Chemotherapeutika

Substanzen

Isoxazolyl-Penicilline = Staphylokokken-Penicilline

- Oxacillin

- Dicloxacillin

- Flucloxacillin

Eigenschaften

- säurestabil, penicillinasestabil

- auf Penicillin G-sensible Erreger z.T. nur 1/10 der Wirksamkeit

- geringe Gewebegängigkeit

- schlechte Liquorgängigkeit auch bei entzündeten Meningen

Indikation

- bei leichteren Infektionen mit penicillinasebildenden Penicillin G-resistenten Staphylokokken

 (70-80% der S. aureus-Stämme gegen einfache β-Lactam-Antibiotika resistent

- Wundinfektion, Furunkel, Pneumonie

Wirkspektrum

- wie Penicillin G

- Penicillin G-resistente Staphylokokken

I. Aminopenicilline

Substanzen

- Ampicillin - begünstigt Clostidium diffiicile Enterokolitis!

- Amoxicillin

Wirkspektrum

- wie Penicillin G und erweiterter gramnegativer Bereich

- Haemophilus influenzae

- Salmonellen, Shigellen, E. coli, Proteus

- Enterokokken (Streptokokkus faecalis)

- Listerien

- häufig Resistenzen bei Problemkeimen

Indikation

- Infektion der oberen Atemwege (Sinusitis, Otitis media, Bronchitis)

- Harnwegsinfektionen, bakterielle Ruhr

- Gallenwegsinfektionen

- Endokarditis

II. Acylaminopenicillien

Substanzen

- Mezlocillin (Enterobakterien)

- Peperacillin (breitestes Spektrum)

Eigenschaften

- nicht säurestabil (i.v.), nicht β-Lactamase-fest

Wirkspektrum

- erweitertes Spektrum im gramnegativen Bereich, einschließlich Problemkeime (Pseudomonas, Haemophilius, Enterobakterien)

- keine Wirkung auf β-Lactamase-bildende Staphylokokken

Indikationen

- breiter Einsatz, häufig in Kombination (Aminoglykosid, β-Lactamase-festes Cephalosporin)

- bei schweren Kliniksinfektionen:

- nosokomiale Pneumonien und HWIs

- Gallenwegsinfektionen, Sepsis, Endokarditis, Meningitis

Kombination mit β-Lactamase Inhibitoren

Substanzen

- Clavulansäure

- Sulbactam

- Tazobactam

Eigenschaften

- Suizid-Inhibitoren

- nur geringe antibakterielle Wirkung

- Hemmung nur eines Teils der β-Lactamasen

- Gefahr der Induktion von β-Lactamasen

Charakteristika

- bakterizid auf proliferierende Erreger

- unempflindlich gegenüber den β-Lactamasen der Staphylokokken

- unterschiedlich empfindlich gegenüber β-Lactamasen gramnegativer Keime

Substanzen

Gruppe1: Basis-Cephalosporine

- Cephazolin

Indikationen

- unkomplizierte Atemwegs- /Wundinfektionen

- perioperative Prophylaxe

- Stabphylokokken-Infektionen

Gruppe2: Übergangscephalosporine

- Cefuroxim

- Cefotiam

- Cefoxitin

Indikationen

- mittelschwere, nicht lebensbedrohliche Infektionen v.a. Staphylokokken, gramneg. Bakterien, Haemophilus

Gruppe3: Breitspektrum-Cephalosporine

- Ceftazidim

- breitestes Spektrum

- hohe Pseudomonas-Aktivität

- Cefepim

Indikationen

- schwere lebensbedrohliche Infektionen

- multiresistenze Keime

- Schwäche der Immunabwehr

- event. Kombination mit Acylaminopenicillin oder Aminoglykosid

Indikation

- Atemwegs-, Harnwegs-, Hautinfektionen

- Gruppe2/3 bessere Wirksamkeit gegen gramnegative Stäbchen

Gruppe1: Basis-Cephalosporine

- Cefaclor

- Cefalexin

- Cefadroxil

Gruppe2: Übergangscephalosporine

- Cefuroxim-Axetil

- Loracarbacef

Gruppe3: Breitspektrum-Cephalosporine

- Cefixim

- Ceftibuten

- Cefpodoxim

Substanzen

- Imipenem

- Meropenem

- Ertapenem

Eigenschaften

- stark bakterizid

- β-Lactamase-fest

- selten Kreuzresistenzen zu anderen β-Lactam-Antibiotika

- parenterale Gabe

- Imipenem: Inaktivierung durch renale Dehydropeptidase -> Kombination mit Dehydropeptidase-Hemmstoff: Cilastastin

UAW

- wie andere β-Lactam-Antibiotika

- nephrotoxisch, neurotoxisch

Substanzen

- Aztreonam

Eigenschaften

- bakterizid

- β-Lactamase-fest

- selten Kreuzallergien/-resistenzen zu anderen β-Lactam-Antibiotika

- parenterale Gabe

- hochwirksam auf gramnegative Keime

- keine Wirkung auf grampositive Keime / Anaerobier

-> Reserveantibiotikum in Kombinationstherapie bei resistenten Erregern

Substanzen

- Vancomycin

- Teicoplanin

Eigenschaften

- Hemmung der Bakterienzellwandsynthese

- bakterizid auf proliferierende Erreger

- keine Resorption nach oraler Gabe

- überwiegend renale Elimination

- schlecht gewebegängig, nicht liquorgängig

UAW

- Allergien

- ototoxisch

- nephrotoxisch

Wirkungsspektrum

- ausschließlich grampositive Erreger, v.a.

- multiresistenze Staphylokokken

- Clostridium difficile
 

Tetracycline

- hemmen Aminoacyl-tRNA-Anlagerung

- Tetracyclin, Doxycyclin, Minocyclin

Aminoglykoside

- erlauben Anlagerung falscher Aminoacyl-tRNA

- Gentamycin, Tobramycin, Neomycin, Paromomycin, Streptomycin

Makrolide

- hemmen Weiterrücken des Robosoms der mRNA

- Erythromycin, Clarithromycin, Azithromycin, Telithromycin

Chloramphenicol

- hemmt Peptidyltransferase

Lincosamine, Oxazolindinone, Streptogramine

Fusidinsäure

Substanzen

systemische Applikation

- Gentamicin, Tobramycin, Amikacin

- Sisomicin, Netilmicin, Kanamycin

lokale Applikation

- Neomycin, Paromomycin

Tuberkulostatikum

- Streptomycin

Wirkung

- Bindung an 30S-UE der Ribosomen

- Hemmung der Initiation der Proteinsynthese und Verlängerung der der Peptidkette

- Fehlablesung der mRNA

- Schädigung der Zellwand

- bakterizid auf ruhende und proliferierende Erreger

- O2-abhängiger Transport in Bakterien -> keine Wirkung unter anaeroben Bedingungen

Pharmakokinetik

- hohe Hydrophilie -> oral kaum Resorption

- schlecht Knochen- und ZNS-gängig, schlechtes Eindringen in Zellen

- überwiegend unveränderte renale Ausscheidung

UAW

- Wirkung ist dosisabhängig, Toxizität nicht dafür zeitabhängig -> einmalige Gabe mit hoher Dosis -> Wirkung bleibt wegen postantibiotischem Effekt erhalten, Toxizität nicht so ausgeprägt, da keine Dauerbelastung

- nephrotoxisch

- ototoxisch

- neurotoxisch (neuromuskuläre Blockade, Atemlähmung)

- Allergien

- Hämatopoesestörungen

Wirkungsspektrum

- Breitspektrum-Antibiotika

- Schwerpunkt: gramnegative Keimem (Pseudomonas)

- unempflindlich: Anaerobier, Streptokokken, Haemophilus

Indikation

- lebensbedrohliche Infektionen: Wund-/Weichteil-/Knocheninfektionen (+ ß-Lactam-Antibiotika)

- Augeninfektionen

- Tuberkulose (Streptomycin)

Kontraindikation

- schwere Niereninsuffizienz

- Innenohrschäden

- Myasthenia gravis

- Schwangerschaft

Wechselwirkungen

- nephrotoxische Substanzen (Amphotericin B, Vancomycin)

- ototoxische Substanzen (Schleifen-Diuretika)

- Anästhetika, Muskelrelaxantien, Citrat-Blut

- Wirkungsverstärkung ß-Lactam-AB (keine Gabe in 1 Spritze)

Substanzen

- Tetracyclin

- Doxycyclin

- Minocyclin

Wirkung

- Bindung an 30S-UE der Ribosomen -> keine Verlängerung der Peptidketten

- bakteriostatisch

- intra- und extrazellulär

Pharmakokinetik

- gut gewebegängig (auch Knochen, Placenta, Muttermilch)

- Doxycyclin, Minocyclin: höhere enterale Resorption -> geringere GI-NW, bessere Diffusion in Gewebe, längere Wirkdauer

- hauptsächlich renale Elimination (Doxycyclin und Minocyclin renal + hepatisch)

UAW

- GI-Beschwerden

- Einlagerung in Knochen und Zähne -> nicht bei Kindern unter 10 jahre!

- Photosensibilisierung

- hepato-, nephrotoxisch (hohe Dosen)

- reversibel: intrakranieller Druck steigt

- vestibuläre Störungen (Minocyclin)

- lokal Ulcerationen (Speiseröhre)

Wirkungsspektrum/Indikation

- oral anwendbare Breitspektrum-Antibiotika

- ambulant häufige Anwendung

- in Kliniken: häufig Resistenzen (gramneg. Stäbchen) -> keine Anwendung bei lebensbedrohlichen Infektionen

Spektrum

- gramneg. Keime (Neisserien, E. coli, Salmonellen)

- grampos. Keime (Streptokokken)

- Spirochäten

- Rickettsien, Chlamydien, Mykoplasmen (Mittel der Wahl)

Indikationen

- leichtere Mischinfektionen von Mund, Rachen, Intestinum

- Urogenitalinfektionen

- Akne

- Fleckfieber, Trachom

- Pneumonien (Mykoplasmen)

Kontraindikationen

- Schwangerschaft bis 10. Lebensjahr

- schwere Leber- und Nierenfunktionsstörungen

Wechselwirkungen

- Chelat-Bildung mit Ionen (Antacida, Eisenpräparate, Milch)

- Cytochrom450-Hemmung: Wirkung von Coumarinen, Sulfonylharnstoffen steigt

- Wirkung oraler Kontrazeptiva sinkt! (enterohepatischer Kreislauf)

- Verstärkung der Nephrotoxizität von Cyclosporin A, Methotrexat

Wirkung

- Bindung an 50S-UE der Ribosomen -> Peptidyltransferase-Hemmung

- Hemmung der Anknüpfung einer neuen Aminosäure

- Abwerfen der unfertigen Peptidkette vom Ribosom

- meist bakteriostatisch

- intra- und extrazelluläre Wirkung

Pharmakokinetik

- hohe Lipophilie

- rasche Resorption zu 90%

- gute Verteilung (ZNS, Placenta, Muttermilch)

- hepatische Glucuronidierung -> hepatische Glucuronidierung -> renale Ausscheidung des freien + glucuronidierten Chloramphenicols

UAW

- Knochenmarksschädigung -> deshalb nur Reserveantibiotikum!

- dosisabh., reversibel: Störung der Erythropoese

- dosisunabh., irreversibel, 1:20000, nach 2-8 Wochen: Knochenmarksaplasie + Panzytopenie

- Leukämie (Latenz: Monate - Jahre)

- Grey-Syndrom (Neugeborene werden grau)

- Herxheimer-Reaktion (Typhus abdominalis)

- Allergien

- GI-Störungen

- neurotoxisch: periphere und zentrale Neuropathie

Wirkungsspektrum/Indikationen

- Breispektrum-AB (ähnlich Tetracycline)

- Reserveantibiotikum bei:

- schweren Salmonellen-Infektionen (Typhus, Parathyphus, Sepsis)

- bakteriellen Meningitiden (Meningokokken, Haemophilus, Streptokokken)

- Infektionen mit Rickettsien, Chlamydien, Mykoplasmen, Leptospiren

Kontraindikationen

- schwere Leberfunktionsstörungen

- Erkrankungen des hämatopoetischen Systems

- Schwangerschaft/Stillzeit

Wechselwirkungen

- Cytochrom-P450-Hemmung: Wirkung von Coumarinen, Sulfonylharnstoffen nimmt zu

- beschleunigter Metabolismus von Chloramphenicol durch Barbiturate, Phenytoin, Rifampicin

- Verstärkung der knochenmarksschädigenden Wirkung durch andere Medikamente mit Hemmwirkung auf Blutbildung (Gold, Phenylbutazon, Hydantoine)

Substanzen

- Erythromycin

- Clarithromycin

- Roxithromycin

- Azithromycin

- Telithromycin

Pharmakokinetik

- alle bis auf Erythromycin säurefest, längere HWZ

- intensive hepatische Metabolisierung, biliäre Ausscheidung

- gut gewebegängig, schlecht liquorgängig

- intrazelluläre Wirkung

Wirkung

- Bindung an 50S-UE der Ribosomen

- Beeinflussung der Translokation

- bakteriostatisch

- rasche Resistenzentwicklung

- partielle Kreuzresistenz zu Chloramphenicol und Lincosaminen

UAW
- GI-Beschwerden (Erythromycin ist ein Prokinetikum)

- Hepatotoxizität

- hohe Dosen: reversibler Hörverlust

Wirkungsspektrum

- gut verträgliches, oral anwendbares Schmalspektrum-Antibiotikum

- Spektrum ähnlich Penicillin G (aber penicillinasefest) + Haemophilus, Legionellen, Listerien, Chlamydien, Mykoplasmen

- breiter Gebrauch in Pädiatrie, bei Penicillin-Allergie, Penicillinase

Indikationen

- akute Atemwegsinfektionen (Mittel der Wahl bei Legionellen)

- Urogenital-Infektionen

- Haut-Infektionen

Kontraindikation

- Lebererkrankungen

Wechselwirkungen

- Cytochrom-P450-Hemmung (Erythromycin, Clarithromycin)

- > Steigerung der Wirkung von Theophyllin, Coumarinen, Digitoxin, Benzodiazepinen

- keine Kombination mit Chloramphenicol/Lincosaminen

- orale Kontrazeptiva

- Medikamente mit QT-Zeit-Verlängerung (Antiarrhythmika, Neuroleptika)

- Wechselwirkungen bei neueren Markoliden geringer

Substanzen

Kurzzeit-Sulfonamide HWZ 2,5h

- Sulfacarbamid

Mittelzeit-Sulfonamide: HWZ 7-12h

- Sulfadiazin, Sulfamethoxazol

Langzeit-Sulfonamide HWZ 40h

- Sulfadoxin

Ultralangzeit-Sulfonamide: HWZ: 60-80h

- Sulfalen

Wirkung

- Hemmung der Folsäure-Synthese

- kompetetive Verdrängung der p-Aminobenzoesäure vom Enzym

- Bakterien könenn Folsäure nicht (als Vitamin) aufnehmen

- bakteriostatisch

Eigenschaften

- gut gewebegängig, gut liquorgängig

- überwiegend renale Elimination

- rasche Resistenz-Entwicklung -> Kombinationstherapie

UAW
- allergische Reaktionen (Exantheme, Lyell-Syndrom)

- GI-Störungen

- Nephrotoxizität, Hepatotoxizität, Neurotoxizität

- Blutbildungsstörungen

- Früh- und Neugeborene: Verdrängung des Bilirubins aus der Plasmaproteinbindung -> Kernikterus

Kontraindikation

- Sulfonamid-Allergie

- schwere-Leber- und Nierenfunktionsstörungen, akute Porphyrie

- Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel

- Schwangerschaft, Stillzeit, Früh- und Neugeborene

Indikationen

- ursprünglich breites Spektrum (grampos/neg Bakterien, Plasmodien, Toxoplasmen)

- aber starke Resistenzentwicklung

- Kombinationstherapie mit Diaminopyrimidinen

- Monotherapeutikum bei Trachom

Substanzen

- Trimethoprim

- Tetroxoprim

- Pyrimethamin

- alle in Kombination mit Sulfonamiden

Wirkung

- bakteriostatisch

Wirkspektrum

- ähnlich Sulfonamiden

UAW und Kontraindikationen

- wie Sulfonamide

Cotrimoxazol

- Trimethoprim + Sulfamethoxazol (1:5)

- synergistischer Effekt durch Blockade des Folsäurestoffwechsels an verschiedenen Stellen

- verstärkte Wirksamkeit

- teilweise bakterizid

- geringere Resistenzentwicklung

- erweitertes Spektrum

Indikationen

- Pneumocystis jirovecii-Pneumonie (Mittel der ersten Wahl)

- akute/chronische Harnwegsinfektionen

- akute/chronische Bronchitis/Sinusitis

- Typhus, Paratyphus, Enteritiden

Substanzen

1. Generation

- Nalidixinsäure, Pipemidsäure

2. Generation (Fluorochinolone)

Gruppe1: Norfloxacin

Gruppe2: Ciprofloxacin, Ofloxacin

Gruppe3: Levofloxacin

Gruppe4: Moxifloxacin

Wirkmechanismus

- Hemmung der bakteriellen DNA-Gyrase (DNA-Topoisomerase II)

- degenerativ bakterizid (v.a. auf proliferierende Erreger)

Eigenschaften

- gute enterale Resorption

- gut gewebegängig

- renale Elimination

1. Generation

- geringe antibakterielle Wirksamkeit

- schmales Spektrum, rasche Resistenz

- niedrige Serumspiegel, hohe Harnkonzentrationen

- Indikation: unkomplizierte Harnwegsinfektionen

2. Generation

Gruppe1

- Eigenschaften ähnlich 1. Generation

- Wirksamkeit: gramneg. Stäbchen, Pseudomonas

- Indikation: Harnwegsinfektionen

Gruppe2

- Wirksamkeit: zahlreiche grampositive und gramnegative Erreger, Chlamydien, Mykoplasmen, Legionellen

- Gruppe 4 auch Anaerobier

- Indikation: schwere Harnwegsinfektionen, Atemwegsinfektionen, gastrointestinale Infektionen

UAW
- Allergien, Phototoxizität, GI-Beschwerden

- neurotoxisch

- Leberschädigung

- Herzrhythmusstörungen

- tierexperimentell: Knorpelschäden im Wachstum, Tendopathien

Kontraindikation

- Schwangerschaft, Stillzeit, Kinder, Jugendliche

- zerbrale Anfallsleiden, schwere Niereninsuffizienz

Substanzen

- Metronidazol

Wirkung

- Hemmung der Nukkleinsäuresynthese von anaeroben Bakterien und Protozoen (Adduktbildung, Induktion von DNA-Strangbrüchen

- degenerativ bakterizid v.a. auf proliferierende Erreger

- orale, rektale (Colitis ulcerosa, M. Crohn), vaginale, intravenöse Gabe

- hepatische Metabolisierung, renale Elimination (Urinverfärbung)

- gute Gewebegängigkeit

UAW
- GI-Beschwerden

- neurotoxisch, Alkoholintoleranz

- im Tierversuch mutagen, kanzerogen -> KI: Schwangerschaft, Stillzeit

- Cytochrom P450: Wechselwirkungen mit anderen Pharmaka

Indikationen

- Infektionen mit Protozoen (Trichomonaden, Amöben, Lamblien) und Anaerobiern

- Helicobacter pylori - Eradikationstherapie

Unterteilung Mykobakterien

- klassisch: M. tuberkulosis (M. bovis, M. africanum)

- atypisch: M. kansaii, M. avium, M. simiae

- Lepra: M. leprae

Zustandsformen

- metabolisch aktiv, extrazellulär

- metabolisch wenig aktiv, intrazellulär (Makrophagen)

- Persister (verkäsende Nekrosen) -> Rezidive!

primäre Resistenz gegen Therapeutika

- 5-10%

- langdauernde Kombinationstherapie

Substanzen

1. Wahl

- Isoniacid = Isonicotinsäurehydrazid = INH - bakterizid

- Rifampicin = RMP - bakterizid

- Pyrazinamid = PZA - bakterizid

- Streptomycin (SM) - bakterizid

- Ethambutol (EMB) - bakterostatisch

- Protionamid, 4-Aminosalicylsäure - bakteriostatisch

- Rifabutin - bakterizid

- Levofloxacin, Moxifloxacin - bakterizid

Wirkung

- Hemmung des bakteriellen Lipidstoffwechsels

- Hemmung der bakteriellen Nukleinsäure-Synthese (NAD-Analogon)

- bakterizid (nur Tuberkelbakterien)

- intra- und extrazelluläre Wirkung

- gut gewebegängig, liquorgängig

- rasche Resistenzentwicklung unter Monotherapie

Pharmakokinetik

- orale Bioverfügbarkeit 90%

- Acetylierung in der Leber (75%), renale Elimination der Metaboliten

- Cave: Langsam-Acetylierer, eingeschränkte Nierenfunktion

UAW
- ZNS-Störungen, periphere Neuropathien (funktioneller Vit-B6-Antagonismus)

- Hepatotoxizität

- GI-Beschwerden

- Allergien

- Blutbildstörungen

- Alkoholintoleranz

Kontraindikationen

- ZNS-Erkrankungen, periphere Neuropathien

- schwere Lebererkrankungen

- Schwangerschaft, Stilllzeit

Substanzen

- Rifampicin

- Rifabutin

Wirkung

- Hemmung bakterielle RNA-Polymerase

- bakterizid auf Persister, ruhende und proliferierende Keime

- intra-  und extrazelluläre Wirkung

- gut gewebegängig, liquorgängig

Spektrum

- Tuberkulosebakterien

- grampositive Bakterien

- gramnegative Kokken

Pharmakokinetik

- orale Bioverfügbarkeit: Rifampicin fast 100%, Rifabutin 12-20%

- hepatische Metabolisierung, biliäre und renale Elimination

-> Cave: CytochromP450-Induktion

UAW

- Hepatotoxizität

- Flu-Syndrom: grippeähnliche Beschwerden

- GI-Beschwerden

- Orangefärbung von Körpersekreten

- Allergien, Blutbildungsstörungen

- Neurotoxizität

Kontraindikationen

- schwere Lebererkrankungen

- Schwangerschaft, Stillzeit

Wirkung

- Wirkungs- / Strukturähnlichkeit zu INH

- Hemmung des bakteriellen Lipidstoffwechsels (Mykolsäuresynthese - Zellwand)

- Hemmung der bakteriellen Nukleinsäure-Synthese

- bakterizid (nur Tuberkelbakterien)

- Wirkung ist pH-abhängig: besonders gute Penetration bei niedrigem pH

- besondere Effektivität intrazellulär und in verkäsenden Nekrosen -> Senkung der Rezidivrate

- intra- und extrazelluläre Wirkung

- sehr rasche Resistenzentwicklung

Pharmakokinetik

- gute enterale Resorption

- renale Ausscheidung als Pyrazincarbonsäure (Filtration + Sekretion)

UAW
- Hepatotoxizität

- Hyperurikämie, Verminderung der Wirkung von Urikosurika

- Gelenkbeschwerden

- GI-Beschwerden

- Phototoxizität

- Blutbildungsstörungen

Kontraindikationen

- schwere Lebererkrankungen

- Nierenfunktionsstörungen

- Gicht

- Schwangerschaft, Stillzeit

Pharmakokinetik

- nur parenterale Gabe

- vorwiegend renale Ausscheidung

- gering liquorgängig

Wirkung

- vorwiegend extrazelluläre Wirkung

- bakterizid

- rasche Resistenzentwicklung

UAW
- ototoxisch

- nephrotoxisch

- Allergien

- Blutbildungsstörungen

Wirkung

- intrazelluläre Aufnhame in Mykobakterien

- Blockade der Arabinosyl-Transferase

- Hemmung der Mykolsäure-Synthese

- bakteriostatisch

- intra- und extrazelluläre Wirkung

- nur bei Meningitis geringfügig liquorgänging

- langsame Resistenzentwicklung

Pharmakokinetik

- orale Bioverfügbarkeit 80%

- überwiegend renale Ausscheidung

UAW
- Neurotoxizität

- Neuritis N. optici

- periphere Neuropathien

- Hyperurikämie

- Nephrotoxizität

- Allergien

Kontraindikationen

- Vorschädigungen des N. opticus

- Kinder unter 10 Jahren

Kombinationstherapie

- verminderte Resistenzentwicklung

- Therapie aller Zusatndsformen der Mykobakterien

- Verhinderung von Rezidiven durch Persister

Standardregime

bei unkomplizierter Lungen-Tbc

- insgesamt 6 Monate

Initialtherapie

- 2 (3) Monate Drei- oder Vierfachkombination: INH + RMP + PZA (+ EMB oder SM)

Stabilisierungstherapie

- 3 (4) Moante Zweifachkombination

- INH + RMP

1.) Virusadsorption an Wirtszelle, Viruspenetration, Uncoating

- Amantadin (Influenza A)

- Enfuvirtid (HIV)

2. Replikation der viralen Nukleinsäure

- DNA-Polymerase-Hemmer (HSV, HIV)

- Reverse-Transkriptase-Hemmer (HIV)

3. Translation der viralen mRNA

- Interferon (Hepatitis B+C)

- Fomivirsen (CMV)

4. Reifung und Zusammenbau der viralen Proteine

- Protease-Inhibitoren (HIV)

5. Ausschleusung und Freisetzung der neuen Viren

- Neuraminidase-Hemmer (Influenza)

Substanz

- Aciclovir

Wirkmechanismus

- Phosphorylierung durch virale Thymidinkinase (gering auch durch zelluläre Kinasen)

- Strukturanalogon zu Guanosin-Triphosphat (= Nukleosid-Analogon)

- falscher Einbau -> Kettenabbruch bei Synthese der Virus-DNA -> Hemmung virale DNA-Polymerase

Pharmakokinetik

- systemische (p.o., i.v.) oder lokale Gabe

- renale Elimination

UAW

- Nephrotoxizität (Auskristallisieren in Nierentubuli)

- insgesamt wenig

Kontraindikation

- Schwangerschaft, Stillzeit

Spektrum

- Herpes simplex I + II

- Varizella zoster-Virus

Indikation

- Herpes simplex Enzephalitis

- H. genitalis, H. neonatorum

- HSV und VZV-Infektionen bei immungeschwächten Patienten + Prophylaxe

- Herpes zoster, Zoster oticus

weitere Substanzen

- Valaciclovir

- Prodrug von Aciclovir -> höhere Bioverfügbarkeit

- Indikation: akuter Herpes zoster, primärer und rezidivierender Herpes genitalis

- Brivudin

- Wirkmechanismus und Wirkspektrum ähnlich Aciclovir

- Indikation: Herpes zoster

- Famciclovir

- Wirkmechanismus, Wirkspektrum und Indikationen ähnlich Aciclovir

- Metabolisierung zu aktiven Metaboliten Penciclovir

Ganciclovir

Wirkmechanismus

- Phosphorylierung durch virale Thymidinkinase + zelluläre Kinasen -> höhere Toxizität als Aciclovir

Pharmakokinetik

- geringe orale Bioverfügbarkeit -> i.v. Gabe

- renale Elimination

UAW
- Knochenmarkssuppression -> Leukopenie, Thrombopenie

- Übelkeit, Erbrechen, Durchfälle

- Hemmung Spermatogenese

- teratogen

Kontraindikation

- Schwangerschaft

Wirkspektrum

- alle Herpesviren

- bei CMV wirksamer als Aciclovir

Indikation

- wegen hoher Toxizität nur bei augenlicht- und lebensbedrohlichen CMV-Infektionen

- Aciclovir-resistente Herpes-simplex-Infektionen

Fomivirsen

Wirkmechanismus

- Antisense-Arzneimittel

- komplementär zu bestimmter Region der CMV-mRNA

-> Hemmung der Synthese von Virusproteinen

Pharmakokinetik

- direkte Injektion in Glaskörper nach Lokalanästhesie

UAW
- Entzündungen im Auge, Netzhautödeme, erhöhter Augeninnendruck

Indikation

- lokale Therapie der CMV-Retinitis bei HIV

- Mono- oder Kombinationstherapie mit Ganciclovir oder Foscarnet

Amantadin

Wirkmechanismus

- Hemmung der Nukleinsäure-Freisetzung in die Wirtszelle (Uncoating)

Pharmakokinetik

- orale, parenterale Gabe

- unveränderte renale Elimination

Indikation

- postexpositionelle Prophylaxe (24-48h) bei Influenza A-Epidemien bei alten/immunsupprimierten Patienten

- M. Parkinson

Kontraindikationen

- Schwangerschaft/Stillzeit

- Verwirrtheitszustände, Epilepsie

- Niereninsuffizienz, Herzinsuffizienz, Engwinkelglaukom

Neuraminidase-Inhibitoren

- Zanamivir (Relenza) -> inhalativ

- Oseltamivir (Tamiflu) -> oral

Wirkmechanismus

- Hemmung der Virus-Neuraminidase (Influenza A+B)

- Neuraminidase ist Oberflächen-Antigen von Influenza-Viren und für Neuinfektion anderer Zellen notwendig

Indikationen

- Wirkung nur bei sofortiger Gabe (1-2d nach Symptombeginn)

-> Verkürzung der Krankheitsdauer um 1-2,5d

- evtl. psychiatrische Nebenwirkungen (v.a. Kinder und Jugendliche)

Hemmer der reversen Transkriptase

Nukleosid-Analoga

- Azidothymidin = Zidovudin = AZT

Nukleotid-Analoga

- Tenofovir

Nicht-nukleosidische Hemmer

- Efavirenz

- Nevirapin

Protease-Inhibitoren

- Saquinavir

- Ritonavir

- Lopinavir

Entry-Inhibitoren

- Enfuvirtid

- Maraviroc

Integrase-Inhibitoren

- Raltegravir

Substanz

- Zidovudin = Azidothymidin = AZT (Retrovir)

Wirkmechanismus

- intrazellulär Phosphorylierung zjm aktiven Metaboliten

- Thymidin-Analogon -> falsches Substrat -> Kettenabbruch -> Hemmung Reverse Transkriptase (HIV1+2)

- rasche Resistenzentwicklung -> Kombinationstherapie

UAW
- Knochenmarksschädigung -> Anämie, Neutropenie

- GI-Beschwerden

- Myopathie (Mitochondrien-Schädigung, da auch Mitochondrien Nukleoside benötigen)

- Laktatazidose, Neurotoxizität, Makrozytose

weitere Nukleosid-Analoga

- Thymidin-Analoga: Stavudin = D4T

- Inosin-Analoga: Didanosin = DDI

- Cytidin-Analoga: Zalcitabin = DDC, Lamivudin = 3TC, Emtricitabin = FTC

- Guanosin-Analoga: Abacavir = ABC

Kombinationen

- Zidovudin + Lamivudin

- Zidovudin + Lamivudin + Abacavir

Nukleotid-Analoga

Substanz

- Tenofovir

Wirkmechanismus

- Nukleotid-analoger Inhibitor der reversen Transkriptase

- im Gegensatz zu Nukleosid-Analoga bereits Phosphat-analoge Gruppe -> weniger Phosphorylierungsschritte notwendig

UAW

- GI-Beschwerden

Indikation

- Reservepräparat in Kombinationstherapie bei mutliplen Resistenzen

Nicht-nukleosidische Hemmer

Substanzen

- Delavirdin

- Efavirenz

- Nevirapin

Indikation: Kombinationstherapie bei HIV

Wirkungsmechanismus

- allosterische Hemmung der Reversen Transkriptase von HVI-1

- kein Aktivierungsschritt notwendig

Pharmakokinetik

- gute orale Bioverfügbarkeit

- Metabolisierung wesentlich über CYP3A4 -> Wechselwirkungen!

- CYP3A4-Hemmung durch Delavirdin

- CYP3A4-Induktion durch Efavirenz, Nevirapin

Substanzen

- Saquinavir

- Ritonavir

- Lopinavir

- Nelfinavir

- Indinavir

- Amprenavir

Wirkmechanismus

- Hemmung der HIV-Protease -> Polypeptide können nicht in funktionsfähige Endprodukte zerschnitten werden

Pharmakokinetik

- gute orale Bioverfügbarkeit, hohe PPB

- Metabolisierung über CYP3A4 -> Wechselwirkungen!

- Boosterung: Ritonavir: stärkster Hemmer von CYP3A4 -> Anhebung des Plasmaspiegels der der anderen Protease-Hemmer durch geringe Dosen an Ritonavir -> Dosis und NW sinken

UAW
- Lipodystrophie-Syndrom

- Fettstoffwechselstörungen, reduzierte Glukosetoleranz

- GI-Beschwerden

- Kopfschmerzen, Fieber, Hautreaktionen

Indikation

- Kombinationstherapie bei HIV

Enfuvirtid = T-20

Wirkmechanismus

- Fusionshemmer

- Blockade von gp41 der Virushülle:

- Verdinderung der Verschmelzung der Virushülle mit der Zellmembran der CD4-Zellen

Pharmakokinetik

- Polypeptid (36 AS) -> parenterale Gabe (s.c.)

UAW
- lokale Reaktionen an Einstichstelle, Allergien

- GI-Beschwerden

- Neuropathien

Indikation

- Kombinationstherapie bei HIV nach Therapieversagen oder Unverträglichkeit anderer Virostatika

- Kosten: 2000€/Monat

Maraviroc

Wirkmechanismus

- Korezeptor-Antagonist

- Antagonist am Chemokin-CCR5-Rezeptor (CD4-Korezeptor)

- Verhinderung der Verschmelzung der Virushülle mit der Zellmembran von CD4-Zellen

Pharmakokinetik

- orale Gabe

- Bioverfügbarkeit ca. 30%

- PPB 76%

- Metabolisierung über CYP3A4 -> Wechselwirkungen!

UAW

- Therapieversagen bei CXCR4-tropen oder dualtropen Viren

- geringere Wirkung bei nicht vorbehandelten Patienten

- durch Hemmung des CCR5 auf Lymphozyten: theoretisch infektiöse, immunogene, maligne Erkrankungen steigen

- Atemwegserkrankungen, Herpes simplex-Infektionen, muskuloskelettale Beschwerden

Indikation

- Reservepräparat

- Kombinationstherapie bei HIV bei vorbehandelten Erwachsenen bei denenn ausschließlich CCR5-trope Viren nachgewiesen wurden

Kosten; ca. 1000€/Monat