Blut - Hämatologie

• Thrombozytenaggregation hemmen (ASS oder Clopidogrel - halte solange wie Tc's 5-7 Tage)
• Thrombapherese (nur als Notfalltherapie - keine Dauerlösung)
• Zytoreduktive Therapien: 3 medi zur Auswahl:

1. Hydroxyurea =HU (1. Wahl, ist Zytostatika, nicht bei Kinderwunsch/Schwangerschaft, cave bei Jungen Patienten)
2. Anagrelid (wirkt auf die Ausreifung von Megakariozyten, 1. Wahl bei NW auf HU, <50j, nicht bei Herzkranken weil als NW kardiale Probleme macht, nicht bei Schwangerschaft/Kinderwunsch)
3. Interfero-Alfa (Immunmodulator, bei Schwangerschaft/Kinderwunsch, Junge Patienten <40j., NW: Grippale Symptome, Depressionen, cave: teuer und nicht kassenpflichtig)
4.  

1. vaskuläre Komponente (Vasokonstriktion, Enothel und Gewebe setzen tissue factor frei: Thromboplastin)
2. Throbozyten (Plättchen dichten kleine Blutungen direkt ab, verwandeln Fibrinogen  in Fibrin wenn aktiviert)
3. Plasma (Gerinnungsfaktoren, ..)

Hämophilie A: Faktor VIII (8) - 1:5000 Männern (div. Mutationen in Faktor 8 gen, Schweregrad der Erkr variiert je anch dem, welche Mutation der Patient hat).

Hämophilie B: Faktor IX (9) - 1:30'000 Männern

Faktor XI-Mangel (Hämophilie C) (11) 1:1'000'000 Geburten

Von  Willebrand Syndrom = Mangel an Von Willebrand Faktor (vWF) 1:200-300 Geburten

Vaskulär --> Hämatome, hautblutungen, Gastrointestinal

Thrombozyten: PEtechien, Zahnfleisch- und Nasenbluten, GIT, ZNS Blutungen

Plasmatisch: Hämatome in Muskellogen, Haut und Gelenke; verzögerter Blutungsstopp nach Trauma

Ursachen für Hämorhhagische Diathese:

• Thrombopenien/Thrombopathien
• Vaskulitiden
• Septischer Streuherd

Gelenksbeutel ist arm an Gewebefaktoren --> dauert daher länger, bis Blutung stillsteht, wenn dort Gefäss verletzt wurde.

Mit der Zeit wird daraus eine Arthropathie, wenn immer wieder Blutung darin. Führte früher zu permanenten Deformationen. Heute wegen Behandlung nicht mehr Deformitäten, aber ev. Arthrose mit jungen Jahren zB 30.

primären (=initialen) Hämostase:

• Vasokonstriktion
• Thrombozytenadhäsion *kleb*
• Thrombozytenaktivierung
• Thrombozytenaggregation

sekundären Hämostase:

• Gerinnungsaktivierung
• Thrombingenerierung
• Fibrinbildung

--> Plättchen-Fibrin-Thrombus

(Später folgt: Plasmatische Fibrinolyse (durch Fibrinolysefaktoren))

intrinsisch: (apTT)

1. XII (12)
2. XI (11)
3. IX (9)
4. VIII (8)

extrinsisch: (INR/Quick)

1. vWF und Fibrinogen --> vermitteln Plättchen-Plättchen-Interaktion (sonst klebt nix)
2. VII (7)
3. (Tc und tissue factor)

gemeinsamer Endweg: (TZ = Thrombinzeit, für Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin?)

1. Ca2+
2. Va (5a) (a=aktiviert)
3. Xa (10a)
4. II (2=Prothrombin) wird von Va und Xa zu IIa verändert
5. Fibrinogen wird von IIa zu Fibrin
6. Faktor XIII (13) - ist ein Stabilisierungsfaktor

= Thrombozytopathien

zB:

• Angeborene (selten) wie Scott-Syndrom oder Bernard-Soulier (vWF-Rezeptor gestört)
• erworbene sind häufiger, zB:
• --> Leukömien, MDS
• --> Urämie und Leberzirrhose (schränken Tc's in ihrer Fkt ein, nicht Anzahl ist das Problem)
• medikamentös induziert (Tc-Hemmer (ASS, Clopidogrel), Antibiotika)

Störungen der plasmatischen Gerinnug unf Fibrinolyse:

Angeboren:

• Hämophilien
• von-Willebrans Syndrom
• Dysfibrinogenämie
• Afribrinogenämie
• div. Faktoren - Mangel davon

erworben:

• Lebersynthesestörung
• Erworbene Hemmkörpper gegen Gerinnungsfaktoren
• Verbrauchskoagulopathie
• Medikamentös iatrogen: Antikoagulatio und Fibrinolyse

100% ist bezgen auf die Gerinnungszeit eines Normalspenders (Pool von 40 Spendern).

50% bedeutet das Blut braucht doppelt so lange wie normales Blut, bis es gerinnt.

Auch möglich: Angabe in Sekunden (Prothrombin-Zeit)

Prophylaxe: (nötig um Arthropathien zu vermeiden/minimieren)

• Zierl = Umwandlung in eine milde Hämophilie (nicht ganz normale Faktorenmenge nötig)
• Indikation: bei Kindern mit schwerer Hämophilie, bei Erw. in Phasen mit erhöhtem Blutungsrisiko
• Hämophilie A: Faktor 8 3x/Woche spritzen
• Hämophilie B: Faktor 9 2x/WO

Bei Blutung:

• Ziel = Normale Faktorenkonzentration
• Indikation: Frühbehanldung bei Vd auf Blutung, bei OPs/Biopsien (prä, peri und postoperativ - bis Wochen danach)
• Höhere Dosierung der faktoren als für Prophylaxe (50/kg intern. Einheiten statt 20-30/kg)

• Zentrale Analgetika (Tramadol, Opioide)
• Paracetamol
• COX-2-Blocker

Verboten sind: Aspirin und NSARs ...

Sofort Faktoren substituieren, dann hält die Gelenkssymptomatik weniger lange an. (ev. nur 24h)

leer. Fehlende oder reduzierte Blutprogenitorzellen im KM, = aplastisches Knochenmark.

selten: Angeboren (Manifestation meist im Kindesalter oder als Jugendliche) --> FA imp.

häufiger: Erworben:

• Medikamentös/iatrogen: Zytostatika, BEstrahlung, Toxine (zB Benzen, PEstizide), menche MEdis (Antiepileptika, Antibiotika, NSARs, Metamizol, Schilddrüsenmedis, Gold, Arsen)
• Infektionen (v.a. virale: Parvov. B19, EBV, Hepatitis, HIV, Herpesviren
• Rheumatologisch/Immunologisch (SLE, GvHdisease, Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH), Eosinophile Fazciitis)
• Idiopathisch
• Thymome
• Schwangerschaft
• Anorexie
• Stammzellerkrankungen (Aplastische Anämie, Hypoplastisches Myeloplastisches Syndrom)

1:300 ist Träger, häufigste URsache eines kongenitales KM-Versagens

• Fanconi-Proteine tragen zur chromosomalen Stabilität bei, wenn defekt, weniger DNA-Reparatur und mehr Apaptose nach oxydativem Stress
• diagnostisch: Hypersensitivität zu interkalierenden Substanzen (zB Cisplatin)
• stark erhöhtes Risiko für MDS/AML (Prä-Leukämie)
• star erhöhtes Karzinomrisiko (v-a- PlattenepithelCas)
• oft auch: Skelettabnormalitäten, Minderwauchs
• Weitere Abnormalitäten: kardial, renal, ZNS, Haut: Hypopigment., café au lait
•  

• Telomerasedefekt
• frühes Ergrauen der Haare
• Orale Leukoplakie
• zerebellääre Hypoplasie
• nageldystrophien
• unterschiedliche Hautpimentierungen
• KM-Versagen wird oft spät diagnostiziert (Adoleszent/junge Erw)
• erhöhtes Risiko für MDS/AML
• erhöhtes Risiko für Karzinome

Fehler/Mutationen in Komponenten, die für die ZEllteilung gebraucht werden:

Telomere (Dyskeratosis congenita)

Ribosomen (Shwachman-Diamond Syndrom - Mutation im SBDS Gen, das imp für Ribosomen oder Diamond-Blackfan)

DNA-Reparatur (Fanconi-Anämie)

Chemoterapien, Bestrahlung, Toxische Substanzen

1. Aktivierte T-Zellen gegen Stammzellen --> Aplastische Anämie (auch: SAA = schwere aplastische Anämie)
2. PNH = Paroxysmale nächstliche Hämoglobinurie 

1. DD machen: erworben (autoimmung) oder kongenital (genet. Defekt)?
2. Autoimmune Formen --> Immunsuppression und StammzellTX
3. Kongenital --> StammzellTX und Supportivbehandlung

Memo: CRAB - Hypercalcemia, renal insufficency, anemia, bone lesions

Paraproteine selbst:

• dickflüssigeres Blut (Hyperviskosität) --> Sehstörungen (Fundusveränderung), Neurolog. Symptome, Bluttungen (bilaterale paraorbitale Blutung (beide Augenlider und ums Auge rum rot) - fats diagnostisch für Mult.Myelom)
• Amyloidose --> Ablagerungen machen Probleme, zb: Karpaltunnelsyndrom, Makroglossie, Proteinurie und NI, Herzinsuffizienz durch Amyloidablagerungen im Herz, usw.
• Niereninsuffizienz durch Leichtketten odr Amyloidablagerung, entweder in den Tubuli (toxischer Schaden aber reversibel wenn rasch therapiert) oder in der glomerulärenBM (nicht reversibel) --> Proteinurie
• Neuropathie --> Polyneuropathie, Sz
• Gerinnungsstörung --> Blutungen oder Thrombosen
• Kälteagglutinine --> Hämolyse, Anämie, Ikterus, (zyanotische Akren nach Kälte)

Gewebeinfiltration der Plasmazellen:

• Kompression des umliegenden Gewebes --> Sz
• Verdrängung der normalen Hämatopoiese --> Anämie, Neutropenie, Thrombopenie, Hypogammaglobulinämie (weil normale andere Plasmazellen auch verdrängt werden)

Knochenkrankheit:

• Knochendestruktion (Plasmazelle hemmt Osteoprotegrin (OPG) und fördert RANKL --> Knochenabbau lokal) --> Sz, pathologische Frakturen, ev. Querschnittssymptomatik -->Hyperkalzämie
• Hyperkalzämie führt zu: NI, neurologische Symptome bis hin zum Koma, Polydipsie und -urie sowie Erbrechen

Plasmazell Neoplasien:

• Plasmazell Myelom (multiple Plasmozytome? - nichtsekretorische Variante und variante: Plasmazellleukämie)
• (solitäres) Plasmozytom (entweder im Knochen oder Extramedullär)
• Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS)

Welche Erkr produzieren sonst noch Paraproteine?

• IgG deposition disease (Primäre Amyloidose, systemische Leicht- oder Schwerkettenablagerung)
• Morbus Waldenström (Lymphom mit IgM Paraprotein)
• CLL
• Maligne Lymphome
• Reaktive Paraproteine bei/durch: Tumor, AIDS, im hohen Alter, Infekte (Hepatitis B oder C zB)

seit 2014 Plasmazell Myeloms =

• > 60% klonale Plasmazellen
• sFLC ratio > 100 (ev = serum free light chaines)
• > 1 fokale Knochenläsion (im MRI)

Weitere Diagnostische Möglichkeiten:

• Eisweisselekrophorese --> M-Komponente (Peak 1 Albumin, Peak 2 monoklonales Paraprotein)
• KM-UNtersuchung mit spez. Färbungen/Immunhisto, auch hämotopoietische Reserve beurteilbar
• Blutbild: Geldrollenbildung (weil Hyperglobulinämie, verklebt/verlinkt Erys), Plasmazellausschwemmung, Zytopenien
• Flow-Zytometrie
• Klinik: CRAB
• Urin: BEnce Jones Proteine, Kappa/Lambda LEichtketten
• Bildgebung (RX; CT oder MRI) --> Skelettstatus, besander achten auf FX-Gefahr und Querschnittsproblematik möglich, Weichteilbefall (MRI)

M-Protein (=Paraprotein) im Serum <30g/l

Klonale Plasmazellen im KM <10%

Keine Organdysfunktionen verursachend (CRAB-Kriterien für Myelom Beurteilung):

• Calcium normal
• NIerenfunktion normal
• normales Hämoglobin (>100)
• keine Osteolysen oder keine schwere Osteoporose (MRI bland)
• keine Amyloidose

Keine Hinweise auf eine andere B-Zell lymphorpoliferative Erkr.

Behandelt wird nur, wenn Symptome vorliegen! Behandlung früh im Krankheitsverlauf bringt keine Vorteile auf das Überleben des Patienten. Die Therapiewahl richtete sich nach der Fitness (und Symptomatik) des Patienten. (Verdrägt er zB Hochdosischemo?). Die multimodale Therapie richtete sich grundsätzlich nach dem Schema: Induktion - Hochdosischemo mit autologer StammzellTX - Konsolidation - Erhaltung. Folgende Bestandteile können darin verwendet werden:

• Hochdosischemo (v.a. Melphalan) mit autologer StammzelleTX - wirkt gut
• Cortison - nur kurzzeitig (zB bei ödematöser Schwellung neben Rückenmark)
• Bisphophonate gegen Knochenabbau und Hypercalcämie (cave: 5-15% Kiefernekrose als NW)
• Proteasom-Inhibitoren (Proteinabfall kann nicht abgebaut werden und führt durch Akkumulation zum Zelltod - Myelomzellen prod. Paraproteine und haben grossen BEdarf an Proteasom für den Abbau --> betrifft diese mehr als andere Zellen. Ausserdem macht Medi: erhöhte NFkB-Aktivität, stimuliert Osteoblasten ud hemmt Osteoklasten, erhöht die Chemosensibilität) zB: Bortezomib, Carfilzomib
• IMIDE - zB Thalidomid, Lenalidomid (Cave: Teratogen! und NW: Erhöhtes THromboserisiko. Problem: Myelom macht auch schon Thromboserisiko - zusammen gr. Problem --> Pat braucht Thromboseprophylaxe!)
• neue Entwicklungen (Monoklonale Antikörper, Deacetylase (DAC)-Inhibitoren) - Verlängern Überlebenszeit, aber im Verlauf tritt Therapieresistenz auf

1. Diagnostik (MRI WS und RM) usw.
2. Dexamethason 4x4mg/Tag gegen das Ödem
3. Chirurgische Dekompression
4. Radiotherapie (lokal Plasmazellen stören)

• Hydrierung mit 3-4 Liter/Tag NaCL
• Diurese (Lasix i.v.)
• Hochdosierte Glukokortikoide
• Bisphosphonate: Pamidronat oder Zoledronat

Hyperviskositätssyndrom = wegen Hyperproteinämie erhöhte Blutviskosität und zusätzlich sind die Tc's an der Oberfläche mit Paraproteinen überzogen, was ihre Funktion beeinträchtigt.

Klinik und Diagnostik:

• ZNS-Probleme (Kopfsz, Schwindel, Somnolenz bis Koma, epileptische Anfälle, fokale Ausfälle)
• Auge (Visusverlust, Diplopie, Stauung der retinalen Augenvwnwn --> Augenfundus untersuchen!)
• Ohr (Hörverlust)
• Kardiovaskulär (Angina pectoris)
• Niere (glomeruläre Verstopfung und verschlechterung der Nierenfunktion)
• Blutungen, Thrombosen und Thrombembolien

Therapie:

• Hydrierung mit 3-4Liter NaCl
• Plasmapherese (Paraproteine entfernen)
• Alternativ zu Plasmapherese: Notfallmässiger Aderlass mit NaCl-Ersatz
• Myelombehandlung starten, wenn noch nicht gemacht
• Cave: Keine Ery-Konzentrate geben!! Kann Hyperviskosität-Klinik auslösen oder verschlimmern!! (erhöht ja die Viskosität des Blutes...)

(mind 2 versch.) Mutationen (meist idiopathische, erworbene Mutationen) führen zu:

1. gestörte Zellreifung (Vorstufe bleibt und Endprodukt fehlt)
2. klonale Expansion (Zelle teilt sich zu oft und macht zu selten Apoptose)

zB Sonderform (10%) der AML: APL (Akute Promyelozyten Leukämie)

--> Translokation (t(15,17)) führt zu PML-RARA Fusionsprotein; dieses blockiert die Ausreifung der myeloischen Zellreihe.

--> Mutation in der Tyrosinproteinkinase FLT3 --> Hochregulation der Gene für Überleben und Zellteilung --> Klonale Expansion der Zelle

--> gezielte Therapie: Pharmakologische (d.h. mehr als physiologische) Dosen von Retinsäure (ATRA) führen zu einem Abbau des Fusionsproteins PML-RARA --> Folge: Die Zellen reifen wieder normal aus. Seit es diese Therapie gibt ist die PRognose bei APL nicht mehr die schlechteste in der AML-Gruppe, sondern die beste Prognose (70% langfristige Krankheitskontrolle).

Inzidenz: LEukämien sind insgesamt selten: in CH 500/Jahr.

Altersverteilung: ALL kommt am häufigsten bei Kindern vor und kaum bei Erwachsenen. Alle anderen (AML, CLL, CML) kommen im "Alter" (ab 50) häufiger vor.

Klinik:

• Hyperviskosität --> Folgeprobleme
• Knochenmarksinsuffizienz --> Infekte, Anämie, Thrombopenie mit petechialen Blutungen
• Organinfiltrationen --> Kompression von umliegenden Strukturen (zB obere Vena Cava Stauung (Notfall, rotes Gesicht, Arme und Hals) oder Tumorlyse (rascher Zerfall vieler Zellen --> Tumorlyse Syndrom))

Weitere /Spezifische Organinfiltrationen bei Leukämien:

• ZNS-Befall mit neurologischen Ausfällen (v.a. ALL)
• Knochensz
• Hautinfiltration (dunkelrote, palpable Tumore der Haut)
• Gingivahyperplasie (bes. bei AML)
• Hepato-Splenomegalie
• Lymphadenopathie
• Clorom (myeloisches Sarkom = Tumor aus myeloischen Blasten in einem anderen Gewebe als Knochenmark, hat grünliche Farbe)
• mediastinale Raumforderung (typ bei ALL, die gehen gerne in den Thymus --> vergrössert)

• Halsvenen gestaut
• Schwellung und ev Rötung des Gesichts und der oberen Extremitäten
• Gefühl von Blutfülle im Kopf
• Kopfsz
• Dyspnoe, Husten, Heiserkeit
• --> Notfall!

Ursache: Viele zellen zerfallen gleichzeitig.

Klinik:

• Hyperkaliämie (weil Kalium aus Zellinnerem freigesetzt wird)
• Hyperurikämie (Harnsäure entsteht bei Abbau der Purine)
• Hyperphosphatämie (Phosphat wird frei beim Abbau der Nukleotide)
• Metabolische Azidose
• Akute Nireninsuffizienz (Weil Harnsäure in Tubuli kristallin ausfällt)
• Thrombophilie:
• --> disseminierte intravasale Gerinnung!
• --> Verbrauchskoagulopathie
• --> Intravaskuläre Thrombinbildung

=/> 20% Blasten im Blut oder im Knochenmark

Peripheres Blut und KM (Aspirat oder Biopsie) analysieren:

• Morphologie der Zellen (Blasten? usw. ka HiPaKu und Blutbild)
• Zytogenetik und molekulare Untersuchungen (Chromosomentranslokationen etc; PCR/FISH, ...)
• Immunphänotypisierung (zB FACS: welche CD-Moleküle auf Zelle? oder Immunhistologie)

Hämatologische Remission = mikroskopisch keine maligne Zellen mehr nachweisebar (Blut und KM) + normales Blutbild

Zytogenetische Remission: = keine chromosomenveränderungen mehr nachweisbar

Molekulargenetische Remission = kein Fusionstranskipt mehr nachweisbar mittels PCR

Flowzytometrische Remission = keine Zellen mit abnormen Oberflächenmarkermuster mehr nachweisbar

NB: Mit FACS ist es mögich, eine gesunde Vorläuferzelle von einer kranken (mit Mutation) zu unterscheiden, auch wenn sie morphologisch genau gleich aussehen.

Gemäss Stadium/Phase der Krankheit:

Notfalltherapie =

• KM-Insuffizienz behandeln (Ery und TC geben, Antibiotika/Prophylaxe gegen Infekte)
• Tumortherapie (Leukapherese, Hydroxyurea 1-2g p.o., lokale Bestrahlung, Notfallchemotherapie; cave Tumorlyse Syndrom - überwachen und notfalls behandeln)
• Supportive Massnahmen (Hydrierung um Abbauprodukte gut auszuscheiden; Zyloric oder Rasburicase um die Harnsäure zu senken)

Induktion = Zytostatika (danach Beobachten oder Konsolidation)

Konsolidation - Erhaltung = (Hochdosischemo mit/ohne autologer oder allogener StammzellTX)

Rezidiv behandeln

Palliativ Care = niedrig dosierte Chemo, Zelleratz (Ery, Tc), INfekte behandeln/Prophylaxe, Sz-Therampie, Behandlung von Komplikationen

Möglichkeiten:

• unspezifisch: Zytostatika (Chemo)
• spezifische Therapien zb:
• - CML --> Imatinib (hat 5-Jahreüberleben auf 93% verbessert)
• - AML - nur bei APL (t(15/17) --> All-trans-Retinsäure = ATRA) (AML generell schlechte Langzeitprognose trotz initial teils guter Remissionsrate, APL besser)
• - Oberflächenmarker spezifisch: CD20 --> Rituximab, CD33 --> Mylotarg

Memory B-Zelle = reife B-Zelle (hatte bereits Ig-Klassen Switch und Antigenkontakt). Bei Antigekontakt machen B-Zellen Somatische Hypermutation (Modifikation der variablen Region der VDJ-rekombinierten Ig Gene) um möglichste genau passenden AK zu finden. (Dieser Prozess ist T-Zell-abhängig. Wenn T-Zellen fehlen, passiert die somatische Hypermutation nicht.) Dabei kann Mutation entstehen, die zur CLL führt. Wenn die V-Gene mutiert sind (nach T-Zell-Kontakt) führt dies zu einer aggresiveren CLL-Form als wenn die V-Gene nicht mutiert sind.

Die Memory B-Zelle wartet sozusagen auf einen zweiten Antigenkontakt um zur Plasmazelle zu werden. (in etwa).

Grundsätzlichn nicht. Aber vererbt wird eine Bereitschaft, eher eine CLL/klonale B-Lymphozyten-Population zu machen. Bzw früher als die Durchschnittsbevölkerung.

Kinder von CLL Patienten haben ein grösseres Risiko CLL zu entwickeln als die Durchschnittsbevölkerung. Wie gross das Risiko ist, hängt von den einzelnen Mutation ab, die ihr Elternteil in der CLL-Zelle hat, bzw die Allel-Kombinationen, die das Kind vererbt bekommen hat. (zB mit >13 Risikoallelen besteht ein ca 7-fach erhöhtes Risiko eine CLL zu entwickeln.)

Ps.: Auch bereits in den Blutstammzellen finden sich erste Mutationnen, die mit CLL-assoziiert sind. Man nimmt daher an, dass CLL ihren Ursprung in den Blutstammzellen hat, wenngleich die Erkrankung eine "neoplastische Akkumulation von monoklonalen B-Lymphozyten (mit schwacher Expression von Oberflöchen Immunglobulinen) in den Organen des lymphatischen Systems (Blut, KM, LKs)" ist.

• häufigste Leukämie in der westlichen Welt (ca. 30%)
• Inzidenz 4-6/100'000 Einwohner pro Jahr
• Genetik matters - in USA und Europa häufiger als in Asien und Afrika (laut Skript)
• Männer 1.7:1 Frauen
• Medianes Alter bei Diagnose: 70 Jahre
• Keine klaren Umweltfaktoren mit CLL assoziiert
• eingeschränkte Vererbbarkeit (s.h.andere Frage) "ca 17% der patienten mit einem Verwandten ersten Grades mit CLL haben eine monoklonale B-Lymphozytose" (nicht gleich CLL?)