Block 5, Semester 6: Störungen von Stoffaustausch & Metabolismus

• nicht solitäre Zyste
• besonders bei Frauen:
  • empfindlich auf weibliche Hormone
  • Effekt von Schwangerschaft
• Assoziation mit Nierencysten
• Vererbung: dominant, rezessiv
• Klinik:
  • nie Leberinsuffizienz!
  • Probleme mit Ernährung, Kachexie
  • Blutung, Infektion von Zysten
  • Niereninsuffizienz

• Blutschwamm
• häufig
• können sehr gross werden
• asymptomatisch, selten mit Entzündung
• Therapie -> in Ruhe lassen

• eine der häufigsten Krebsarten weltweit
• 3x häufiger bei Männern als bei Frauen
• 70% als Komplikation einer ZIrrhose
• Labor: imperfekter BIomarker -> Alpha-Fetoprotein
• Verlauf: lange symptomlos ohne Metastasierung

• seltener als HCC
• Assoziation mit PSC= Entzündung der Gallenwege
• früh Symptome, aber Diagnose schwierig

• Genetik:
  • Gene im HLA-II-Lokus
  • HLA-DR3/DR4
  • HLA-DQb-non-Asp57 assoziert, in China extrem seltene Allele -> fast kein DMT1
  • Zwillingsstudien 
• Zelluläre Autoimmunität:
  • Anti-GAD65-AK
  • Anti-IA-2-AK
  • Anti-IAA
• Umweltfaktoren:
  • Kuhmilch
  • Vitamin D
  • Virusinfektionen (Coxsackievirus B, Mumps...)
•  

• Genügend Wachstumssignale
  • Aktivierung des H-Ras Onkogens
• Resistenz gegenüber Anti-Wachstums-Signalen
  • Verlieren des Retino-Blastom-Supressors
• unbeschränkte Proliferationsfähigkeit
  • Anschalten der Telomerase
• Ausweg aus Apoptose
  • Produktion von IGF-Überlebens-Faktoren (Insulin-like-Growth-Factor)
• Angiogenese-Induktion
  • Produktion von VEGF-Induktoren
• Invasions- & Metastasierungs-Fähigkeit
  • Inaktivierung von E-Cardherinen

1. Chromosomale-Deletion
2. Amplifikationen
3. Intragenische Mutation
4. Translokation oder Rearrangement von Chromosomen
5. Virale Insertion
6. Aneuploidie
7. DNA-Methylierung

Onkogene

• dominant, vermehrt angeschaltet
• Wachstums-Rezeptor
• Signal-transducers
• Nukleäre-Onko-Proteine
• Apoptose-Antagonisten
• Antagonisten von Tumor-Supressoren

Tumor-Supressor-Gene

• Durch Mutation Deletion
• Zellzyklus-Regulator
• Signaltransduktions-Regulator
• Zell-Zell/-Matrix-Vermittler
• Apoptose-Protagnoisten

Genome-Maintenance genes

• delayed effectors

• frühe Mutation in Tumorgenese
• Mikorstallieten = kurze repetitive DNA-Sequenzen -> anfällig für Fehler bei Replikation
• verhindert durch MMR= MisMatch Repair
• aber wenn Mutation in einem der MMR-Gene (MLH1! , MSH2...) -> dann keine Korrektur
• z.B. MMR-Methylierung in 15% bei sporadischen HNPCC=hereditary non-polyposis colorectal cancer

• Ruhende Zelle, keine Zell-Proliferation
  • Komplex der APC enthält -> bindet an β-Cadhenin
  • -> Destruktion von β-Cadhenin
• Zell-Proliferation
  • WNT bindet an seinen Rezeptor
  • Auflösen des APC-enthaltenden-Komplexes
  • β-Cadhenin nicht abgebaut -> geht in Nukleus, bindet an TCF(Transkriptionsfaktor)
  • -> Proliferationsgene werden transkribiert
• Mutation:
  • APC-Mutation -> kein Komplex geformt, β-Cadhenin nicht abgebaut obwohl kein WNT da
    • Proliferation ohne SIgnal!
  • β-Cadhenin-Mutation -> (wahrscheinlich resistent gegen Abbau durch APC-Komplex)

• K-RAS
  • Bindungspartner für G-Protein
  • assoziiert an EGF-Rez.=Epithelial-Growth-Factor-Rezeptor
  • bei Mutation nicht wieder inaktiviert durch Hydrolyse von GTP -> Signal-unabhängiges Wachstum
• B-RAF
  • Growth-Signal-Transducing-Kinase, Protein in Signalkaskade
  • -> Regulation der MAP-Kinase: Zellzyklus-Progression

• DNA-Reparatur-Mechanismen
• Onkogen-Aktivierung -> Apoptose
• Abgrenzung durch Basalmembran
• Immunsystem: Anti-Tumor-Aktivität

• Base-Excision-Repair
• (Poly)-Nukleotide-Exision-Repair
• Proof-reading
• Mismatch-Repair

• 50-70 Zellzyklen -> Telomere verkürzt: p53 vermittelte Seneszenz
• -p53: "Bergung" & Nicht-Homologes-Joining der Enden
• "Bridge-Fusion-Breaking-Cycle"
• Di-Zentrische Chromosomen durch Fusion
• bei Mitose neue Doppel-Strang-Brüche
• ohne Telomerase -> "mitotische Katastrophe"
• mit Telomerase -> Krebs!

1. Hemmung der androgen-Produktion
   • Orale Kontrazeptiva
   • Metformin
   • Thiazolidiadon
2. "Vermehrung" von SHBG
   1. Orale antikontrazeptiva
3. Hemmung der peripheren Umwandlung von Testosteron in DHT
   1. Finasterid -> Hemmung der 5-Alpha-Reduktase
4. Hemmung der Androgen-Aktion auf Gewebe-Ebene
   • Spironolacton
   • Flutamide
   • Cyproteron-Acetat

• Behandlung von:
  • Ameno-/Oligomenorrhoe
  • Androgen-Excess
  • Schutz des Endometriums vor ungehinderter E2-Stimulation
• NW
  • Entartung der Insulin-Resistenz -> T2DM
  • Dyslipidämie -> old-generation OC
  • Kardiovaskuläres Risiko -> old-generation OC
  • Venen-Thrombose
• Vorteil für PCOS-Patienten
  • Orale Antikontrazeptiva mit Progestinen -> ohne Androgene-Aktivität, oder mit Anti-Androgener-Aktivität

• Tyrosinkinase-Rez. -> EGFR = "epidermal growth factor 1"
• Wachstumsfaktor -> "epidermal growth factor"
• Wachstumsfakor-Rez. als Tumor target
• Lungen-Karzinom, Kolon-Karzinom

• Tyrosinkinase-Rezeptor -> epidermal growth factor 2
• Wachstumsfaktor -> TGF-Alpha= "transforming growth factor Alpha"
• Wachstumsfaktor-Rez. als Tumor target
• Mamma-Karzinom, Magen-Karzinom

• Tyrosinkinase-Rezeptor
• Wachstumsfaktor -> PDGF
• Wachstumsfaktor als Tumortarget -> Gliome

• Tyrosinkinase-Rez.
• Wachstumsfaktor -> IGF
• Wachstumsfaktor-Rez. als Tumor-target
• Lungen-Karzinom, Mamma-Karzinom, Prostata-Karzinom
• (in vielen Tumoren, aber im klinisischen Alltag irrelevant)

• targeted therapy: Antikörper gegen HER2= Tyrosinkinase-Rez. für Wachstumsfaktor TGF-Alpha
• HER2-Gen-Amplifikation

• Antikörper gegen EGFR = Epithelial Growth factor Rezeptor 1
• im Lungen-Karzinom EGFR-Gen-Amplifikation oder EGFR-Gen-Mutation (konstitutive Tyrosinkinase-Aktivität)
• Wirkung: unwirksam gegen konstitutive-Mutation, nur gegen übermässige Aktivierung durch Wachstumsfaktor EGF

• beim Lungen-Karzinom konstitutive Mutation im EGFR-Gen oder EGFR-Gen-Amplifikation
• gegen konstitutive-Aktivität wirksames Medikament
• Small molecule Tyrosin-Kinase-Inhibitor
• kann in Zelle rein, und dort Rez. hemmen (Antikörper wären zu gross)

• relativ gutartiger Hirntumor
• Untergruppe der Gliome -> ausgehend von Gliazellen
• Tumore des Hirnparenchyms häufig klinisch bösartig
• -> Grade I & II

• Gliazell-Tumor, Gliom -> klinisch häufig bösartig
• Grade III

• ausgehend von Astrocytären Tumoren
• Hirnparenchym-Gliazellen -> häufig klinisch bösartig

Embryonaler Tumor des Gerhirns, hochmaligne (grade III & IV)

Tumor der Hirn-/Spinalnerven, des Gehirns

meist relativ gutartig (Grade I & II)

Tumor der Hirn/Spinalnerven

meist relativ gutartig (Grade I & II)

Meningealer Tumor, meist relativ gutartig (Grade I & II)

• Erwachsene:
  1. Bronchial-Karzinom
  2. Mamma-Karzinom
  3. Melanom
  4. Nierenzell-Karzinom
  5. Kolon-Karzinom
• Kinder:
  1. Leukämie
  2. Lymphome
  3. osteogene Sarkome
  4. Rhabdomyosarkom

• Genetik (DR3/4 HLA; DQB-non-Asp)
• Viren
• andere Exogene Faktoren
• Zelluläre Autoimmunität
• anti-GAD65-AK (GABA-Synthese, pankreas-spez.) & anti-IA-2-AK (Tyrosin-Phosphatase)
• Beta-Zell-Verlust

• HIgh Risk for T1DM: 
  • 1:15
  • HLA-DR: 3/4
  • DQB1: 0201/0302
  • Häufigkeit: 2.4%
• Moderate Risk for T1DM:
  • 1:60-200
  • HLA-DR: 4/4, 3/3, 4/x
  • DQB1: 0302/x; 0201/0201
  • Häufigkeit: 12.7/3.0/1.4 %
• Average Risk for T1DM:
  • 1:300
  • HLA-DR: 3/x; 3/4 wenn 0201/x
  • Häufigkeit: 12.5/1.0%
• Lower Risk for T1DM:
  • 1:300
  • HLA-DR: 4/x, 4/4
  • DQB1: 0201/x
  • Häufigkeit: 60.4

1. Gesamtbevölkerung -> 0.4%
2. ein Elternteil betroffen -> 2-5%
3. beide Eltern betroffen -> 5-20%
4. Geschwister betroffen -> 6%
5. HLA-identisches Geschwister betroffen -> 12%
6. Identische Zwillinge -> 35-70%