B2: KV19 Hormone im Zuckerstoffwechsel

Die Dipeptidylpeptidase 4 DPP-4 inaktiviert das Inkretin GLP-1. DPP4-Hemmer können DPP4 blockieren und erniedrigen so die Blutglukose.

• aus 31 AS
• Das Gen codiert für Präproglukagon. Eine Peptidase entfernt das Signalpeptid während der Translation, es entsteht Proglukagon. Das Proglukagon enthält Moleküle wie Glukagon-related polypeptid GRPP, Glukagon, IP-1, GLP-1, IP-2 und GLP-2. Eine Protease in den pankreatischen alpha-Zellen schneidet aus Proglukagon GRPP, Glukagon und ein T-terminales Fragment aus. Proteasen in neuroendokrinen Zellen des Darms schneiden Proglukagon in Glicentin, GLP-1, IP-2 und GLP-2. GLP-1 und 2 haben nur schwache Wirkungen. GLP-1 jedoch ist das potenteste Inkretin und stimuliert somit die Insulin-Sekretion. GLP-2 ist kein Inkretin. Es wird in den alpha-Zellen der Langerhans-Inseln des Pankreas produziert. Hier wird es in Vesikeln gelagert. Durch einen Stimulus wird es ins Portalblut abgegeben. Hauptzielorgan ist die Leber.

Leber (sonst: Herzmuskel, Skelettmuskel, Fettgewebe)

Glukagon wirkt über einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor. Adenylatzyklase stellt cAMP. cAMP aktiviert die Proteinkinase A. PKA phosphoryliert regulatorische Enzyme.

• Erhöhung des Blutglukosespiegels = Antagonist des Insulins
• Steigert den Glykogenabbau. Aktivierung der Phosphorylase-Kinase durch PKA. Sie phosphoryliert (und aktiviert) die Glykogen-Phosphorylase (3). Die Mobilisierung der Glykogenreserven dient in erster Linie der Erhöhung des Blutglukosespiegels und der Versorgung des ZNS mit Glukose.
• Hemmung der Glykogensynthese durch Phosphorylierung und damit Inaktivierung der Glykogensynthase
• Glukagon wirkt stimulierend auf die Glukoneogense (9, 10) und hemmend auf die Glykolyse (5, 6). Glukoneogenese auch aus Aminosäuren
• Stimulation der Oxidation freier Fettsäuren in der Leber via Stimulation der Carnitin-Acyltransferase (13). Glukagon hemmt die Acetyl-CoA-Carboxylase (11). Dies reduziert die Konzentration von Malonyl-CoA, ein Hemmer der Carnitin-Acetyltransferase. Die Fettsäurenoxidation ermöglicht ATP-Produktion. Wenn mehr FS in die Mitochondrien transportiert werden als benötigt wird für die ATP-Produktion, dann werden die FS nur partiell oxidiert und es entstehen Ketonkörper.
• Freisetzung von Insulin im Pankreas (eher schwacher Effekt)

• Hypoglykäme
• proteinreiche Mahlzeiten
• Infusion von Aminosäuren
• länger dauernde körperliche Arbeit & Stress

Ketonkörper (= Acetoacetat, Aceton und Beta-Hydroxybutyrat) sind transportable Formen des Acetyl-CoAs. Sie werden bei geringerer Glukosekonzentration in der Leber gebildet und dienen v.a. als Energielieferant im Gehirn. Es erfolgt Abgabe der Ketonkörper ins Blut und eine rasche Aufnahme in die Gewebe, sodass die Konzentration der Ketonkörper im Blut normalerweise gering ist.

Zur Verwertung der Ketonkörper muss sich das Gehirn zunächst umstellen. Diese erfolgt durch Exprimieren von Enzymen zur Rückwandlung von Ketonkörpern in Acetyl-CoA. Acetyl-CoA wird dann im Gehirn zur Gewinnung von Energie im Zitratzyklus verwendet.

In Hungerzeiten tragen die Ketokörper einen beträchtlichen Anteil zur Energiegewinnung im Gehirn bei. Die anderen Gewebe haben zusätzliche Energiequellen ausser Ketonkörper (wie z.B. Fettsäuren), aber das Gehirn hat diese nicht.

Im Zusammenhang mit Diabetes mellitus, beim Fasten und auch beim Alkoholismus entstehen metabolische Azidose infolge erhöhter beta-Hydroxybutyrat-Konzentrationen.

• Freisetzung von Insulin, aber nicht von Glukagon
• Lagerung der Glukose als Glykogen oder Lipide in Leber Muskel oder Fettgewebe

•  Freisetzung von Glukagon UND Insulin
• Glukagon bewirkt in der Leber die Glukoneogenese aus Aminosäuren

• Insulinspiegel gesenkt und GLukagonspiegel steigt
• Proteolyse von Muskelproteinen und Mobilisierung von Fettsäuren im Fettgewebe
• Glukoneogenese in der Leber

• Insulinspiegel sinkt zunehmend
• Glukagon stimuliert die Leber

• Hemmt Glukoneogenese: Ethanol -> Acetaldehyd und NADH (in Leber, via Alkoholdehydrogenase). NADH hemmt die Umwandlung von Lactat zu Pyruvat

• Adrenalin-Ausschüttung
• Glykogenabbau in den Muskelzellen (anfänglich) und in der Leber

• Adrenalin stimuliert den Glykogenabbau im Muskeln (anfänglich) und dann in der Leber
• Später erfolgt die Stimulation der Glukoneogense in der Leber aufgrund niedriger Insulin- und erhöhter Glukagon- und Adrenalin-Konzentrationen (cAMP, beta-Adrenozeptor, G alpha s)
• Expression von GLUT4 in Plasmamembran von Muskelzellen erhöht

• Wenn O2 limitiert ist und mehr Pyruvat entsteht, als der Muskel oxidieren kann, wird Lactat gebildet. Dieses kann folgendermassen beseitigt werden:
  • Oxidation zu Pyruvat durch gut oxygenierte Muskelzellen. Pyruvat wird dann direkt via Krebszyklus verbrennt
  • Cori-Zyklus: Aus Lactat entsteht in der Leber Glukose, welche im Muskel wieder verbrennt werden kann.

• Adrenalin (via cAMP) stimuliert die Hormon-empfindliche Lipase. Bei längerer Anstrengung wird weiter GH wichtig für die Mobilisierung freier Fettsäuren.
• Je mehr Fettsäuren im Blut, desto besser können diese im Muskel aufgenommen und oxidiert werden. Der untrainierte Muskel verbrennt bei Belastung hauptsächlich Glukose. Der trainierte Muskel verbrennt bei Belastung mehr freie Fettsäuren. Sport führt somit zu verminderter Glukoseutilisation und vermehrter Fettverbrennung. Es erfolgt ein Abfall der Triglyceride und ein Anstieg des HDL-Cholesterins

Weil er eine Hypoglykämie verhindert.

Glukose (auch wenn der Plasma-Insulin-Spiegel tief ist). Wenn der Insulin-Spiegel hoch wäre, würden die Muskel noch mehr Glukose verbrauchen à Gefahr der Hypoglykämie. Ein erhöhter Insulin-Spiegel hemmt die Lipolyse und die Fettsäure-Freisetzung im Fettgewebe. Dadurch hat es weniger freie FS, die dem Muskel als alternativer Energielieferant dienen könnten. Ausserdem würde ein erhöhter Insulinspiegel die Glukose-Produktion in der Leber hemmen.

Das Gehirn erhält keine Energie mehr -> Bewusstlosigkeit, Koma

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• alpha-Zellen (20%): Glukagon
• beta-Zellen (80%): Insulin, Proinsulin, C-Peptid, Amylin
• delta-Zellen (<5%): Somatostatin
• F-Zellen (< 1%) Pankreatisches Polypeptid

• peripher
• Erhöht den Blutzuckerspiegel (durch Abbau von Leberglykogenen und Förderung der Glukoneogenese aus Aminosäuren)

• überall verteilt, aber konzentriert im Zentrum
• Senkung des Blutzuckerspiegels, indem Insulin die Aufnahme von Glukose in Gewebe stimuliert (zwecks Wiederherstellung der Energiereserven)

• peripher
• Hemmt die Ausschüttung von Hormonen wie:
  • Wachstumshormon
  • Insulin
  • Glukagon
  • Gastrin
  • TSH

• eher peripher
• Hemmt die Sekretion des exokrinen Pankreas, ist also ein Cholezystokinin-Antagonist

1. Humoral d.h. via Blutversorgung
2. Zell-Zell-Kommunikation d.h. Gap junctions
3. Neuronal d.h. über Nervenzellen (Sympathikus, Parasympathikus)

Das Blut fliesst vom Zentrum in die Peripherie – es enthält natürlich Glukose und andere Sekret-Ausschüttung stimulierende Substanzen. Zellen in der Insel können die Sekretion anderer Zellen beeinflussen, weil der auswärts gerichtete Blutfluss die sezernierten Hormone transportieren. Z.B. fördert Glukagon die Ausschüttung von Insulin. Insulin hemmt die Glukagon-Freisetzung. Somatostatin hemmt sowohl Glukagon als auch Insulin.

Zellen innerhalb einer Insel können durch Gap junctions miteinander kommunizieren. Dies ist wichtig für die Regulation der Insulin – und Glukagonsekretion.

• Parasympathikus: cholinergisch, via N. vagus, Insulinsekretion erhöht
• Sympathikus: noradrenerg, alpha2-Adrenozeptor (G alpha inh.) alpha-adrenergische Hemmung der Insulinsekretion oder Stimulation der Insulin-Sekretion über beta-adrenerge Rezeptoren

Bei Sport muss genug Zucker für die Hirnfunktion erhältlich sein.

• Struktur:
  • A-Peptid (21 AS)
  • B-Peptid (30 AS)
  • Schwefelbrücken
• Synthese:
  1. Insulin-Gen kodiert für Signalpeptid, B-Peptid, C-Peptid und A-Peptid = zusammen bilden sie das Präproinsulin.
  2. Während der Translation der mRNA wird das Signalpeptid abgeschnitten, übrig bleibt Proinsulin (im ER).
  3. Speicherung in Vesikel im Golgi-Apparat.
  4. Im trans-Golgi wird das C-Peptid herausgeschnitten, das reife Insulin-Molekül entsteht (aus A- und  B-Peptid, über Disulfidbrücken verbunden).
  5. Beta-Granula (= Insulin + C-Peptid) werden ins Pfortaderblut entlassen. Die ausgeschütteten Mengen von Insulin und C-Peptid sind äquimolar. Die Granulas enthalten ausserdem auch Proinsulin.

In der Leber wird bereits der grösste Teil von Insulin abgebaut – es ist deshalb kein guter diagnostischer Marker. Das C-Peptid hingegen wird nicht abgebaut und dient als Diagnose-Marker. Es wird über den Urin ausgeschüttet (24-Urin).

Präproinsulin = Signalpeptid, A-, B- und C-Peptid

Proinsulin = A-, B- und C-Peptid

Insulin = A- und B-Peptid (51 AS)

Glukose im Blut

1. Glukose stimuliert die Insulin-Sekretion. Glukose gelangt durch den GLUT1-Transport in die Beta-Zelle des Pankreas.

2. Das Enzym Glukokinase (geschwindigkeitsbestimmender Schritt der Glykolyse) wandelt die Glukose in ATP um (durch Phosphorylierung von ADP). Einige Aminosäuren könnne auch in den Zitratzyklus eintreten und produzieren ähnliche Änderungen von ATP/ADP intrazellulär. In beiden Fällen steigt das NADH/NAD+-Verhältnis.

3. Der erhöhte ATP intrazellulär-Spiegel und das erhöhte ATP/ADP-Verhältnis oder das erhöhte NADH/NAD+-Verhältnis führt zum Schluss der Kalium-Kanäle.

4. Durch die verminderte Kalium-Leitfähigkeit depolarisiert die Beta-Zelle (d.h. das Membranpotential ist weniger negativ).

5. Die Depolarisation führt zur Aktivierung von spannungs-abhängigen Calcium-Kanälen.

6. Die erhöhte Calcium-Permeabilität führt zu erhöhtem Calcium-Einstrom und zu erhöhtem intrazellulären Calcium. Dadurch wird die Ca-induzierte Ca-Freisetzung stimuliert.

7. Der hohe Calcium-Spiegel führt zur Insulin-Freisetzung (wahrscheinlich via Aktivierung von Calcium/Calmodulin-Phosphorylierungs-Kaskade).

Die Hauptwirkung von CCK ist die Anregung der Verdauungsenzyme-Sekretion und nicht die Insulinsekretion in den beta-Zellen. CCK wird von den enteroendokrinen I-Zellen des Dünndarms freigesetzt und seine Freisetzung wird hauptsächlich stimuliert durch Fettsäuren und gewisse Aminosäuren, welche sich bei der Verdauung im Lumen des Dünndarms ansammeln.

CCK und Acetylcholin wirken ebenfalls über GPCR und aktivieren eine G q – Untereinheit. Dadurch wird die Phospholipase C aktiviert, welche IP3 und DAG herstellt.

IP3 stimuliert die Calcium-Freisetzung aus dem ER. Durch das erhöhte intrazelluläre Ca werden die Insulin-Vesikel ausgeschüttet. DAG aktiviert eine Proteinkinase C. Sie stimuliert ebenfalls die Insulin-Ausschüttung

Es stimuliert durch ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor die G alpha stimulierende Untereinheit. Dadurch wird die Adenylatzyklase aktiviert, die ATP in cAMP umwandelt. cAMP aktiviert die Proteinkinase A. Sie stimuliert die Sekretion der gespeicherten Insulin-Granulas. Glukagon stimuliert also die Insulin-Freisetzung.

Es aktiviert ebenfalls durch ein GPCR die G alpha inhibierende Untereinheit. Die Adenylatzyklase wird nicht aktiviert. Es kommt also nicht zur Stimulation der Insulin-Freisetzung.

1. Insulin bindet an den Insulin-Rezeptor (Enzym-gekoppelter R., heterotetramer).
2. Es kommt zur Autophosphorylierung des Rezeptors durch die Tyrosin-Kinase-Aktivität. Dadurch können auch andere Proteinen wie z.B. IRS1 und IRS2 (= Insulin-Rezeptor-Substrat) phosphoryliert werden.
3. IRS-Proteine werden zu Ankerplätze für Enzyme, die dadurch aktiviert werden.
4. Es werden Proteine stimuliert, die für die Effekte von Insulin verantwortlich sind.

Tyrosin-Kinase-Aktivität (kann damit sich selber und andere Proteine phosphorylieren).

Die extrazelluläre Domäne der beta-Kette ist glykosiliert. Dies ist eine Voraussetzung für die Insulin-Bindung

1. Phosphatidylinositol-3-Kinase
2. Growth factor receptor bound GRB und son of sevenless