B2: KV19 Hormone im Zuckerstoffwechsel

1. Humoral d.h. via Blutversorgung
2. Zell-Zell-Kommunikation d.h. Gap junctions
3. Neuronal d.h. über Nervenzellen (Sympathikus, Parasympathikus)

Das Blut fliesst vom Zentrum in die Peripherie – es enthält natürlich Glukose und andere Sekret-Ausschüttung stimulierende Substanzen. Zellen in der Insel können die Sekretion anderer Zellen beeinflussen, weil der auswärts gerichtete Blutfluss die sezernierten Hormone transportieren. Z.B. fördert Glukagon die Ausschüttung von Insulin. Insulin hemmt die Glukagon-Freisetzung. Somatostatin hemmt sowohl Glukagon als auch Insulin.

Zellen innerhalb einer Insel können durch Gap junctions miteinander kommunizieren. Dies ist wichtig für die Regulation der Insulin – und Glukagonsekretion.

• Parasympathikus: cholinergisch, via N. vagus, Insulinsekretion erhöht
• Sympathikus: noradrenerg, alpha2-Adrenozeptor (G alpha inh.) alpha-adrenergische Hemmung der Insulinsekretion oder Stimulation der Insulin-Sekretion über beta-adrenerge Rezeptoren

Bei Sport muss genug Zucker für die Hirnfunktion erhältlich sein.

• Struktur:
  • A-Peptid (21 AS)
  • B-Peptid (30 AS)
  • Schwefelbrücken
• Synthese:
  1. Insulin-Gen kodiert für Signalpeptid, B-Peptid, C-Peptid und A-Peptid = zusammen bilden sie das Präproinsulin.
  2. Während der Translation der mRNA wird das Signalpeptid abgeschnitten, übrig bleibt Proinsulin (im ER).
  3. Speicherung in Vesikel im Golgi-Apparat.
  4. Im trans-Golgi wird das C-Peptid herausgeschnitten, das reife Insulin-Molekül entsteht (aus A- und  B-Peptid, über Disulfidbrücken verbunden).
  5. Beta-Granula (= Insulin + C-Peptid) werden ins Pfortaderblut entlassen. Die ausgeschütteten Mengen von Insulin und C-Peptid sind äquimolar. Die Granulas enthalten ausserdem auch Proinsulin.

In der Leber wird bereits der grösste Teil von Insulin abgebaut – es ist deshalb kein guter diagnostischer Marker. Das C-Peptid hingegen wird nicht abgebaut und dient als Diagnose-Marker. Es wird über den Urin ausgeschüttet (24-Urin).

Präproinsulin = Signalpeptid, A-, B- und C-Peptid

Proinsulin = A-, B- und C-Peptid

Insulin = A- und B-Peptid (51 AS)

Glukose im Blut

1. Glukose stimuliert die Insulin-Sekretion. Glukose gelangt durch den GLUT1-Transport in die Beta-Zelle des Pankreas.

2. Das Enzym Glukokinase (geschwindigkeitsbestimmender Schritt der Glykolyse) wandelt die Glukose in ATP um (durch Phosphorylierung von ADP). Einige Aminosäuren könnne auch in den Zitratzyklus eintreten und produzieren ähnliche Änderungen von ATP/ADP intrazellulär. In beiden Fällen steigt das NADH/NAD+-Verhältnis.

3. Der erhöhte ATP intrazellulär-Spiegel und das erhöhte ATP/ADP-Verhältnis oder das erhöhte NADH/NAD+-Verhältnis führt zum Schluss der Kalium-Kanäle.

4. Durch die verminderte Kalium-Leitfähigkeit depolarisiert die Beta-Zelle (d.h. das Membranpotential ist weniger negativ).

5. Die Depolarisation führt zur Aktivierung von spannungs-abhängigen Calcium-Kanälen.

6. Die erhöhte Calcium-Permeabilität führt zu erhöhtem Calcium-Einstrom und zu erhöhtem intrazellulären Calcium. Dadurch wird die Ca-induzierte Ca-Freisetzung stimuliert.

7. Der hohe Calcium-Spiegel führt zur Insulin-Freisetzung (wahrscheinlich via Aktivierung von Calcium/Calmodulin-Phosphorylierungs-Kaskade).

Die Hauptwirkung von CCK ist die Anregung der Verdauungsenzyme-Sekretion und nicht die Insulinsekretion in den beta-Zellen. CCK wird von den enteroendokrinen I-Zellen des Dünndarms freigesetzt und seine Freisetzung wird hauptsächlich stimuliert durch Fettsäuren und gewisse Aminosäuren, welche sich bei der Verdauung im Lumen des Dünndarms ansammeln.

CCK und Acetylcholin wirken ebenfalls über GPCR und aktivieren eine G q – Untereinheit. Dadurch wird die Phospholipase C aktiviert, welche IP3 und DAG herstellt.

IP3 stimuliert die Calcium-Freisetzung aus dem ER. Durch das erhöhte intrazelluläre Ca werden die Insulin-Vesikel ausgeschüttet. DAG aktiviert eine Proteinkinase C. Sie stimuliert ebenfalls die Insulin-Ausschüttung

Es stimuliert durch ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor die G alpha stimulierende Untereinheit. Dadurch wird die Adenylatzyklase aktiviert, die ATP in cAMP umwandelt. cAMP aktiviert die Proteinkinase A. Sie stimuliert die Sekretion der gespeicherten Insulin-Granulas. Glukagon stimuliert also die Insulin-Freisetzung.

Es aktiviert ebenfalls durch ein GPCR die G alpha inhibierende Untereinheit. Die Adenylatzyklase wird nicht aktiviert. Es kommt also nicht zur Stimulation der Insulin-Freisetzung.

1. Insulin bindet an den Insulin-Rezeptor (Enzym-gekoppelter R., heterotetramer).
2. Es kommt zur Autophosphorylierung des Rezeptors durch die Tyrosin-Kinase-Aktivität. Dadurch können auch andere Proteinen wie z.B. IRS1 und IRS2 (= Insulin-Rezeptor-Substrat) phosphoryliert werden.
3. IRS-Proteine werden zu Ankerplätze für Enzyme, die dadurch aktiviert werden.
4. Es werden Proteine stimuliert, die für die Effekte von Insulin verantwortlich sind.

Tyrosin-Kinase-Aktivität (kann damit sich selber und andere Proteine phosphorylieren).

Die extrazelluläre Domäne der beta-Kette ist glykosiliert. Dies ist eine Voraussetzung für die Insulin-Bindung

1. Phosphatidylinositol-3-Kinase
2. Growth factor receptor bound GRB und son of sevenless

Das Enzym fördert die Bildung von Phosphatidylinositol-3,4,5-Triphosphat (PIP3) aus PIP2 und ATP. PIP3 ist ein zweiter Bote, der in der Membran verankert ist und mit PIP3-abhängigen Proteinen in Wechselwirkung tritt. Zu diesen Proteinen gehört die PIP3-dependent-Kinase PDK. PDK aktiviert durch Phosphorylierung an Serin- oder Threoninresten weitere Proteinkinasen (und Proteinphosphatasen), die ihrerseits die schnellen Wirkungen des Insulins auslösen. Über die Aktivierung der Proteinkinase B wird die Glykogensynthase aktiviert und die Glukoseaufnahme in Muskel- und Fettgewebszellen stimuliert.

Sie werden nach Bindung an IRS1 oder IRS2 ebenfalls aktiviert. Über die Ras-Kaskade werden die Langzeiteffekte des Insulins ausgelöst. Dies führt zur Aktivierung vieler Gene, sowie erhöhtem Zellwachstum.

SOS ist ein Enzym, welches in die Signaltransduktion eingeschaltet ist. Sevenless ist ein Gen der Drosophile, welche für die Entwicklung der R7-Zelle in jedem Einzelauge. Das Gen-Produkt ist ein Tyrosin-Rezeptor, der mit dem Insulin-Rezeptor verwandt ist.

Ras (= Rat sarcoma) ist ein Proto-Onkogen und ein zentrales Glied verschiedener Signaltransduktionswege, die Wachstums- und Differenzierungsprozesse regulieren.

SH2 (= Src homology 2 domain) ist eine Protein-Domäne, welche aus 100 Aminosäuren besteht. Sie wurde ursprünglich als konservierte Sequenz innerhalb der Onkoproteine Src und Fps identifiziert.

• Leber
• Muskulatur
• Fettgewebe

= Aufrechterhaltung des Blutglukosespiegels, Leber füllt Energiereserven in Muskel & Fettgewebe auf

• Förderung der Glykogensynthese
• Aktivuerung der Glykolyse, Hemmung der Glukoneogenese
• Stimulation der Lipogenese und Hemmung der FS-Oxidation

• Insulin aktiviert die Glukokinase (1) und die Glykogensynthase (2).
• Glykogen-Phosphorylase (3) und Glukose-6-Phosphatase (4) werden gehemmt.

Glykogen wird hiermit nach einer Mahlzeit in der Leber (und auch im Muskel) gelagert.

• Insulin induziert die Transkription des Glukokinase-Gens (1)
• Insulin bewirkt die Synthese des Glukose-Metabolites Fructose-2,6-bisphosphat. Fructose-2,6-bisphosphat ist ein allosterischer Aktivator von Phosphofructokinase (5) = Schrittmacherenzym der Glykolyse.
• Stimulation der Pyruvatkinase (6). Das resultierende Pyruvat stimuliert dann die Pyruvatdehydrogenase (8) = 1. Schritt der Pyruvatoxidation
• Stimulation des Pentosephosphatwegs (7). Dies ermöglicht die Herstellung von NADPH für die Fettsäuresynthese.
• Hemmung der Phosphoenolpyruvat-Carboxylase (9) = Schrittmacherenzym der Glukoneogenese (via Genexpression)
• Fructose-2,6-bisphosphat hemmt die Glukoneogenese durch die Hemmung des Enzyms Fructose-1,6-bisphosphatase

• Stimulation der Acetyl-CoA-Carboxylase (11, erster Schritt der FS-Synthese). Das resultierende Malonyl-CoA hemmt die Carnitin-Acyltransferase (13) und verhindert damit die Fettsäureoxidation.
• Stimulation der Fatty acid Synthase (12)
• Stimulation der Synthese von Apoproteinen -> VLDL
• Lagerung der Triglyzeride als Lipid droplets (Leber) oder als VLDL, Export via Lebervenen

= Umwandlung überschüssiger glukose in Fettsäuren

GLUT2, nicht insulin-sensitiv

•  Stimulation von GLUT4
• Förderung der Glykogenbildung durch Aktivierung von Hexokinase (1) und Glykogensynthase (2).
• Förderung des Glukoseabbaus und dessen Oxidation durch Stimulation der Phosphofructokinase (3) und der Pyruvatdehydrogenase (4)
• Förderung der Proteinsynthese
• Triglyceride (aus FS aufgenommen aus Blut) können ebenfalls eingelagert werden. Gelagerte Triglyceride und Glykogen sind wichtige Energiequellen der Muskeln für spätere Verwendung d.h. wenn starke Anstrengung erforderlich ist oder wenn Wärme produziert werden soll

= Aufrechterhaltung der Muskelmasse und Muskelstärke

Über GLUT4 (insulin-sensitiv). Insulin erhöht also die Aktivität dieses Transporters.

• Stimulation der GLUT4-Expression
• nur wenig Glykogenbildung
• Glukose wird in alpha-Glycerolphosphat umgewandelt, um Triglyceride herzustellen
• Triglyceridherstellung via Pyruvatdehydrogenase (1) und Acetyl-CoA-Carboxylase (2)
• Hemmung der Hormon-sensitiven Triglycerid-Lipase (3). Das Enzym wandelt gespeicherte Triglyceride in FS und Glycoerl um (für Export in andere Gewebe).
• Hauptbestandteil der Fettsäuren wird über Chylomikronen und VLDL aufgenommen. Insulin induziert die Synthese von Lipoprotein-Lipase LPL. Diese wird zu den Endothelzellen exportiert, wo LPL die Triglyceride der Chylomikonen und des VLDL in Glycerin und Fettsäuren spaltet.
• Triglyceride weden als Lipid droplets gelagert = Hauptbestandteil der Fettzellen

Über GLUT4, insulin-sensitiv.

Beta-Zellen sezernieren weniger Insulin. Als Resultat werden Lipide vom Fettgewebe mobilisiert und Aminosäuren werden im Muskel (und anderen Geweben) mobilisiert. Lipide und Aminosäuren werden für Oxidation und/oder als Ausgangsmaterial für die Ketonkörper-Produktion und Glukoneogenese in der Leber gebraucht.

Die Insulin-Sekretion ist erhöht. Als Resultat wird die Mobilisierung von Energiereserven reduziert. Insulin befördert Substrate, die durch die Nahrung aufgenommen wurden, zu den Depots. Es stimuliert die Aufnahme von Glukose, Lipiden und Aminosäuren in die Insulin-abhängigen Gewebe. Aufrechterhaltung des Blutzuckers. Dies ist wichtig für das ZNS, welches ein obligater Glukoseverbraucher ist und damit vom Glukose-Spiegel abhängig ist. Es kann erst nach einiger Zeit auf die Ketonkörper-Verwertung umstellen. Kann temporär bis zu 10 mM erhöht sein.

Es werden sowohl Insulin als auch Glukagon ausgeschüttet. Insulin wird ausgeschüttet, damit Glukose in die Speicher eingelagert werden kann. Glukagon wird aufgrund von Aminosäuren ausgeschüttet, welche der Glukoneogenese dienen.

Insulin. Durch beschleunigte Aufnahme von Glukose in Muskulatur & Fettgewebe (insulin-sensitiver GLUT4-Transporter für Glukose).

Glukagon, Adrenalin, Cortisol, GH

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Die Grafik zeigt den Effekt von erhöhtem Insulin auf die Glukoseaufnahme in Adipozyten von Gesunden (Control) und Patienten mit Typ 2 Diabetes.

Adipozyten von Typ 2 Diabetes – Patienten haben weniger Insulin-Rezeptoren als Gesunde. Der tiefere Glukosetransport ist charakteristisch für die Insulin-Resistenz.

Bei Gesunden ist der Glukosetransport maximal, obwohl nur 5% der Rezeptoren besetzt sind. In diabetischen Adipozyten braucht es eine viel höhere Insulin-Konzentration, um eine höhere Anzahl an Rezeptoren zu rekrutieren. Jedoch sind die Effekte des Diabetes mellitus Typ 2 nicht das Resultat einer verminderten Rezeptoren-Anzahl, sondern einer Beeinträchtigung der nachfolgenden Signaleffekte des Rezeptors. Z.B. ist die Tyrosin-Kinase-Aktivität vermindert.

3.6 - 5.7 mM (entspricht 70 - 100 mg/dl)

Im Normalbereich des Blutglukosespiegels: 3.6 - 5.7 mM.