Antiparkinson-Wirkstoffe

periphere L-Dopa-Spiegel steigen und ergeben damit erhöhte Spiegel im ZNS.

HWZ niedrig, da es ja nur die Konz. von L-Dopa im Gehirn erhöhen soll indirekt, deshalb auch keine längere HWZ als L-Dopa selbst nötig

Antiparkinsonmittel: COMT-Inhibitor

• selektive, reversible COMT-Inhibitoren
• perorale Applikation
→ Entacapon: peripher wirksam
• wichtiges Strukturmerkmal: Nitro-Gruppe

WM: periphere L-Dopa-Spiegel steigen und ergeben damit erhöhte Spiegel im ZNS.

Antiparkinsonmittel: COMT-Inhibitor

• selektive, reversible COMT-Inhibitoren
• perorale Applikation
→ Tolcapon: peripher und zentral wirksam (ZNS-gängig)
• wichtiges Strukturmerkmal: Nitro-Gruppe

WM: periphere L-Dopa-Spiegel steigen und ergeben damit erhöhte Spiegel im ZNS.

• NO₂-Gruppe: essentiell für Bindung → H-Brücken zu Lys141 und Wassermolekülen.
• OH-Gruppen: H-Brücke zu Glu199 bzw. Bindung an Mg²⁺
• Mg²⁺: sorgt für korrekte Orientierung und räumliche Nähe zwischen Substrat
und S-Adenosyl-methionin
• Mg²⁺-Bindung: 2 Aspartate, 1 Asparagin
• Glu90: wichtig für S-Adenosyl-methionin-Bindung

• in der äußeren Mitochondrienmembran
• verantwortlich für Dopamin-, Serotonin- und Noradrenalinabbau
• Co-Faktor: FAD, fixiert durch Lys296, Trp388 und Tyr398
• Substrat: fixiert durch Tyr398 und Tyr435

Antiparkinsonmittel: MAO-B Hemmer

• hohe Lipophilie, gut ZNS-gängig
• starke Metabolisierung u.a. zu Amphetamin und Metamphetamin

• irreversible Hemmung durch kovalente Bindung an MAO-B
• FAD bindet via N(5) über Thioether an Cystein des Enzyms
• MAO-Inhibitoren binden ebenfalls an N(5) des FAD

Antiparkinsonmittel: MAO-B Hemmer

um eine CH2-Brücke erweitertes, „ringgeschlossenes Selegilin“

Antiparkinsonmittel: NMDA-Rezeptorantagonist

• ursprünglich Anti-Influenza
• nichtkompetitive Blockade des NMDA-Rezeptors: verhindert die NMDA-Rezeptor-vermittelte Freisetzung von Acetylcholin in nigrostratialen Regionen.

=> Plus Symptome vermindert

Antiparkinsonmittel: NMDA-Rezeptorantagonist

NMDA-Rezeptor-Antagonist und Einfluss auf Dopaminstoffwechsel: NMDA-vermittelte ACh-Freisetzung in nigostrialen Regionen wird vermindert

=> wirkt sich positiv auf Plus-Symptome aus =>vermindert diese

ALLE von Atropin abgeleitet

Atropin Derivate, trizyklische WS und Phenylpropanolamin-Derivate

Antagonisten an M1- und M2-Rezeptoren.

Antiparkinsonmittel: Anticholinergikum, Atropin-Derivat

Antagonist an M1- und M2-Rezeptoren, hemmt auch Dopamin-Transporter und erhöht damit Dopaminkonz
in nigrostratialen Regionen (pathway vom Substantia nigra zum dorsalen striatum)

Antiparkinsonmittel: Anticholinergikum, Phenylpropanolamin-Derivat

Antagonist an M1- und M2-Rezeptoren

auch NMDA-Rezeptor-Antagonist

Antiparkinsonmittel: Anticholinergikum, Phenylpropanolaminderivate

Antagonist an M1- und M2-Rezeptoren

Antiparkinsonmittel: Anticholinergikum, Trizyklischer WS

Antagonist an M1- und M2-Rezeptoren

• reguliert u.a. Bewegungskontrolle
• Subtyp A_2A der 4 Adenosin-Rezeptoren ausschließlich im Striatum und Nucleus acumbens

-> nimmt Einfluss auf Glutamat-Freisetzung

Antiparkinsonmittel: Adenosin-A_2A-Rezeptorantagonist

• Xanthin-Derivat mit E-konfiguriertem Styrylrest an Pos.8. Styrylrest hemmt A_2A-Rezeptor.
• hohe Affinität zum A2A: Ki = 12 nM, bei der Konz. 50% der Rezeptoren besetzt
• A_2A-Rezeptor-Blockade: Hemmung der GABA und Acetylcholin-Freisetzung
• Kein Auftreten von Dyskinesien wie bei L-Dopa! Bei motorischen Fluktuationen.

Theophyllin-derivat, Ähnlichkeit mit Adenosin

Chorea Huntington = Veitstanz, Tanzwut
• neurologische Erbkrankheit, meist im 40. – 50. Lebensjahr
• Symptomatik: Bewegungsstörungen, Demenz, Depression 

Tardive Dyskinesie-Syndrome
• durch Neuroleptika hervorgerufen (Dopamin-Antagonisten!)

Tetrabenzain:
• hemmt vesikulären Monoamin-Transporter 2 (VMAT 2) => Verarmung von Dopamin in präsynaptischen Vesikeln => verminderte Freisetzung von Dopamin in den synaptischen Spalt
• Wird von CYP2D6 zum Dihydrotetrabenzain metabolisiert
• HWZ 5 Std.

• Minus-Symptome: Dopamin-Defizit
• Plus-Symptome: Überschuss an Acetylcholin
=> pharmakologische Korrektur des Ungleichgewichts

1. Levodopa/Decarboxylase-Inhibitor
2. Dopamin-Agonisten
3. Inhibitoren der Cathechol-O-Methyl-Transferase
4. Inhibitoren der Monoamin-Oxidase B (MAO-B)
5. NMDA-Rezeptor-Antagonisten
6. Anticholinergika

Weil Dopamin zu hydrophil ist, um die BHS zu überwinden und es zu schnell metabolisiert wird

Antiparkinsonmittel

direkte biogene Vorstufe des Dopamin

aufgrund der Ähnlichkeit mit Tyrosin kann L-Dopa die B/H-Schranke durch aktiven Transport mittels L-Aminosäure-Transporter-1 (LAT1) gut überwinden:
→ Tyrosin Ki = 31 µM
→ L-Dopa Ki = 67 µM

Bioaktivierung: im ZNS erfolgt Decarboxylierung durch Dopa-Decarboxylase (DDC) zu Dopamin

Abbau: Monoaminoxidase (MAO)-B und Catechol-O-Methyl-Transferase (COMT)

Therapie-Problem: Abbau von L-Dopa durch die Decarboxylase auch in der Peripherie (und O-Methylierung)
=> geringe Bioverfügbarkeit (im ZNS)!
=> Kombinierte Gabe oral mit Inhibitor der peripheren Decarboxylase 

1) Wirksamkeitsverlust, verkürzte Wirkdauer, On-Off-Phänomen (Fluktuieren der Symptomatik)
2) Nach > 5 Jahren Therapie: Dyskinesien (unkontrollierte Bewegungsabläufe)
=> Nicht zu lange als Monotherapie! und NICHT im Frühstadium zu geben, quasi als "Joker" aufheben

HWZ: ist kurz und soll auch so sein, da eine schnelle Umwandlung in den wirksamen Metaboliten Dopamin erfolgen soll

Dopa-Decarboxylase, Levodopa in Dopamin decarboxylieren

Pyridoxalphosphat ist als Cofaktor von DDC beteiligt

1. bindet unter Desaminierung an Stickstoff

2. Decarboxylierung

3. + H⁺, Pyridoxal bindet an freie NH2 von Lysin

^{=> Dopamin}

in der Peripherie & zentral:

- Durch COMT Methylierung einer OH-Gruppe der Catecholstruktur

- DDC -> Decarboxylierung, aber wenn in Peripherie, dann kommt das Produkt Dopamin nicht über BHS

zentral: Dopamin über COMT methyliert, über MAO-Hemmer NH2 weg

oder direkt vor DDC-Angriff über MAO-Hemmer NH2 in Carboxylgruppe

• Dimer, jedes Monomer aus 3 Domänen
• Vit. B6-abhängig (Pyridoxal)
• im ZNS und Niere
• His192: an Katalyse beteiligt
• Lys303: Bindung von Vit. B6
• Asp271: Ionische WW mit Pyridin-N

 blau: Pyridoxal (Vitamin B6)

• His192: an Katalyse beteiligt
• Lys303: Bindung von Vit. B6
• Asp271: Ionische WW mit Pyridin-N des Vit. B6

Bindung des L-Dopa:
via Van-der-Waals-WW zu Isoleucin101 und Phe103

Inhibitor der peripheren DDC, Substratanalogon

Aufgrund der hohen Polarität der DDC-Inhibitoren: keine Passage der B/H- Schranke
=> DDC im ZNS wird nicht gehemmt und L-Dopa kann am Wirkort zu Dopamin
umgewandelt werden.

blau: Vitamin B6 (Pyridoxal)

• His192: an Katalyse beteiligt
• Lys303: Bindung von Vit. B6
• Asp271: Ionische WW mit Pyridin-N des Vit. B6

• kovalente Bindung über das Hydrazon von Carbidopa
• zusätzliche H-Brücken zw. OH- Gruppen des Carbidopa und OH des Threonin 82 bzw. Phosphat
• H-Brücke zu His192

Inhibitor der peripheren DDC, Produkt-Analogon, Prodrug (Serin)

bessere Bindung an DDC als Carbidopa, da 2 zusätzliche OH zwei weitere H-Brücken an Wassermoleküle in der Nähe des aktiven Zentrums ausbilden können

Aufgrund der hohen Polarität der DDC-Inhibitoren: keine Passage der B/H- Schranke
=> DDC im ZNS wird nicht gehemmt und L-Dopa kann am Wirkort zu Dopamin
umgewandelt werden.

• Anstelle von L-Dopa bereits im Frühstadium der Erkrankung
• Zentral und peripher wirksam
• Stimulierung der D2-Rezeptoren
NW: Unruhe, Übelkeit, Erbrechen, orthostatische Hypotonie, Beeinflussung der Prolactin-Sekretion

1. Ergolin-Derivate:
• Apomorphin
• Bromocriptin
• Lisurid
• Cabergolin

2. Nicht-Ergolin-Derivate:
• Ropinirol
• Rotigotin
• Pramipexol
• Piribedil

Antiparkinsonmittel - Ergolin-Derivat (Dopamin-Rezeptoragonist)

• Umlagerungsprodukt des Morphins
• keine opioide Wirkung
• rascher Wirkungseintritt (s.c. Applikation) => Notfallmedikament bei spontaner off-Symptomatik

Substitution an Pos. 8 des Ergolins und protonierbarer Stickstoff

ansonsten am B Ring links vom Stickstoff

und manche haben am D-Ring zwischen C9 und C10 eine Doppelbindung

Cabergolin z.B. hat ne HWZ von 70 h aber einen Dosierungsintervall von 24 h.

WARUM? weil diese Agonisten eine lange HZW im Plasma haben, aber nicht so lange im Gehirn wirken

Antiparkinsonmittel - Ergolin-Derivat (Dopamin-Rezeptoragonist)

• erster Dopamin-Rezeptoragonist
• intensiver First-Pass-Metabolismus =>  geringe BV
• Agonistische Aktivität an α1, α2, und 5-HT-Rezeptoren