Antidiabetika
orale Antidiabetika
orale Antidiabetika
Metformin
Antidiabetikum: Biguanid
- Metformin: Goldstandard der T2DM Therapie
- Phenformin und Buformin a.H.: Lactatacidosen!
- HWZ Metformin: 1.5 - 3 h; Bioverfügbarkeit; 40-60%!
Buformin
Antidiabetikum: Biguanid
- Phenformin und Buformin a.H.: Lactatacidosen!
Phenformin
Antidiabetikum: Biguanid
Achtung Lactatazidosen?!
Biguanid-Wirkmechanismus (inkl. Schaubild)
→ Indirekte Stimulation der AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK), welche den Lipid- und Glucosemetabolismus steuert.
→ Target: Komplex 1 der mitochondrialen Atmungskette
→ Hemmung des Komplex 1 führt zu verringerten ATP Produktion.
→ AMP/ATP Quotient steigt
→ Aktivierung der AMPK
→ Reduktion der Expression gluconeogenetischer Enzyme
→ Inaktivierung der ACC (Fettsäuresynthese)
Glitazone (Thiazolidindione -> PPARgamma Agonisten)
ysge
PPARs: Ausgeschrieben, Was ist das? Wieviele Untertypen gibt es?
Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren
• Nukleäre Rezeptoren: bildet mit dem RXR Heterodimere aus und fungieren als Transkriptionsfaktoren
• binden an PPRE (PPAR-Response-Elemente)
• 3 Typen: PPARalpha, PPAR delta, PPAR gamma (Isoformen)
• endogene Liganden: (vermutlich) langkettige Fettsäuren und/oder Eikosanoide
• Wirkung (bei Aktivierung): alle lipidsenkend, PPARgamma: Insulinsensitizer
• Vorkommen: ubiquitär, PPAR gamma hauptsächlich im Fettgewebe
Pioglitazon
Antidiabetikum: Glitazon (Thiazolidindione -> PPARgamme Agonisten)
Rosiglitazon
Antidiabetikum: Glitazon (Thiazolidindione -> PPARgamme Agonisten)
Abkürzung Thiazolidindione
TZD
WM TZDs
Wirkungen der TZDs
Wirkungsspektrum
• induzieren die Adipocytendifferenzierung
• induzieren die vermehrte Fettspeicherung in Adipocyten (Gewichtszunahme! ->in wenigen Monaten 5-6 kg)
• senken die Konzentration an freien Fettsäuren (FFA)
• senken die Freisetzung von Tumor Nekrose-Faktor alpha (TNFalpha), Leptin, Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 (PAI-1) und anderer Zytokine und Mediatoren aus Fettzellen.
Molekulare Interaktion der Thiazolidindione mit PPAR:
• Thiazolidindionstruktur imitiert die Säurefunktion der Fettsäuren oder Eikosanoiden und bindet an dieselben Aminosäuren wie diese.
• keine Interaktion mit PPARalpha oder PPARdelta
• nach Metabolisierung durch CYPs: aktive Metabolite
Bindung von Rosiglitazon an PPARgamma
TZD Effekte
ähnlich Insulin
Sekundärwirkungen TZD
PK Daten TZDs: enterale Resorption, BV, HWZ, PPB, Elimination
alpha Glucosidase Inhibitoren: WM, Wirkung
• kompetitive, reversible alpha-Glucosidase-Inhibitoren im Darm
• Verringerung der postprandialen Glucosespitzen
Acarbose
Antidiabetikum: alpha-Glucosidase-Inhibitor
Acarbose: kaum resorbiert (2 %), wird von Bakterien abgebaut
Miglitol
Antidiabetikum: alpha-Glucosidase-Inhibitor
gut resorbiert (96 %)
Voglibose
Cyclid, kein zucker da kein Ether
Hemmung verschiedener a-Glucosidasen durch Acarbose und Miglitol
Wirkungen des Insulins
Insulinmangel Auswirkungen
Diabetes Typen
Pathophysiologische Auswirkungen des Diabetes mellitus
Wieviel Prozent der Typ 2 Diabetes Mellitus (T2DM) Patienten hat Parallelerkrankungen und ist adipös?
94% der T2DM-Patienten weisen gleichzeitig Hypertonie, Dyslipidämie, koronare Herzkrankheit oder Herzinsuffizienz auf (Metabolisches Syndrom)
• 90% aller T2DM-Patienten sind insulinresistent, 85% sind adipös!
Definition Insulinresistenz
Vermindertes Ansprechen der Zielorgane auf Insulin
Entwicklung T2DM
Ursachen der Insulinresistenz
Schritte der Reifung des Insulins
1. Proteinbiosynthese des Präproinsulins
2. Signalsequenz dirigiert Präproinsulin zum ER
3. Proteolytische Abspaltung der Signalsequenz
4. Transport zu Golgis, Verpacken in Granulas und proteolytische Abspaltung des C-Peptids = Insulin (ohne Vesikel würde es sofort abgespalten werden)
Mechanismus der Insulinfreisetzung in der Beta-Zelle des Pankreas
Signaltransduktion des Insulinrezeptors
Induktion der Insulinresistenz
Fettzellen setzen TNFa, Fettsäuren, und Resistin frei und führen vor allem zur Hemmung der Insulin-Rezeptorfunktion und zur Hemmung der Insulinrezeptor-Expression
Mediatoren der Insulinresistenz: Rolle der Adipocyten
Wofür steht FFA?
Freie Fettsäuren
Wirkmechanismen der FFA
• FFA konkurrieren als Substrat für die Energiegewinnung mit der Glukoseoxidation.
=> Glucose muss aktiv in die Zelle transportiert werden, FS nicht -> FS ist einfacher für die Energiegewinnung, Glucose verbleibt im Blut
• durch Aktivierung der Proteinkinase C hemmen FFA die Glukoseaufnahme in die Organe.
• Hemmung der Insulin-Rezeptorfunktion
Leptin Wirkung
vermindert durch Angriff an hypothalamischen Rezeptoren die Nahrungsaufnahme indem es das Sättigungsgefühl und den Energieverbrauch des Körpers erhöht. Damit wird entsprechend Körpermasse, vor allem Fettgewebe abgebaut.
Primärstruktur der aktiven Form des Insulin: physikalisch chemische Eigenschaften wie z.B. Löslichkeit, Kristallinität etc, Depot wie?
• A-Kette: 21 AS; B-Kette: 30 AS
• Disulfidbrücken: intrachenar =>innerhalb der Kette; interchenar =>zwischen den Ketten
• niedriger isoelektrischer Punkt: im pH-Bereich von 4,3 bis 6,8 ist Insulin schwer löslich
• in wässriger Lösung: als Monomer oder Dimer (konzentrationsabhängig)
• neigt zur Kristallisation: zunächst entstehen Dimere, welche sich zu Hexameren zusammenlagern (rhomboedrische Struktur). Durch Zink-Ionen begünstigt!
• Depot-Effekt bzw. langwirksames Insulin: Zugabe von Zink-Ionen oder basischen Proteinen (z.B. Protamin) führen zur Komplexbildung (hexamere Form) und erniedrigen somit die Löslichkeit.
Einteilung therapeutisch genutzter Insuline: nach welchen Kriterien eingeteilt?
Kurz wirksame Insuline („Altinsuline“)
• Schweineinsulin, Rinderinsulin, Humaninsulin
• ohne resorptionsverzögernde Zusätze
• Dimere bzw. Hexamere
• Subkutane Injektion
• Wirkungseintritt: 10 bis 30 Minuten, Wirkungsmaximum nach 1 bis 3 h, Wirkdauer 5 bis 8 h.
MERKE: nur monomeres Insulin ist bioaktiv
Rasch und kurz wirksame Insuline
• Insulin lispro (Austausch von Pro28 gegen Lys29)
• Insulin aspartat (Ersatz von Pro28 durch Aspartat) • geringe Neigung zur Selbstassoziation => schneller bioverfügbar!! • subkutane Injektion
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Cartes-fiches
Bindungsstellen von Meglitinid an der SUR1-Einheit von KATP-Kanälen
Pharmakokinetische Daten der Glinide
GLP-1 Mimetika und Dipeptidyl-Peptidase4-Inhibitoren: Wirkung von GIP und GLP-1 und DPP4, Produktion wo, Wirkung DPP4-Inhibitoren
Glucagon-like peptide (GLP)-1 und glukoseabhängige insulinotropes Peptid (GIP) sind Inkretinhormone und werden von L-Zellen (GLP-1) und K-Zellen (GIP) des Darms produziert.
Hemmen die Freisetzung von Glukagon und erhöhen die Insulinspiegel (50-70% des postprandialen Insulins!).
Senkung der Blutglukose
• Dipeptidylpeptidase (DPP)-IV inaktiviert GLP-1 und GIP, sodass die Insulinsekretion gehemmt wird.
• DPP-Inhibitoren hemmen den Abbau von GLP-1 und GIP
• DPP-Inhibitoren: keine Hypoglykämiegefahr
Sitagliptin: WM, Indikation, Applikation, BV
Antidiabetikum: Dipeptidyl-Peptidase-4-Inhibitor
• reversibler, kompetitiver Dipeptidyl-Peptidase (DPP)-4-Inhibitor
• DPP-4: schneidet vorzugsweise hinter Prolinresten Dipeptide vom N-Terminus der Substrate
• verzögert den Abbau von GLP-1 und stärkt den Inkretineffekt, der glukoseabhängig zur Stimulation der Insulinsekretion aus den Betazellen führt
• zur Behandlung des T2DM in in Kombination mit Metformin oder Thiazolidindion
• p.o. Applikation
• hohe Bioverfügbarkeit, kaum Metabolisierung
Saxagliptin: Wirkung, Dosierintervall, Funktion Adamantylreste
Antidiabetikum: Dipeptidylpeptidase-4-(DPP-4)-Inhibitoren
• potente selektive orale Dipeptidylpeptidase-4-(DPP-4)-Inhibitoren (Gliptine)
• irreversibler Inhibitor
• 1 x tägliche Anwendung
• führen nüchtern als auch postprandial zu erhöhten endog. Konz. der Inkretinhormone GLP-1 und GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide)
• Verstärkung der Inselzellfunktion.
• Adamantylreste: verhindern Zyklisierung zwischen Cyanogruppe und Amin unter Ausbildung eines Diketopiperazins
Vildagliptin
Antidiabetikum: Dipeptidylpeptidase-4-(DPP-4)-Inhibitor (Gliptine)
• potente selektive orale Dipeptidylpeptidase-4-(DPP-4)-Inhibitoren (Gliptine)
• meist reversible, kompetitive Inhibitoren wie Sitagliptin (Saxagliptin irrev.!)
• 1 x tägliche Anwendung
• führen nüchtern als auch postprandial zu erhöhten endog. Konz. der Inkretinhormone GLP-1 und GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide)
• Verstärkung der Inselzellfunktion.
• Adamantylreste: verhindern Zyklisierung zwischen Cyanogruppe und Amin unter Ausbildung eines Diketopiperazins
Sitagliptin Bindung an DPP4
Wichtiges Strukturmerkmal: Prim. od. Sek. Amin, das mit Glu205, Glu206 oder Tyr662 interagiert
Saxagliptin Bindung an DPP4
Wichtiges Strukturmerkmal: Prim. od. Sek. Amin, das mit Glu205, Glu206 oder Tyr662 interagiert
Gliflozine (SGLT-Inhibitoren)
• Hemmstoffe des sodium-glucose-co-transporter (SGLT) 2 in der Niere, wodurch Rückresorption der Glucose (spezifisch!) in der Niere verhindert wird.
• SGLT 1: im Darm (Glucose und Galaktose)
• Ziel: selektive Hemmung des SGLT 2 (um GIT Beschwerden wie Diarrhoe zu verhindern)
• NW: urogenitale Infektionen wegen erhöhter Glucosekonz. im Urin
• Führt u.a. auch zur Gewichtsabnahme.
Dapagliflozin
Antidiabetikum: SGLT-Inhibitor (Gliflozin)
• β-D-Glucose-Derivat
• abgeleitet von Phlorizin (Naturstoff)
• 1200-fach Selektivität für SGLT 2 versus SGLT 1
• HWZ = 11-17 h
Biguanide: Wirkung
Metformin
Antidiabetikum: Biguanid
- Metformin: Goldstandard der T2DM Therapie
- Phenformin und Buformin a.H.: Lactatacidosen!
- HWZ Metformin: 1.5 - 3 h; Bioverfügbarkeit; 40-60%!
Buformin
Antidiabetikum: Biguanid
- Phenformin und Buformin a.H.: Lactatacidosen!
Phenformin
Antidiabetikum: Biguanid
Achtung Lactatazidosen?!
Biguanid-Wirkmechanismus (inkl. Schaubild)
→ Indirekte Stimulation der AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK), welche den Lipid- und Glucosemetabolismus steuert.
→ Target: Komplex 1 der mitochondrialen Atmungskette
→ Hemmung des Komplex 1 führt zu verringerten ATP Produktion.
→ AMP/ATP Quotient steigt
→ Aktivierung der AMPK
→ Reduktion der Expression gluconeogenetischer Enzyme
→ Inaktivierung der ACC (Fettsäuresynthese)
Glitazone (Thiazolidindione -> PPARgamma Agonisten)
ysge
PPARs: Ausgeschrieben, Was ist das? Wieviele Untertypen gibt es?
Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren
• Nukleäre Rezeptoren: bildet mit dem RXR Heterodimere aus und fungieren als Transkriptionsfaktoren
• binden an PPRE (PPAR-Response-Elemente)
• 3 Typen: PPARalpha, PPAR delta, PPAR gamma (Isoformen)
• endogene Liganden: (vermutlich) langkettige Fettsäuren und/oder Eikosanoide
• Wirkung (bei Aktivierung): alle lipidsenkend, PPARgamma: Insulinsensitizer
• Vorkommen: ubiquitär, PPAR gamma hauptsächlich im Fettgewebe
Pioglitazon
Antidiabetikum: Glitazon (Thiazolidindione -> PPARgamme Agonisten)
Rosiglitazon
Antidiabetikum: Glitazon (Thiazolidindione -> PPARgamme Agonisten)
Abkürzung Thiazolidindione
TZD
WM TZDs
Wirkungen der TZDs
Wirkungsspektrum
• induzieren die Adipocytendifferenzierung
• induzieren die vermehrte Fettspeicherung in Adipocyten (Gewichtszunahme! ->in wenigen Monaten 5-6 kg)
• senken die Konzentration an freien Fettsäuren (FFA)
• senken die Freisetzung von Tumor Nekrose-Faktor alpha (TNFalpha), Leptin, Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 (PAI-1) und anderer Zytokine und Mediatoren aus Fettzellen.
Molekulare Interaktion der Thiazolidindione mit PPAR:
• Thiazolidindionstruktur imitiert die Säurefunktion der Fettsäuren oder Eikosanoiden und bindet an dieselben Aminosäuren wie diese.
• keine Interaktion mit PPARalpha oder PPARdelta
• nach Metabolisierung durch CYPs: aktive Metabolite
Bindung von Rosiglitazon an PPARgamma
TZD Effekte
ähnlich Insulin
Sekundärwirkungen TZD
PK Daten TZDs: enterale Resorption, BV, HWZ, PPB, Elimination
alpha Glucosidase Inhibitoren: WM, Wirkung
• kompetitive, reversible alpha-Glucosidase-Inhibitoren im Darm
• Verringerung der postprandialen Glucosespitzen
Acarbose
Antidiabetikum: alpha-Glucosidase-Inhibitor
Acarbose: kaum resorbiert (2 %), wird von Bakterien abgebaut
Miglitol
Antidiabetikum: alpha-Glucosidase-Inhibitor
gut resorbiert (96 %)
Voglibose
Cyclid, kein zucker da kein Ether
Hemmung verschiedener a-Glucosidasen durch Acarbose und Miglitol
