Antidiabetika
orale Antidiabetika
orale Antidiabetika
Metformin
Antidiabetikum: Biguanid
- Metformin: Goldstandard der T2DM Therapie
- Phenformin und Buformin a.H.: Lactatacidosen!
- HWZ Metformin: 1.5 - 3 h; Bioverfügbarkeit; 40-60%!
Buformin
Antidiabetikum: Biguanid
- Phenformin und Buformin a.H.: Lactatacidosen!
Phenformin
Antidiabetikum: Biguanid
Achtung Lactatazidosen?!
Biguanid-Wirkmechanismus (inkl. Schaubild)
→ Indirekte Stimulation der AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK), welche den Lipid- und Glucosemetabolismus steuert.
→ Target: Komplex 1 der mitochondrialen Atmungskette
→ Hemmung des Komplex 1 führt zu verringerten ATP Produktion.
→ AMP/ATP Quotient steigt
→ Aktivierung der AMPK
→ Reduktion der Expression gluconeogenetischer Enzyme
→ Inaktivierung der ACC (Fettsäuresynthese)
Glitazone (Thiazolidindione -> PPARgamma Agonisten)
ysge
PPARs: Ausgeschrieben, Was ist das? Wieviele Untertypen gibt es?
Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren
• Nukleäre Rezeptoren: bildet mit dem RXR Heterodimere aus und fungieren als Transkriptionsfaktoren
• binden an PPRE (PPAR-Response-Elemente)
• 3 Typen: PPARalpha, PPAR delta, PPAR gamma (Isoformen)
• endogene Liganden: (vermutlich) langkettige Fettsäuren und/oder Eikosanoide
• Wirkung (bei Aktivierung): alle lipidsenkend, PPARgamma: Insulinsensitizer
• Vorkommen: ubiquitär, PPAR gamma hauptsächlich im Fettgewebe
Pioglitazon
Antidiabetikum: Glitazon (Thiazolidindione -> PPARgamme Agonisten)
Rosiglitazon
Antidiabetikum: Glitazon (Thiazolidindione -> PPARgamme Agonisten)
Abkürzung Thiazolidindione
TZD
WM TZDs
Wirkungen der TZDs
Wirkungsspektrum
• induzieren die Adipocytendifferenzierung
• induzieren die vermehrte Fettspeicherung in Adipocyten (Gewichtszunahme! ->in wenigen Monaten 5-6 kg)
• senken die Konzentration an freien Fettsäuren (FFA)
• senken die Freisetzung von Tumor Nekrose-Faktor alpha (TNFalpha), Leptin, Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 (PAI-1) und anderer Zytokine und Mediatoren aus Fettzellen.
Molekulare Interaktion der Thiazolidindione mit PPAR:
• Thiazolidindionstruktur imitiert die Säurefunktion der Fettsäuren oder Eikosanoiden und bindet an dieselben Aminosäuren wie diese.
• keine Interaktion mit PPARalpha oder PPARdelta
• nach Metabolisierung durch CYPs: aktive Metabolite
Bindung von Rosiglitazon an PPARgamma
TZD Effekte
ähnlich Insulin
Sekundärwirkungen TZD
PK Daten TZDs: enterale Resorption, BV, HWZ, PPB, Elimination
alpha Glucosidase Inhibitoren: WM, Wirkung
• kompetitive, reversible alpha-Glucosidase-Inhibitoren im Darm
• Verringerung der postprandialen Glucosespitzen
Acarbose
Antidiabetikum: alpha-Glucosidase-Inhibitor
Acarbose: kaum resorbiert (2 %), wird von Bakterien abgebaut
Miglitol
Antidiabetikum: alpha-Glucosidase-Inhibitor
gut resorbiert (96 %)
Voglibose
Cyclid, kein zucker da kein Ether
Hemmung verschiedener a-Glucosidasen durch Acarbose und Miglitol
Wirkungen des Insulins
Insulinmangel Auswirkungen
Diabetes Typen
Pathophysiologische Auswirkungen des Diabetes mellitus
Wieviel Prozent der Typ 2 Diabetes Mellitus (T2DM) Patienten hat Parallelerkrankungen und ist adipös?
94% der T2DM-Patienten weisen gleichzeitig Hypertonie, Dyslipidämie, koronare Herzkrankheit oder Herzinsuffizienz auf (Metabolisches Syndrom)
• 90% aller T2DM-Patienten sind insulinresistent, 85% sind adipös!
Definition Insulinresistenz
Vermindertes Ansprechen der Zielorgane auf Insulin
Entwicklung T2DM
Ursachen der Insulinresistenz
Schritte der Reifung des Insulins
1. Proteinbiosynthese des Präproinsulins
2. Signalsequenz dirigiert Präproinsulin zum ER
3. Proteolytische Abspaltung der Signalsequenz
4. Transport zu Golgis, Verpacken in Granulas und proteolytische Abspaltung des C-Peptids = Insulin (ohne Vesikel würde es sofort abgespalten werden)
Mechanismus der Insulinfreisetzung in der Beta-Zelle des Pankreas
Signaltransduktion des Insulinrezeptors
Induktion der Insulinresistenz
Fettzellen setzen TNFa, Fettsäuren, und Resistin frei und führen vor allem zur Hemmung der Insulin-Rezeptorfunktion und zur Hemmung der Insulinrezeptor-Expression
Mediatoren der Insulinresistenz: Rolle der Adipocyten
Wofür steht FFA?
Freie Fettsäuren
Wirkmechanismen der FFA
• FFA konkurrieren als Substrat für die Energiegewinnung mit der Glukoseoxidation.
=> Glucose muss aktiv in die Zelle transportiert werden, FS nicht -> FS ist einfacher für die Energiegewinnung, Glucose verbleibt im Blut
• durch Aktivierung der Proteinkinase C hemmen FFA die Glukoseaufnahme in die Organe.
• Hemmung der Insulin-Rezeptorfunktion
Leptin Wirkung
vermindert durch Angriff an hypothalamischen Rezeptoren die Nahrungsaufnahme indem es das Sättigungsgefühl und den Energieverbrauch des Körpers erhöht. Damit wird entsprechend Körpermasse, vor allem Fettgewebe abgebaut.
Primärstruktur der aktiven Form des Insulin: physikalisch chemische Eigenschaften wie z.B. Löslichkeit, Kristallinität etc, Depot wie?
• A-Kette: 21 AS; B-Kette: 30 AS
• Disulfidbrücken: intrachenar =>innerhalb der Kette; interchenar =>zwischen den Ketten
• niedriger isoelektrischer Punkt: im pH-Bereich von 4,3 bis 6,8 ist Insulin schwer löslich
• in wässriger Lösung: als Monomer oder Dimer (konzentrationsabhängig)
• neigt zur Kristallisation: zunächst entstehen Dimere, welche sich zu Hexameren zusammenlagern (rhomboedrische Struktur). Durch Zink-Ionen begünstigt!
• Depot-Effekt bzw. langwirksames Insulin: Zugabe von Zink-Ionen oder basischen Proteinen (z.B. Protamin) führen zur Komplexbildung (hexamere Form) und erniedrigen somit die Löslichkeit.
Einteilung therapeutisch genutzter Insuline: nach welchen Kriterien eingeteilt?
Kurz wirksame Insuline („Altinsuline“)
• Schweineinsulin, Rinderinsulin, Humaninsulin
• ohne resorptionsverzögernde Zusätze
• Dimere bzw. Hexamere
• Subkutane Injektion
• Wirkungseintritt: 10 bis 30 Minuten, Wirkungsmaximum nach 1 bis 3 h, Wirkdauer 5 bis 8 h.
MERKE: nur monomeres Insulin ist bioaktiv
Rasch und kurz wirksame Insuline
• Insulin lispro (Austausch von Pro28 gegen Lys29)
• Insulin aspartat (Ersatz von Pro28 durch Aspartat) • geringe Neigung zur Selbstassoziation => schneller bioverfügbar!! • subkutane Injektion
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Cartes-fiches
Wirkungen des Insulins
Insulinmangel Auswirkungen
Diabetes Typen
Pathophysiologische Auswirkungen des Diabetes mellitus
Wieviel Prozent der Typ 2 Diabetes Mellitus (T2DM) Patienten hat Parallelerkrankungen und ist adipös?
94% der T2DM-Patienten weisen gleichzeitig Hypertonie, Dyslipidämie, koronare Herzkrankheit oder Herzinsuffizienz auf (Metabolisches Syndrom)
• 90% aller T2DM-Patienten sind insulinresistent, 85% sind adipös!
Definition Insulinresistenz
Vermindertes Ansprechen der Zielorgane auf Insulin
Entwicklung T2DM
Ursachen der Insulinresistenz
Schritte der Reifung des Insulins
1. Proteinbiosynthese des Präproinsulins
2. Signalsequenz dirigiert Präproinsulin zum ER
3. Proteolytische Abspaltung der Signalsequenz
4. Transport zu Golgis, Verpacken in Granulas und proteolytische Abspaltung des C-Peptids = Insulin (ohne Vesikel würde es sofort abgespalten werden)
Mechanismus der Insulinfreisetzung in der Beta-Zelle des Pankreas
Signaltransduktion des Insulinrezeptors
Induktion der Insulinresistenz
Fettzellen setzen TNFa, Fettsäuren, und Resistin frei und führen vor allem zur Hemmung der Insulin-Rezeptorfunktion und zur Hemmung der Insulinrezeptor-Expression
Mediatoren der Insulinresistenz: Rolle der Adipocyten
Wofür steht FFA?
Freie Fettsäuren
Wirkmechanismen der FFA
• FFA konkurrieren als Substrat für die Energiegewinnung mit der Glukoseoxidation.
=> Glucose muss aktiv in die Zelle transportiert werden, FS nicht -> FS ist einfacher für die Energiegewinnung, Glucose verbleibt im Blut
• durch Aktivierung der Proteinkinase C hemmen FFA die Glukoseaufnahme in die Organe.
• Hemmung der Insulin-Rezeptorfunktion
Leptin Wirkung
vermindert durch Angriff an hypothalamischen Rezeptoren die Nahrungsaufnahme indem es das Sättigungsgefühl und den Energieverbrauch des Körpers erhöht. Damit wird entsprechend Körpermasse, vor allem Fettgewebe abgebaut.
Primärstruktur der aktiven Form des Insulin: physikalisch chemische Eigenschaften wie z.B. Löslichkeit, Kristallinität etc, Depot wie?
• A-Kette: 21 AS; B-Kette: 30 AS
• Disulfidbrücken: intrachenar =>innerhalb der Kette; interchenar =>zwischen den Ketten
• niedriger isoelektrischer Punkt: im pH-Bereich von 4,3 bis 6,8 ist Insulin schwer löslich
• in wässriger Lösung: als Monomer oder Dimer (konzentrationsabhängig)
• neigt zur Kristallisation: zunächst entstehen Dimere, welche sich zu Hexameren zusammenlagern (rhomboedrische Struktur). Durch Zink-Ionen begünstigt!
• Depot-Effekt bzw. langwirksames Insulin: Zugabe von Zink-Ionen oder basischen Proteinen (z.B. Protamin) führen zur Komplexbildung (hexamere Form) und erniedrigen somit die Löslichkeit.
Einteilung therapeutisch genutzter Insuline: nach welchen Kriterien eingeteilt?
Kurz wirksame Insuline („Altinsuline“)
• Schweineinsulin, Rinderinsulin, Humaninsulin
• ohne resorptionsverzögernde Zusätze
• Dimere bzw. Hexamere
• Subkutane Injektion
• Wirkungseintritt: 10 bis 30 Minuten, Wirkungsmaximum nach 1 bis 3 h, Wirkdauer 5 bis 8 h.
MERKE: nur monomeres Insulin ist bioaktiv
Rasch und kurz wirksame Insuline
• Insulin lispro (Austausch von Pro28 gegen Lys29)
• Insulin aspartat (Ersatz von Pro28 durch Aspartat) • geringe Neigung zur Selbstassoziation => schneller bioverfügbar!! • subkutane Injektion
Insulin Aspartat AS Kette
rasch wirksam
Insulin glulisin
Verzögerungsinsuline: wie wird Depotwirkung erreicht?
a) Bindung an basische Proteine - Protamin: Neutrales Protamin Hagedorn-Insulin (NPH-Insulin) - Aminoquinurid: Surfen®
b) Insulin-Zink-Suspensionen - amorph: mittlere Wirkdauer - kristallin: lange Wirkdauer
c) Veränderung der Peptidsequenz (gentechnologisch)
- Insulin glargin: B-Kette am Carboxyende um 2 Argininreste verlängert, Asn21 durch Gly ersetzt, bildet stabile Hexamere
- Insulin detemir: Thr30 fehlt, Lys29 ist myristinyliert, Myristinsäure bindet an Albumin Komplexbildung und langsame Freisetzung
Insulin glargin
Durch Einbringen von zwei basischen Aminosäuren verschiebt sich der isoelektrische Punkt zum Neutralbereich => stärkere Neigung zur Selbstassoziation => langsamer bioverfügbar!!
Wofür steht ICT? Was wird gemacht?
Intensivierte konventionelle Insulintherapie
• Kombination von Verzögerungsinsulinen und kurz wirksamen Insulinen
• 2 mal täglich 30 min vor Mahlzeit der Mahlzeit
Sulfonylharnstoffe WM Schaubild
KATP-Kanäle und Sulfonylharnstoffe
Allgemeinere Aufbau: 2 verschiedene Untereinheiten:
- porenformende Kir 6.x-Einheit (Kir 6.1 und Kir 6.2)
- regulatorische SUR-Einheiten (SUR1 und SUR2, Familie der ABC-Transporter)
Zusammensetzung: 4 Kir 6.x + 4 SUR Untereinheiten
KATP-Kanal in B-Zellen des Pankreas: Kir 6.2 + SUR1
Sulfonylharnstoffe:
- binden niederaffin an Kir 6.2
- binden hochaffin an SUR1
MERKE: unterschiedliche Wirksamkeit (Affinität) der Sulfonylharnstoffe beruht auf unterschiedlicher Interaktion mit SUR1!
Sulfonylharnstoffe Grundstruktur
- Ursprünglich als Antibiotika entwickelt
-Blutzuckersenkende Wirkung als NW
- Einteilung: niederaffin u. hochaffine S.
nur deprotonierte Form bindet!
Sulfonylharnstoff Tolbutamid: Bindungsstellen an der SUR1Einheit von KATP-Kanälen
Sulfonylharnstoff Glibenclamid: Bindungsstellen an der SUR1Einheit von KATP-Kanälen
Sulfonylharnstoffe SAR
Größte therap. Bedeutung: Glimepirid: relativ geringe Hypoglykämiegefahr!
Niederaffine Sulfonylharnstoff-Derivate (nur geringe therap. Bedeutung) Übersicht und Strukturen jeweils
Korrelation der Bindungs-Affinität von Sulfonylharnstoff-Derivaten mit der inhibitorischen Wirkung am KATP-Kanal Graph
Pharmakokinetische Daten Sulfonylharnstoffe: enterale Resorption, BV, HWZ, PPB, Elimination und wichtige PK Gruppeneigenschaften
• Höchste Affinität zum KATP-Kanal: Glimepirid und Glibenclamid (letzteres: langsame Dissoziation vom KATP-kanal führt zu langer biologischer HWZ bei kurzer Plasma-HWZ)
• Biologische HWZ: 4 – 11 Stunden (relativ lang!!)
• Hohe Plasmaproteinbindung (Lipophile Säuren)!
• Cave: Hypoglykämien!
Tolbutamid
Antidiabetikum: Sulfonylharnstoff
Gliclazid
Antidiabetikum: Sulfonylharnstoff
Glibornurid
Antidiabetikum: Sulfonylharnstoff
Glinide: Wodurch erfolgt ein schneller Wirkungseintritt und eine kurze Wirkdauer?
Senken vornehmlich die postprandialen Glukoespitzen
Rascher Wirkungseintritt und kurze Wirkdauer!! Bedingt durch:
a) Schnelle Resorption
b) Rasche Assoziation und Dissoziation an KATP-kanal
c) In der Leber durch CYPs rasch metabolisiert
Repaglinid
Antidiabetikum: Glinid
WM: Binden an KATP-Kanal -> Depolarisation -> Ca-Kanäle öffnen sich -> Ausschütten von Insulinvesikeln
bindet nur an Säureamid Bindungsstelle
Nateglinid
Antidiabetikum: Glinid
WM: Binden an KATP-Kanal -> Depolarisation -> Ca-Kanäle öffnen sich -> Ausschütten von Insulinvesikeln
