Antidepressiva

SSRI

E wirksamer als Z-Form

SSRI

kein Halogensubstituent -> schnelle Metabolisierung durch Hydroxylierung etc.

=>sehr kurze Halbwertszeit: 90 min
• S-Enantiomer wirksamer
• bei Ejaculatio präcox

Selektive Noradrenalin Wiederaufnahmehemmer

SNRI

SNRI

Indikation: ADHS

SSNRI

O-Desmethyl-Metabolit ist aktiv

1. Molekül aus der besprochenen Reihe, dass polare OH Gruppe hat abgesehen vom Amin => HWZ, PPB, BV verändert

im GGS zu anderen Antidepressiva geringe PPB -> 27% nur, wg OH Gruppe

BV nur 13% wegen hoher Lipophilie durhc Cyclohexanring

SSNRI

Indikation: Depressionen und diabetische Polyneuropathie, bei Frauen mit Belastungsinkontinenz

NaSSa (noradrenerge und spezifisch serotonerge Antidepressiva)

• Pyridyl-Analogon des Mianserins
• Hemmt präsynaptische α2-Rezeptoren: höhere Konz. an Serotonin und Noradrenalin im synaptischen Spalt.
• Hemmt postsynaptische 5-HT2 und 5-HT3-Rezeptoren => wg. 5HT3-Hemmung Einsatz bei serotoninvermitteltem Erbrechen
• Blockiert keine α1-Rezeptoren (keine Blutdruckprobleme) -> bei Mianserin besteht dieses Problem
• Kaum Wirkung auf Wiederaufnahme biogener Amine => hemmt DAT/SERT/NAT NICHT!
• Racemat i.H.
• S-Enantiomer stärker wirksam auf α2-Rezeptoren
R-Enantiomer stärker wirksam auf 5HT3-Rezeptor

Dual-serotonerges Antidepressivum

einziges aus der Reihe

• strukturell verwandt mit Anxiolytikum Buspiron
• hemmt präsynaptische Serotonin-Wiederaufnahme
• Antagonist an postsynaptischen 5HT2A-Rezeptoren
• sedierende Wirkung: starker Antagonismus an α1-Rezeptoren und schwachem Antagonismus am H1-Rezeptor

Lokalisation: der äußeren Mitochondrienmembran neuronaler (präsynaptisch) und nichtneuronaler Zellen

Funktion:metabolisiert monaminerge Neurotransmitter (Dopamin, Noradrenalin), Adrenalin und andere Monoamine

=> relativ unspezifisch

Subtypen: MAO-A (Leber, Lunge, Dünndarm, auch im ZNS aber wenig, metabolisiert v.a. NA und Serotonin), MAO-B (Leber, Lunge, Gehirn, metabolisiert v.a. Dopamin)

•benötigt FAD als Co-Faktor, kovalent über Thioetherbindung an Cystein des
MAO-Enzyms gebunden.

a) reversible: Strukturähnlichkeit mit den Substraten der MAO.
b) irreversible: „Suizid“-Inhibitoren, binden kovalent an FAD, sehr lange Wirkzeit (Neusynthese des Enzyms), z.B. Selegilin, Trancylpromin

• Hemmung der MAO-A: Adrenalin, Noradrenalin und Serotonin erhöht!
• Hemmung der MAO-B: Dopamin erhöht (Anti-Parkinsonmittel)

MAO-Inhibitor, unselektiv und irreversibel

• Reservearzneistoff; trans-Form
• irreversibler MAO-Hemmer (unselektiv)
• strukturell verwandt mit Amphetamin, "Geschlossenes" Amphetamin wg. Cyclopropanring
• Nahrungsmittelinteraktionen -> mit Käse, da da viel Tyramin drin ist  "Cheese Effect"=> Tyramin wird eigentlich durch MAO abgebaut, aber wenn beide MAO blockiert sind, so kann kein Abbau stattfinden => Tyramin bewirkt durch TAAR1-Rezeptoragonismus ein Noradrenalin-Freisetzung => Blutdruck steigt enorm, passiert nicht bei selektiven Hemmern, da ein MAO ausreicht, bei unselektiven ist jedoch unbedingt eine tyraminarme Diät einzuhalten

hohe Tyrosinaufnahme kann einen ähnlichen Effekt auslösen, da dieses im Körper zu Tyramin umgewandelt wird 

reversibler MAO-A-Hemmer (selektiv)

• verwandt mit Sulpirid u. Metoclopramid

ursprünglich Antidepressivum

• zur Behandlung des FHSDD („female sexual desire disorder“) -> ausnutzen der ursprünglichen NW nun als Therapie -> bei geringer Libido
• ursprünglich als schnell einsetzendes Antidepressivum
• wirkt an 5HT1A als Agonist, an 5HT2A als Antagonist

Trazodon Analogon

Bioverfügbarkeit:
gute BV, lipophile Basen -> erst gut protonierbar und gut wasserlöslich im Darm dann unprotoniert und gut resorbierbar, meist zwischen 50-90% (Ausnahme Venlafaxin: 13%)

HWZ:
meist zwischen 5-30 Std., Fluoxetin bis 72 Std.

Plasmaproteinbindung:
meist recht hoch: 80-95% (Ausnahme Reboxetin, Venlafaxin: 27) 

Metabolismus:
• viele Antidepressiva werden über div. CYP-Enyzme (1A2, 2D6, 2C19, 3A4) abgebaut und hemmen diese auch!
• Imipramin besonders intensiver Metabolismus, stark interindividuell unterschiedlich, gut untersucht.

Dibenzazepin-Derivat, was an Stickstoff mit Aminopropyl-Derivat substituiert ist 

Monoaminhypothese: Funktioneller Mangel an Serotonin, Noradrenalin und Dopamin im synaptischen Spalt durch:

- verminderte Synthese der Vorstufe

- vermehrte Transporterbildung in der Präsynapse, sodass mehr Wiederaufnahme erfolgt

- Abbau durch Monoaminooxidase (MAO)

- veränderte Rezeptoren

neuroendokrinologische Störungshypothese:

- Störungen in der HHN-Achse (Hypothalamus-Hypophyse-Nebennierenrinde)

- Störungen der Schilddrüsenfunktionen

5-HT

14!

5-HT_{4,5,6 und 7}

Serotonin-Transporter

Noradrenalin-Transporter

Dopamin-Transporter

regulieren die Wiederaufnahme von Neurotransmittern aus dem synaptischen Spalt in das präsynaptische Neuron

Glutamat-Transporter-Familie, NaCl-abhängige Monoamin-Transporter-Familie (SLC6)

bei Depressionen (60-70% der Antidepressiva), Panikattacken,Zwangsstörungen

bei ADHS

hyperkinetisch

Monoamintransporter

Na+ und Cl- => unterstützen die Beförderung des Serotonin ins Zellinnere

K+ wiederum fördert die Reorientierung des Serotonins in den Extrazellularraum, wirkt also als Gegenspieler Natriums

TCA's (Tricyclische Antidepressiva) greifen an SERT, DAT und NAT an,

SSRI (Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer) jedoch nur an SERT

a) Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin bzw. Noradrenalin in präsynaptische Neuron => längere Interaktion der Neurotransmitter mit Rezeptoren.
(Wirklatenz von 2-4 Wochen!) 

b) Hemmung des abbauenden Enzyms = Monoaminoxidase (MAO)-A (insgesamt gibt es 2, hier nur A relevant)
Wichtiger biochemischer Effekt von Antidepressiva:
Aktivierung der Funktion von CREB (cAMP-responsive element binding protein, ist Transkriptionsfaktor auf einem Promotor an Gen, wird durch cAMP aktiviert), welches die Expression von Proteinen reguliert die wiederum die Plastizität, Kognition und Zelltod von Neuronen steuern.

1. trizyklische Antidepressiva (TCA, sind die ältesten, noch 8-10 aufm Markt)
2. tetracyclische Antidepressiva
3. selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI, R steht für englisches Reuptake)
4. selektive Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI)
5. selektive Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSNRI)
6. noradrenerge und spezifisch serotonerge Antidepressiva (NaSSA, nur 1 Substanz)
7. dual-serotonerge Antidepressiva
8. Hemmstoffe der Monoaminoxidase (MAO-Inhibitoren)

• kursiv: direkt an Rezeptor
• unterstrichen: direkt an Enzym
• Rest: an Rezeptoren