Altprotokolle - Proteine

Parathormon (PTH)

Parathroid/Teriparatid vorhanden

- Indikation: manifeste Osteoporose bei postmenopausalen Frauen und Männer mit erhöhtem Frakturrisiko, Langzeitglucocorticoidtherapie-assoziierte Osteoporose 

- Wirkmechanismus: PTH bindet an Osteoblasten, welche dann proliferieren, wodurch Osteoklasten weniger produziert werden durch die negative Rückkopplung -> weniger Knochenabbau

- Herstellung: E.Coli

PEGylierte Version von Etanercept also lösliches Fusionsprotein -> TNFalpha Blocker, ist in Entwicklung noch

- Indikation: Altersbedingte Feuchte Makuladegeneration

- Wirkmechanismus: VEGF-Inhibitor: humanisiertes Fab-Fragment, hat bis auf 4 AS gleiche Sequenz wie Bevacizumab, welches in vollständiger IgG-AK ist, ist aber viel teurer (548 €/mg vs 5€/mg)

- Herstellung: Phage Display

zu: humanisiert

Uricase (Uratoxidase, UOX)

- Indikation: akute Hyperurikämie ->akutes Nierenversagen durch hämatologische Malignome 

- Wirkmechanismus: baut Harnsäure zu Allantoin ab, was leichter ausscheidbar ist -> bei zu rascher Tumorlyse kann Tumorlysesyndrom auftreten, wobei massenweise intrazelluläre Stoffe wie Nukleinsäuren freigesetzt werden, wobei es dann vermehrt zu Harnsäurekristallisationen in der Niere etc. kommen kann, weshalb es dann zu einem akuten Nierenversagen führen kann -> durch Abbau der Harnsäure wird das verhidnert

- Herstellung: Hefezellen

ist  Aspergillus-Uricase

Immunsuppressivum: dimeres Fusionsprotein aus den ligandenbindenden Domänen der extrazellulären Anteile des humanen Interleukin-1-Rezeptors Typ I (IL-1RI) und des IL-1-Rezeptor-akzessorischen Proteins (IL-1RAcP) und einem gekoppelten Fc-Teil eines menschlichen IgG1-Moleküls

Indikation:

WM: bindet sowohl an IL1-beta als auch IL1-alpha, wichtige proinflammatorische Zytokine, denen bei vielen entzündlichen Erkrankungen eine zentrale Rolle zugeschrieben sind und blockiert die IL-1-Aktivität, bindet aber auch den endogenen IL1-Rezeptorantagonisten (IL-1Ra) mit einer geringeren Affinität

ursprünglich als Alternative zu Anakinra bei Rheumatoider Arthritis, hat aber längere HZW: nur 1x wöchentlich s.c. im ggs. zu 1x täglich bei Anakinra, hat aber geringere Wirksamkeit als der TNF-alpha Blocker in einer Phase II Studie, deshalb Entwicklung abgebrochen bis es für die Anwendung bei cryopyrin-assoziiertem periodischem Syndrom (genetische Erkrankung, IL-1b Überproduktion -> systemische Entzündung, 1-2 Fälle /1 Mio. Einwohner, speziell FCAS familiäre Kälteurtikaria und weitere) weiterentwickelt wurde -> Zulassung dafür 2009 unter Orphan Drug Status, Canakinumab ist weitere Behandlungsmöglichkeit dieser Krankheit, ist nur ein Antikörper gegen IL1-beta, aus murinen Hybridomazellen produziert

Herstellung:

- Indikation: Immunsuppressivum

o Chemotherapie-resistentes follikuläres Lymphom (Stadium III-IV)
o Erstbehandlung des follikulären Lymphoms (Stadium III-IV) in Kombination mit CVP(Cyclophosphamid, Vincristin, Prednisolon)-Chemotherapie
o CD20-positives Non-Hodgkin-Lymphom in Kombination mit CHOP-Chemotherapie (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednisolon)
o Rheumatoide Arthritis in Kombination mit Methotrexat, die auf DMARDs oder Anti-TNFα-Therapien nicht ansprechen oder sie nicht vertragen

- Wirkmechanismus:

• bindet spezifisch an CD20-Antigen von reifen und späten Vorstufen von normalen B-Zellen und B-Zell-Lymphomen
• induziert komplementvermittelte (CDC) und NK-Zellen vermittelte Lyse der Tumorzellen (ADCC), aber auch alle normalen reifen B-Zellen

- Herstellung: hergestellt in CHO-Zellen, monoklonaler, chimärer Antikörper

tu: Tumor

xi: chimär

- Indikation: Immunsuppressivum

• bei schwerer Plaque Psoriasis bei systemischer Therapie (auch als First Line möglich)
• s.c. 0,1,2,3,4. Woche und dann Erhaltungsdosis alle 4 Wochen
• pro Vial 150 mg Pulver zur Herstelllung von Injektionslösungen
• laut iQWiG kein Zusatznutzen

- Wirkmechanismus: Antikörper gegen IL-17 -> hemmt die IL-17 vermittelte (von TH1-Zellen vom Subtyp TH17 ausgeschüttet) Induktion von Endothelzellen und die Stimulation der Keratinozyten zur Proliferation -> keine Bildung proinflammatorischer Zytokine 

- Herstellung: in CHO-Zellen, rein humaner Antikörper

kin: Interleukine

u: Mensch

humanisierter, monoklonaler Antikörper gegen den Interleukin-6 (IL-6)-Rezeptor zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis (RA) und der schwersten Form des kindlichen Rheumas, der systemischen juvenilen idiopathischen Arthritis

- Indikation:

• zur Behandlung der Rheumatoiden Arthritis in Kombination
• mit Methotrexat bei Patienten, die auf andere DMARDs inkl. Methotrexat und andere TNFα-Inhibitoren nicht ansprechen
• auch als Monotherapie bei Methotrexat- Unversträglichkeit
• Applikation 8 mg/kg KG (aber nicht weniger als 480 mg, aus Konzentrat 20 mg/ml zur Herstellung einer Infusionslösung) alle 4 Wochen als Infusion über 1 Stunde
• Vorsicht bei bestehenden oder latenten Infektionen

- Wirkmechanismus: humanisierter IgG1-Antikörper gegen den IL-6-Rezeptor -> verhindert das der Komplex aus IL6 und IL6 Rezeptor mit dem Membranprotein gp130 interagiert, dessen Homodimerisierung induziert und somit einen Tyrosinkinase vermittelten Signaltransduktionsweg aktiviert

- Herstellung: hergestellt in CHO-Zellen, humanisiert

- Indikation: bei metastasierende Mammakarzinomen (MBC)

o MBC: metastasiertes Mammakarzinom bei nachgewiesener HER2- Überexpression

• als Monotherapie von Patienten, die mindestens zwei Chemotherapien erhalten haben (dabei mindestens ein Anthrazyklin und ein Taxan)
• in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel bei Patienten, die noch keine Chemotherapie hatten und für die Anthrazykline ungeeignet sind

o EBC(Early Breast Cancer): Patienten im Frühstadium bei nachgewiesener HER2- Überexpression nach Operation und adjuvanter Chemotherapie oder Strahlentherapie

• Durchstichflasche mit 150 mg Trastuzumab (zur Herstellung einer
Infusionslösung)
• Applikation wöchentlich als i.v.-Infusion über 90 min.
• ggf. Gabe von Taxanen unmittelbar nach der Infusion
• Überwachung auf Infusionssymptome wie Fieber und Schüttelfrost
• häufigste Nebenwirkungen: Dyspnoe, Hypoxie, Bronchospasmen, Tachykardie
• CAVE: kardiotoxisches Potenzial ! Um Faktor 5 erhöht
• nicht in Kombination mit Anthrazyklinen, weil diese auch kardiotoxisches Potential haben -> Gefahr der Herzinsuffizienz

- HWZ: 4-5 Wochen

- Wirkmechanismus: hemmt die Aktivität von HER2:

o bindet an ein Epitop der Subdomäne IV von HER2
o verhindert Spaltung der extrazellulären Domäne von HER2
o induziert ADCC HER2-exprimierender Zellen
o inhibiert ligandunabhängige Signalisierung durch HER2
o hemmt die Proliferation HER2-überexprimierender Tumorzellen

- Herstellung: in CHO-Zellen produziert

inkompatibel mit 5% Glukoselösung

- Indikation:

• Indikation: mittelschwere bis schwere Plaque-Psoriasis bei Patienten, die unzureichend andere systemische Therapien (einschließlich Methotrexat, Ciclosporin und PUVA) ansprechen, 

• bei Psoriasis-Arthritis: bei PSA keine Rheumafaktoren im Blut, bei RA aber bei 70-80% d. Patienten) wenn mit DMARDs austherapiert durch Indikationserweiterung -> Schuppenflechte der Haut → Überaktivität von Immunzellen → vermehrte Zytokinausschüttung → Keratinozytenproliferation ↑ dadurch Aktivierung von Immunzellen -> progressive Gelenkzerstörung

• für subcutane Applikation
• initial 45 mg in Woche 0 und 4, danach
• Erhaltungsdosis 45 mg s.c. alle 12 Wochen
• UAWs: erhöhtes Risiko für Infektionen (Bakterien, Pilze, Viren), evtl. Reaktivierung latenter Infektionen

- Wirkmechanismus: rein humaner IgG1-Antikörper, bindet an die gemeinsame p40-Untereinheit von IL-12 und IL-23 (erster AK dieser Klasse)

- Herstellung: hergestellt in der Myelom-Zelllinie SP2/0, hat Glykosilierungsstelle

- kin: Interleukine

- u: Mensch

Indikation: mittelschwere bis schwere Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa, wenn konventionelle TNFalpha-Blocker nicht wirken oder nicht vertragen werden

WM: blockiert Adhäsionsmolekül α4ß7-Integrin auf der Oberfläche von aktivierten Lymphozyten  -> verhindert die Anheftung an die MAdCAM-Rezeptoren -> können nicht ins entzündete Gewebe einwandern 

relativ darmspezifisch, da diese MAdCAM hauptsächlich nur im Darm zu finden sind

Gegenüber α₄β₁-Integrin, das an das vaskuläre Zelladhäsionsmolekül-1 (VCAM-1) bindet, zeigt Vedolizumab keine Wirkung. Dadurch wird die von VCAM-1 Lymphozyten-vermittelte Immunantwort nicht beeinträchtigt.

HWZ: 25 Tage

passiert BHS nicht

laut IQWiG kein Zusatznutzen gegenüber TNF-alpha Blocker, weil es keine vergleichenden Studien gibt

Herstellung: CHO Zellen, humanisiert

• Hepatitis A Adsorbat Impfstoff (720 ELISA-E pro Milliliter)
• Hepatitis B Impfstoff, rekombiniert, monovalent (0.02 mg pro Milliliter)
• Adjuvantien: Aluminiumsalze, Neomycin
• >16 J.
• Hepatitis A ist eine Infektionskrankheit, die die Leber betrifft. Die Krankheit wird durch das Hepatitis-A-Virus verursacht. Das Hepatitis-A-Virus kann von Person zu Person durch Nahrungsmittel und Getränke übertragen werden, oder durch Baden in durch Abwässer verunreinigten Gewässern. Erste Anzeichen einer Hepatitis A treten 3 bis 6 Wochen nach Kontakt mit dem Virus auf. Diese äußern sich in Übelkeit (Unwohlsein), Fieber und Schmerzen. Einige Tage später können sich das Augenweiß und die Haut gelb färben (Gelbsucht). Schwere und Art der Krankheitserscheinungen können unterschiedlich ausgeprägt sein. Kleinkinder entwickeln nicht immer eine Gelbsucht. Die meisten erholen sich vollständig, jedoch ist die Erkrankung meist so schwer, dass die Betroffenen für etwa 1 Monat krank sind.
• Hepatitis B:Hepatitis B wird durch das Hepatitis-B-Virus verursacht. Es bewirkt eine Schwellung (Entzündung) der Leber. Das Virus tritt in Körperflüssigkeiten wie Blut, Samen, Scheidensekreten oder Speichel (Spucke) infizierter Personen auf.

IgG4-Antikörper

Indikation: maligne Tumore -> Malignes Melanom: Entstanden durch Entartung von epthelialen Zellen bzw. Melanozyten,  Induktion durch UV-Licht, BRAF-Protein ist wichtiger Bestandteil des RAS-RAF-MEK-ERK-(MAPK)-Signalweges, reguliert normales Wachstum und Überleben der Zellen

WM: Checkpoint-Inhibitor -> wirkt nur, wenn durch T-Zellen eine Immunantwort auf den Tumor vorhanden ist, welches verstärkt werden kann

Bindung an PD-1-Rezeptoren (Programmed Death Receptor) auf aktivierten T-Zellen -> Blockade Interaktion zwischen Rezeptor und Liganden PD-L1 oder PD-L2 -> Inhibition sorgt für T-Zell-Aktivitätssteigerung Tumorumgebung
 PD-L1 / PD-L2: exprimiert von Antigen-präsentierenden Zellen oder Tumoren  ->Binden der Liganden hemmt Zell-Proliferation->keine Zytokinausschüttung->keine Immunantwort -> diese Kaskade wird durch Nivolumab verhindert

PDL1 wird auf allen Zellen exprimiert=> bei Tumor Zellen überexprimiert (nur bei einigen Patienten), da gut T Zellen abwehr

Herstellung:

Studie: nur gegen Dacarbazin getestet, obwohl Ipilimumab + Dacarbazin mittlerweile STandard ist

Fusionsprotein aus extrazellulären Fragmenten des humanen VEGF-Rezeptors Typ 1und2 und Fc-Fragment des humanen IgG1,Produziert in CHO-Zellen
Löslicher Rezeptor (Rezeptorfalle),fängt freien VEGF ab, Blockiert VEGF-A,VEGF-B, PIGF
Anwendung: DMÖ, AMD, Retinaler Venenverschluss, Kolorektalkarzinom

Wirkungsweise: Tumorlyse + Immuninduktion
- modifizierter Herpes-Simplex-Virus (onkolytischer Virus, DNA Virus, eine Art Gentherapie) vom Typ 1 zwei Gene entfernt: ICP34.5 und ICP47
Funktion ICP34.5: Inhibition der Proteinkinase R in virusinfizierten Zellen -> kann also nur bei Tumoren, wo keine Proteinkinase R exprimiert wird eingesetzt werden

Funktion ICP47: Reduktion der Expression von MHC-I-Molekülen zur Verminderung der viralen Pathogenität und Verstärkung der tumorselektiven Replikation
zusätzlich Einbau der codierenden Sequenz für den Granulozyten-MakrophagenKolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF)
führt zur Aktivierung von antigenpräsentierenden Zellen mit nachfolgender Induktion einer tumorspezifischen T-Zell-Antwort des Immunsystems

Indikation: schweres eosinophiles Asthma (bei Asthma sind Eosinophile im Blut erhöht, aber nicht im Gewebe, Grund ist unbekannt)

T-Zellen werden zur Zytokin-Produktion (v.a. IL-5 und IL-13) angeregt -> IL-5 fördert den Einstrom von eosinophilen Granulozyten in die Lunge -> Zerstörung von Lungengewebe -> chronische Entzündung • meist erst im Erwachsenenalter, mit häufigen Exazerbationen

WM: bindet mit hoher Affinität und Spezifität an IL-5 und verhindert so dessen Bindung an den Rezeptorkomplex auf der Zelloberfläche von Eosinophilen =>Hemmung der IL-5-Signaltransduktion, vermindertes Überleben der Eosinophilen => Reduzierung der Asthmaanfälle

Herstellung: humanisierter monoklonaler Antikörper (IgG1), hergestellt in CHO-Zellen

orphan drug

Indikation: 

LAL-d (Lysosomal Acid Lipas Deficiency) = Morbus Wolman

• genetisch bedingte, chronische lysosomale Speicherkrankheit, autosomal-rezessiv

• kann zu mehrfachen Organschädigungen und frühzeitigem Tode führen

• extrem seltene Krankheit (von der weniger als 20 Patienten je Million Menschen der Allgemeinbevölkerung betroffen)
• durch genetische Mutationen auf LIPA-Gen für saure Lipase verursacht =>Verlust der LAL-Enzymaktivität in Lysosomen
=> Anreicherung der Cholesterinester in Lysosomen,

Therapie:

• symptomat. durch Gabe von HMG-Co-Reduktasehemmer, Inhibitoren der Cholesterin- und Apolipoprotein-B-Synthese
• hämatopoetische Stammzelltransplantation, Lebertransplantationen

• Enzymersatztherapie: Sebelipase Alfa

WM: Substitution der Lipase

Herstellung: wird aus dem Eiklar von Kammhühnern gewonnen, billiger als Säugetierzellkulturen, WS muss in Lysosom, weshalb dieses Expressionssystem verwendet wird, da Mannose(N-Glykane) endständig bleibt und nicht komplexe Zuckerketten

Kinder leben lebenslang in Bubble in Klinik, in sterilem Zimmer, nach Gentherapie können die Zuhause leben

transduzierte Zellen sind Arzneimittel! nicht der Vektor!

Adenosin-Desaminase-Defizienz
Krankheitsbild seltene Krankheit (1:200.000-1:1.000.000), autosomal-rezessiv vererbt
- Adenosin-Desaminase (ADA) Desaminiert Adenosin zu Inosin bzw. Desoxyadenosin zu Desoxyinosin (Purin Salvage Pathway), bei Kindern hauptsächlich im Thymus
- Bei gestörter Funktion (Mutationen im ADA-Gen) → Gestörte Lymphozytenproliferation (durch Anreicherung von Desoxyadenosin)=> Lymphopenie, SCID (severe combined immunodeficiency) =>Entwicklungsstörungen, Leber-, Knochen- und Nervenschäden => lebensbedrohliche opportunistische Infektionen, oft früher Tod

Therapiemöglichkeiten
1. Knochenmarkspende von HLA-identischem Spender (steht nur für kleinen Anteil d. Patienten zur Verfügung
überleben s Wahrscheinlichkeit >80% NSG 6,5 Jahren)

2. Enzymersatztherapie mit pegyliertem Rinder-ADA (PEG-ADA; Orphan Drug: Adagen®, i.m. 1x wöchentlich, 78% überleben bis 20. Lebensjahr)

3. Gentherapie mit autologen hämatopoetischen Stammzellen, die durch retroviralen Vektor mit humanem ADA-Gen transfektiert wurden (Orphan Drug)
- Unterbrechung vorheriger PEG-ADA-Therapie

- Knochenmarksentnahme und Aufreinigung der CD34-Zellen (hämatopoetische Stammzellen)

- Transduktion der Zellen mit humanem ADA-Gen

- Nonmyeloablative Therapie der Patienten mit Busulfan i.v. Infusion der transduzierten Zellen -> 80% brauchten keine PEG ADA Therapie mehr

Indikation: Hyperlipoproteinämie

Störung des Lipidstoffwechsels → Vermehrung einer oder mehreren Lipidproteinfraktionen, Unterscheidung nach der Ursache: - primäre und sekundäre Hyperlipoproteinämie → hoher Risikofaktor für Arteriosklerose -> Besondere Bedeutung von LDL (Kann in die Gefäßwand einwandern und dort oxidiert werden), Ox-LDL wird von Makrophagen phagozytiert → Umwandlung in Schaumzellen  → Kern für arteriosklerotische Ablagerungen an der Gefäßwand (Plaque)

Therapieoptionen der Studie:
Diät

Atorvastatin (Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase) -> pleiotrope Effekte,  "CSE Hemmer" sagen Ärzte für Cholesterinspiegel Synthese-Hemmer, ist quatsch, da Isoprensynthesehemmer, weshalb ubichinon Synthese negativ beeinflusst wird

Ezetimib (Inhibitor der Cholesterolabsorption)

Evolocumab (IgG2-Antiköper gegen die Serinprotease PCSK9)

WM: bindet an Protein und bewirkt Hemmung des Abbaus der LDL Rezeptoren -> PCSK9 sitzt auf Zellmembran, bindet allosterisch an LDL Rezeptor, wird zusammen in Zelle abgebaut mit Evo kann LDL wieder abgespalten werden, Recycling Rezeptor=> mehr LDL Aufnahmen aus Blut in Zelle
Proproteinkonvertasen: meist im ER

Fab Fragment, humaner Antikörper gegen Dabigatran -> einziges

Herstellung: man muss Dabigatran an Protein koppeln z.B. Albumin da es so zu klein ist und nicht erkannt wird und so dann AK dagegen bilden

- hebt antikoagulatorische Wirkung von Dabigatran innerhalb von Minuten auf langanhaltende Wirkung bis zu 12 Stunden
- direkte Beeinflussung der Gerinnungskaskade findet nicht statt

- bindet im Verhältnis 1:1 spezifisch an Dabigatran und seine Metabolite

- Bindungsaffinität an Dabigatran 300-fach höher als Bindung Dabigatran zu Thrombin neutralisiert freies und an Thrombin gebundenes Dabigatran
Indikation: - bei lebensbedrohlichen oder nicht beherrschbaren Blutungen unter Dabigatran - bei ungeplanten chirurgischen Eingriffen unter Dabigatran

- Indikation: Immunsuppressivum

o zur Behandlung der Rheumatoiden Arthritis in Kombination mit Methotrexat bei Patienten, die auf andere DMARDs inkl. Methotrexat und andere TNFα-Inhibitoren nicht ansprechen
o Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis (in Kombination mit Methotrexat)
• alle 4 Wochen Applikation ca 10 mg/kg KG als Infusion über 30 Minuten (Durchstechflaschen mit 250 mg Abatacept zur Rekonstitution einer Infusionslösung)

- Wirkmechanismus: Fusionsprotein aus der extrazellulären Domäne des cytotoxischen T- Lymphozyten-Antigens-4 (CTLA-4) mit dem F_C-Teil eines IgG1-Antikörpers -> lösliches CTLA-4 => bindet an B7-Moleküle auf Antigen-präsentierenden Zellen und blockiert deren Interaktion mit CD28 => verringert die Aktivierung von T-Zellen

- Herstellung: hergestellt in CHO-Zellen

- Indikation: Immunsuppressivum

• eine Fertigspritze enthält 40 mg Adalimumab in 0,8 ml Lösung
• Anwendung:
o Behandlung der mäßigen bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis bei erwachsenen Patienten, die nur unzureichend auf krankheitsmodifizierende Antirheumatika einschließlich Methotrexat angesprochen haben
o Morbus Crohn
• Kombination (Weiterführung der Therapie) mit Methotrexat wird empfohlen
• Dosierung: alle 2 Wochen 40 mg s.c.
• 2 Fertigspritzen 2.093,75 € = 25.125 € pro Jahr

- Wirkmechanismus: TNF-α-Antikörper -> bindet und neutralisiert dessen Wirkung (TNFα aktiviert NFκB, welches proinflammatroische Gene aktiviert)

- Herstellung: produziert in CHO-Zellen -> humaner AK

lim: Immunsystem

u: Mensch

mab: monokl. Antikörper

Immunsuppressivum

Indikation: nach Organtransplantationen (insb. Nierentransplantation) zusammen mit IL-2 Antagonisten wie Mycophenolat oder GCs

WM: unterscheidet sich von Abatacept nur in 2 Aminosäuren -> Fusionsprotein: modifizierte extrazelluläre Domäne von CTLA 4 fusioniert mit Fc Teil des IgG1-Antikörpers , bindet selektiv an CD 80/ CD 86 Moleküle auf APC, wodurch CD28 der T-Zellen nicht mehr daran binden können -> Inhibierung der T-Lymphozyten-Stimulation. Hat also eine analoge Wirkung zu dem inhibierenden CTLA4

Herstellung: CHO Zellen

spaltet endständige beta-Galactose von galactosidischen Makromolekülen 

Anwendung in Biotechnik: 

In der Mikro- und Molekularbiologie wird das aus dem gramnegativen Bakterium Escherichia coli stammende Gen für die β-Galactosidase, genannt lacZ, als Reportergen verwendet. In mit Gentechnik veränderten Bakterien (z. B. Blau-Weiß-Selektion von Kolonien), Hefen (z. B. Hefe-Zwei-Hybrid-System) oder auch höheren Organismen (z. B. Knockout-Maus) zeigt die Hydrolyse von X-Gal (5-Brom-4-chlor-3-indoxyl-β-D-galactopyranosid) zu Galactose und einem blauen, wasserunlöslichen Indigo-Farbstoff, die Genexpression von lacZ an. Durch Hydrolyse von ONPG (o-Nitrophenyl-β-D-galactopyranosid) kann die Aktivität der β-Galactosidase quantitativ bestimmt werden. Industriell wird β-Galactosidase intensiv in der Milchindustrie eingesetzt, so zum Beispiel bei der Produktion von laktosefreier Milch oder bei der Behandlung von Molke.

- Indikation: 

o in Kombination mit 5-Fluorouracil-basierter Chemotherapie als First-line-Therapie des metastasiertem Kolon- und Rektumkarzinom
o in Kombination mit Paclitaxel als First-line-Therapie des metastasiertem Mammakarzinom
o zusätzlich zu Cisplatin als First-line-Therapie des inoperablen, fortgeschrittenen, metastasierten, rezidivierendem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom
o in Kombination mit Interferon-alfa-2a als First-line-Therapie des fortgeschrittenen und/oder metastasierten Nierenzellkarzinoms

off label: bei diabetischem Makulaödem, da viel günstiger

DMÖ: durch Blutzucker ↑ werden Netzhautgefäße beschädigt -> diabethische Rethinopathie -> durch VEGF werden Neubildung von Gefäßen gefördert -> wächst in den Glaskörper ein -> Exsudate -> Makulaschädigung

• Dosierung:
o als 60-90-minütige i.v.-Infusion mit 5-15 mg/m2 KO Bevacizumab alle 2-3 Wochen je nach therapierter Krankheit

- Wirkmechanismus: monoklonaler, humanisierter IgG1-Antikörper gegen VEGF -> bindet an lösl. VEGF und verhindert die Bindugn von VEGF an seine Rezeptoren auf der Oberfläche der Endothelzellen

- Herstellung: produziert in CHO-Zellen

ci: kardiovaskulär

zu: humanisiert

• 32 AS-Polypeptid der Schilddrüse
• hemmt Protonenpumpe der Osteoklasten (akute Inaktivierung) -> verhindert Knochenabbau
• analgetische Wirkung (Mechanismus unklar): günstig zur Schmerzbehandlung akuter Frakturen
• Speciesunterschiede (physiologische Produktion):
  • Lachs: 2500 IE/mg, sehr ähnlich dem Menschlichen, Faktor 10 wirksamer als menschliches Calcitonin
  • Human: 150-200 IE/mg (Produktion in den C-Zellen der Schilddrüse)

Immunsuppressivum: IgG_1kappa AK gegen IL 1 beta

Indikation:

WM: bindet an IL1-beta, wichtiges proinflammatorische Zytokin, der  bei vielen entzündlichen Erkrankungen eine zentrale Rolle zugeschrieben sind und blockiert die IL-1-Aktivität, bindet aber auch den endogenen IL1-Rezeptorantagonisten (IL-1Ra) mit einer geringeren Affinität

Anwendung bei cryopyrin-assoziiertem periodischem Syndrom (genetische Erkrankung, IL-1b Überproduktion -> systemische Entzündung, 1-2 Fälle /1 Mio. Einwohner, speziell FCAS familiäre Kälteurtikaria und weitere) weiterentwickelt wurde -> Zulassung dafür 2009 unter Orphan Drug Status

Herstellung: Hybridoma, humaner MAK, wurde in transgener Maus (HuMab) entwickelt

- Indikation: Immunsuppressivum

Morbus Crohn
• für subcutane Applikation

- Wirkmechanismus: pegyliertes Fab-Fragment eines humanisierten TNF_α-Antikörpers -> 

- Herstellung: hergestellt in E. coli

li: Immunsystem

zu: humanisiert

Angiogenesehemmer

- Indikation:o in Kombination mit Irinotecan bei EGFR-überexprimierendem, metastasiertem Dickdarmkrebs bei Patienten, die gegen Monotherapie mit Irinotecan refraktär sind
o als Monotherapie bei EGFR-überexprimierendem, metastasiertem Dickdarmkrebs bei Patienten, die eine Behandlung mit Irinotecan/Oxaliplatin nicht vertragen
• Dosierung:
o initial 400 mg/m2 KO als 2-stündige Infusion
o wöchentliche Erhaltungsdosen von 250 mg/m2 KO über 1 Stunde
o Vorbehandlung mit einem H₁-Antihistaminikum wird empfohlen

NW: Hautausschläge -> Die, die Hautausschläge haben, da wirkt die Therapie meist auch gut -> Korrelation

nur 15% der Kolonkarzinom-Erkrankten sprechen auf Cetuximab an, da ca. 40% eine RAS-Mutation vorweisen und die anderen wahrscheinlich andere Mutationen wie z.B. Raf => insgesamt 85% Non-Responder

- Wirkmechanismus:

• chimärer monoklonaler IgG1-Antikörper gegen EGFR (HER1)
• kompetiert um Bindung von EGF oder TGFα am EGFR
• verminderte Aktivität des Rezeptors; führt zu vermindertem Wachstum und vermehrter Apoptose; außerdem auch Verminderung der Expression von Matrix-Metalloproteinasen und VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)

- Herstellung:

tu: tumor

xi: chimär

- Indikation: bei akuten Angioödem-Anfällen bei der Erbkrankheit hereditäres Angioödem => C1-Inhibitoren fehlen => überaktives Komplementsystem=> überall spontane Ödembildung

- Wirkmechanismus: rekombinanter C1-Esterase-Inhibitor => Supplemenation

- Herstellung:

• Testung auf IgE-Antikörper gegen Kaninchenepithel (Hautschuppen) wird empfohlen
• hergestellt in der Milch transgener Kaninchen

rekombinantes humanes FSH (Follikelstimulierendes Hormon) mit längerer HWZ 

Indikation: assistierte Reproduktion -> 1 sc Injektion -> Wachstum mehrerer Follikel angeregt und über die ganze Woche weiterstimuliert -> ähnelt somit mehr der natürlichen FSH Freisetzung -> Überstimulation der Eierstöcke durch Gabe hoher FSH Mengen, damit keine Inhibition der Follikelreifung durch Inhibin B und Estradiol erfolgen kann, Gabe so lange weiter fortführen, bis gewünschte Oozytenreifung erfolgt ist

WM: bindet an FSH Rezeptoren

Herstellung: CHO Zellen  -> an Beta-UE wurde auf DNA Ebene das carboxyterminale Peptid (CTP) des humanen Choriongonadotropin (hCG) fusioniert, Glykosiliert, von 33 auf 68 h verlängert

selektives Immunsuppressivum -> bindet an CD11a UE von Leukocyte function antigen1 (LFA1) von Leukozyten, welches sonst an ICAM binden würde -> Verhinderung der Adhäsion von T-Lymphozyten an endotheliale Zellen

Indikation: mittelschwere bis schwere Psoriasis vom Plaque Typ

2004 zugelassen, 2009 Rücknahme der Zulassung wg. PML (progressive multifokale Enzephalopathie)

? Ja, rekombinantes EPO. Was ist das, wie wirkt es? Glykosylierung sehr wichtig für längere Wirkdauer und nicht für höhere Affinität am Rezeptor (hatte ich geraten). Ja und was wurde nun beim Darbepoetin verändert? Wusste ich nicht, hab eben Änderung der AmS-sequenz gesagt. Ja und was noch? Hmm??? Wie viele Glykosylierungsstellen hat denn EPO? Hmm, 5??? Nein, 5 sind es beim Darbepoetin. Ahja Und wie kann man das beeinflussen, dass man nun 5 statt 3 N-Glykosylierungen erhält? Ich hatte keine Ahnung. Man könnte die AmS tauschen oder einführen die viele Ns haben, welche könnte das sein? Arginin Genau, die Zeit ist auch rum

- Indikation:

o Behandlung der Anämie infolge chronischer Nierenerkrankung (renale Anämie) bei Dialysepatienten
o Behandlung der symptomatischen renalen Anämie bei noch nicht dialysepflichtigen Patienten
o Vorbeugung und Behandlung der Anämie bei erwachsenen Patienten mit soliden Tumoren, die eine Platin-haltige Chemotherapie erhalten, die häufig eine Anämie verursacht (Cisplatin: 75 mg/m2/Zyklus, Carboplatin: 350 mg/m2/Zyklus)
o Behandl. der Anämie bei erwachsenen Patienten mit multiplem Myelom, niedrig-malignem Non-Hodgkin-Lymphom oder chronisch- lymphatischer Leukämie, die einen relativen Erythropoetinmangel aufweisen und eine antitumorale Therie erhalten.
o Steigerung der Menge an Eigenblut bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm

• Halbwertszeit 21 h
• geliefert in Fertigspritzen, subkutan appliziert

- Wirkmechanismus: Erythropoetin mit 5 statt 3 N-Glycane, NESP = Novel Erythropoiesis Stimulating Protein

- Herstellung: hergestellt in CHO-Zellen wegen der Glykosylierungen

Osteoporose: IgG2-Anti-RANKL-Antikörper -> imiertiert  Osteoprotegerin (OPG) Funktion, das zur Modulation der Osteoklasten-Aktivierung als „Abfang“-Rezeptor agiert. OPG bindet an RANKL, hindert ihn dadurch, mit RANK zu interagieren und steuert so Intensität und Dauer der RANKL-induzierten Osteoklastenfunktion. 

RANKL wird von Osteoblasten gebildet, der als Signalüberträger von Osteoblasten zu Osteoklasten fungiert, RANK ist auf Präosteoklast und vom Rezeptortyp Teil der Tumornekrosefaktoren-Rezeptor-Superfamilie -> durch Binden von RANKL wird es zum Osteoklasten aktiviert 

- Indikation:

• Anwendung:
o Behandlung und Prophylaxe von Blutungen in Zusammenhang mit chirurgischen oder invasiven Eingriffen bei
bei Patienten mit Hemmkörpern gegen FVIII oder FIX
bei Patienten mit angeborenem FVII-Mangel
• Applikation i.v. als Bolus 90 µg/kg KG
• Therapie konkreter Blutungen über mehrere Stunden oder Tage

- Wirkmechanismus: vollständiger, aktivierter FVII (FVIIa) -> Faktor VII  aktiviert extrinsischen Blutgerinnungsweg

- Herstellung: hergestellt in BHK-Zellen (Baby Hamster Kidney Cells)
• Fermentation in FCS (fetales Kalbserum), aber ohne Zusatz von humanen Serumkomponenten
• proteolytische Aktivierung (Spaltung in die Zweikettenform) während der Produktreinigung

- Indikation:

o Behandlung der Anämie bei chronischem Nierenversagen bei Kindern und Erwachsenen unter Hämodialysebehandlung
o Behandlung der schweren symptomatischen renalen Anämie bei Erwachsenen mit Niereninsuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig sind.
o Behandlung der Anämie und Reduktion des Transfusionsbedarfs bei Erwachsenen mit soliden Tumoren, malignen Lymphomen und multiplem Myelom, die eine Chemotherapie erhalten und bei denen das Risiko einer Transfusion aufgrund des Allgemeinzustandes besteht.
o Zur Steigerung der autologen Blutgewinnung bei Patienten, die an einem Spendeprogramm zur Vermeidung von Fremdblutkonserven teilnehmen
o Zur Reduktion von Fremdblut kann ERYPO vor einem großen orthopädischen Eingriff bei Erwachsenen ohne Eisenmangel angewendet werden, bei denen ein hohes Risiko von Transfusionskomplikationen zu erwarten ist.

o i.v. nur bei Dialysepatienten (Kurzzeit-Infusion)
o bei anderen Patienten ist s.c.-Applikation zu bevorzugen
o Ziel der Therapie ist ein Anstieg des Hämatokrit um ca. 0,5% pro Woche
o (auf ~110 g/l Hämoglobin) (Korrekturphase), danach Erhaltungsphase
o FDA-Warnung: Hämoglobin-Werte von 100-120 g/l sollten nicht überschritten werden (Gefahr kardiovaskulärer Komplikationen)

- Wirkmechanismus: fördert die Erythrozyten-Bildung

- Herstellung: hergestellt in CHO-Zellen: wegen der N- und O-Glykosylierungen

- Indikation:

• 25 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
• Anwendungen:
 Rheumatoide Arthritis (als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat)
progressive Psoriasis-Arthritis
Plaque-Psoriasis
Morbus Bechterew
• Halbwertszeit 115 Stunden
• Applikation zweimal wöchentlich s.c.
• im allgemeinen gut verträglich, aber einige Fälle schwerwiegender
Infektionen und Sepsis

- Wirkmechanismus: Rekombinantes TNFα-Rezeptor-Fusionsprotein: Kunstprotein; Dimer eines chimären Proteins aus einem Molekül des löslichen TNFα-Rezeptors (p75) und einem Molekül IgG1-Fc => "fängt"  TNFα ab, damit es nicht an seinen endogenen Rezeptor binden und seine Wirkung entfalten kann -> antizytokine, antiinflammatorische Wirkung

- Herstellung: hergestellt in CHO-Zellen

Impfstoff gegen humane Papillomviren

Serotypen: HPV 16,18 6 und 11

Hergestellt in: Hefezellen

Adjuvanz: Alaun (Aluminiumsulfat)

Indikation: anogenitale Karzinome (Cervix-, Vulva-, Vaginal und Analkarzinome) und mit ihnen assoziierte Läsionen, im ggs. zu Cervarix auch gegen Genitalwarzen und Laryngopapillome

mind. 5 Jahre geschützt

drei Intramuskuläre Injektionen nach 0,2 und 6 Monaten

Empfohlene Altersgruppe: 9-26 J.

ca. 100€ pro Dosis

Protein aus dem Blutegel Hirudo medicinalis

• Therapie kontrolliert über aPTT: aktivierte partielle Thromboplastinzeit (Für den Test wird im Labor zuvor ungerinnbar gemachtes Citratblut verwendet. Die Blutgerinnung wird durch Zugabe von Phospholipiden (sog. partielle Thromboplastine), Calciumionen und oberflächenaktiven Substanzen (Aktivatoren, z. B. Kaolin) in Gang gesetzt und die Zeit bis zum Eintreten der Gerinnselbildung gemessen)
• kein bekannter Hirudin-Inhibitor verfügbar 

• bildet 1:1 Komplex mit Thrombin (direkter Thrombin-Antagonist)
• keine Affinität zu Faktor Xa
• Wirkung unabhängig von ATIII
• Thrombin aktiviert auch FV, FVII, FVIII, FXI. FXIII (verstärkt dadurch die Gerinnungskaskade)