2ChG06

ablative Therapie:    Keimdrüsen werden entfernt
(Hoden: Orchiektomie, Eierstock: Ovariektomie)

- additive Therapie:  Applikation von (meist gegenge-schlechtlichen) Hormonen, die in den Regelkreis eingreifen und die endogene Hormonproduktion hemmen

- kompetitive Therapie: Behandlung mit Hormonantagonisten

Antiestrogene, SERMs,Aromatasehemmer, Gestagene, Antiandrogene,  

Selektive Estrogenrezeptor-Modulatoren

Effekte:

•lösen nur einen Teil der Östrogenwirkung aus, unterdrücken den anderen Teil

•Antiöstrogene heben die Östrogenwirkung ganz oder teilweise auf

•häufig Hitzewallungen

Indikation:

•Osteoporoseprophylaxe in der Menopause: Raloxifen (SERM)

•(Metastasierende) Mamma-Karzinome: Tamoxifen (Nolvadex®, Tabletten, Antiöstrogen)

•Ovulationsauslösung bei Frauen mit unerfülltem Kinderwunsch: Clomifen (Antiöstrogen)

Wirkung:

•Starke Senkung der Estradiol- und Estonblutspiegel

•Nichtsteroidale Substanzen hemmen die Aromatase reversibel, steroidale Hemmstoffe greifen direkt an der Bindungsstelle an und hemmen die Aromatase irreversibel

Anwendung:

•Reversible Hemmung: Anastrozol (Arimidex® Tabletten), Letrozol (Femara®)

•Irreversible Hemmung: Exemestan (Aromasin® Dragées)

•Indiziert bei Mamma-Karzinomen

UAW:

•zahlreiche mögliche unerwünschte Wirkungen sind eine Folge der reduzierten Oestrogenspiegel und ähneln Wechseljahrbeschwerden:

•Hitzewallungen, Stimmungsschwankungen, leichter Haarausfall, vaginale Beschwerden, etc.

•Schwangerschaftshormon! Unentbehrlich für Entwicklung des Endometriums und Erhaltung einer Schwangerschaft

•unterdrückt die LH-Sekretion (und damit die Ovulation)

•erhöht die Ruhetemperatur um ca 0.5°C (vgl. Basaltemperatur)

•fördert die Drüsenbildung in den Brüsten

•erhöht die Viskosität des Zervixschleims

Wirkung: •nicht vollständig aufgeklärt, aber wahrscheinlich antiestrogener Effekt und Abnahme der Estrogen-Rezeptoren der Tumorzellen

Anwendung:

•Kontrazeptiva

•Hormonsubstitution in der Menopause

•Dysmenorrhoe

•Endometriose

Wirkstoffe:

Zur Tumortherapie geeignet:

•Medroxyprogesteronacetat 500mg (Farlutal® Tabl, Trinksuspension)

Der gleiche Wirkstoff ist seit 1964 in der CH zugelassen als Kontrazeptivum:

•Medroxyprogesteronacetat 150mg (Depo-Provera®), alle 12 Wochen 1 Injektion, sog. Drei-Monats-Spritze

Effekt: Heben die Wirkung von Testosteron, bzw. Dihydrotestosteron teilweise auf, dadurch unterdrücken von Libido und Spermatogenese.

Indikation:

•Beim Mann: Prostata-Karzinome, Triebstörungen (in hohen Dosen)

•Bei der Frau: Androgenisierungsgerscheinungen (Akne, Hirsutismus), oft in Kombi mit Kontrazeptivum

Dosierung:

•inoperables Prostatakarzinom: 200-300mg/Tag

•Triebdämpfung bei Sexualdeviationen: ab 50mg/Tag

•Androgenisierungserscheinungen bei der Frau: 2mg/Tag

Wirkstoff: Cyproteronacetat (Androcur®, Diane-35® und Generika)

- Therapie mit Antikörpern
- Angiogenese-Hemmstoffe: Thalidomid
- Apoptose-Aktivierung: Liganden von CD95 (death receptor)
- Gen-Therapie (p53, Antisense-Nukleotide)
- Immunmodulierende Substanzen
- Hemmstoffe der Signalübermittlung

Herkunft: •Antikörper, die von einer auf einen einzigen B-Lymphozyten zurückgehenden Zelllinie (Zellklon) produziert werden und die sich gegen ein einzelnes Epitop (Oberflächenprotein) richten (daher mono-klonal)

Wirkung •Tumorzellen exprimieren verstärkt bestimmte Oberflächenantigene, so dass Antikörper gegen diese Strukturen erfolgreich eingesetzt werden können

Wirkstoffe:

•Rituximab (MabThera® Infusionskonzentrat)
gegen das CD-20 Oberflächenantigen gerichteter Antikörper, zur Behandlung von Lymphomen
CD20-Antigene werden auf Tumorzellen verstärkt exprimiert, kommen aber auch auf normalen B-Zellen vor. 

•Trastuzumab (Herceptin®)
gegen den Wachstumsfaktor HER-2 auf Mammazellkarzinomen gerichtet

Therapeutische Antikörper werden seit 1986 eingesetzt. Die Wirkstoffbezeichnungen muten fremdartig an, lassen jedoch Rückschlüsse auf die Zusammensetzung und häufig Anwendungsgebiete zu.

Allen gemeinsam ist die Endung –mab = monoclonal antibody.

Die vorangestellten Silben geben Auskunft über die Herkunft:

-o-mab: Mausantikörper

-i-mab: Antiköper vom Primaten

-xi-mab: chimärer Antikörper, nur variabler Teil ist Mausantikörper

-zu-mab: humanisierter Antikörper, nur Antigenbindungsstelle ist Mausprotein

-u-mab: humaner Antikörper

Der mittlere Teil des Antikörpernamens weist auf Indikation oder Zielort hin:
-vi- : Virusinfektionen
-tu- : Tumore
-li(m)- : Immunsystem
-ci- : Herz-Kreislauf 

Geschichte:

•strukturell mit den Barbituraten verwandt

•Einsatz Ende der 1950er Jahre als Schlaf- und Beruhigungsmittel unter dem Markennamen Contergan

•führte zu zahlreichen schweren fetalen Schädigungen und zum Marktrückzug (Contergan-Skandal)

Wirkung:

•Hemmung der Angiongenese könnte die Teratogenität der Substanz erklären

•vielversprechende therapeutische Eingriffsmöglichkeit?

In Deutschland seit 2009 (USA seit 2006) unter Beachtung strenger Sicherheitsmassnahmen zur Behandlung des multiplen Myeloms (Krebsform im Knochenmark) zugelassen

Effekt: Der Übergang der Zellen von der G1- in die S-Phase wird blockiert. Auf diese Weise wird eine Synchronisation des Tumorzellwachstums erreicht.

Indiktion: •Leukämien, Melanome, andere neoplastische Erkrankungen

Wirkstoffe: Hydroxyharnstoff = Hydroxycarbamid (Litalir®, Tabletten)

Mistelextrakt

Ansatz:

•Im deutschen Sprachraum häufig angewandte, anthroposophische (Zusatz-)Therapie nach Rudolf Steiner und der Ärztin Ita Wegmann

•Basiert auf den Anschauungen Steiners, der auf die Analogie zwischen dem parasitären Wachstumsmuster und des Tumors hinwies

Indikation:

•kann den etablierten Verfahren in allen Phasen der Krebserkrankung zugeführt werden

•offiziell in der CH zugelassen als Zusatzbehandlung

Wirkstoff:

•Iscador® (Weleda AG), Helixor® (Swissphar AG)

•je betroffenem Organ des Primärtumors werden die Extrakte verschiedener Wirtsbäume verwendet : Malus, Quercus, Pinus, Abies, UlmusE

Effekt: Tretinoin ist Vitamin-A-Säure und aktiviert über einen Retinolsäure-Rezeptor im Zellkern die Transkription von Genen für Zellwachstum und Differenzierung

Indikation und Wirkstoff:

•äusserliche Behandlung von Akne und Warzen (Airol® Crème, Lotion)

•Induktion der Remission akuter Leukämie (Vesanoid® Kapseln)

UAW: •die (systemische) Behandlung trocknet die Haut und Schleimhäute stark aus und führt zu verschiedenen Nebenwirkungen

-Infusionsbehälter+Besteck sowie Spritzen+Kanülen nicht trennen, sondern zusammen entsorgen

-Abfallbehälter flüssigkeitsdicht und ev. Durchstichfest

-Abfallbehälter speziell kennzeichnen. Eine Kontamination deren von aussen ist zu vermeiden

-Geeignete Schutzhandschuhe

-Bei Entsorung von Körperflüssigkeiten immer Schutzhandschuhe anziehen, insbesondere bei erbrechen

-Die Sicherheitswerkbänke sollten nach DIN 12980 auf kontaminationsarmen Filterwechsel vorbereitet sein. Luftfilter dürfen nur noch von geschultem Personal gewechselt werden.

-Für die Entsorgung von Sicherhetiswerkstätten sind spezielle wiederstandsfähige Abfallbehältnisse  zu verwenden

-Technische Hilfsmittel verwenden

-Geeignete Arbeitstechniken

-Beschäftigungsverbot von Schwangeren und Stillenden

-Zentralisierung oder Teilzentralisierung der Herstellung

-Anzahlt der gegenüber Zytostatika exponierten Arbeitnehmenden ist zu beschränken

-Nur geschultes Personal einsetzen

-Spezielle Reinigung der Räume

-Personenbezogene Schutzmassnahmen

-Schutzhandschuhe (müssen eine gewisse Dichte aufweisen können. Alle 30 min. wechseln)

-Schutzkleidung

-Atemschutz und Schutzbrille

krebserregend

Folsäureantagonisten, Antagonisten von Purin- und Pyrimidinbasen

Wirkung: geringfügige chemische Abwandlung der Folsäure--> Folge: gestörte Nukleinsäuresynthese

Anwendung: hohe Dose: akute Leukämien, Lymphome, Karzinome (zytostatisch). niedrige Dose: Autoimmunerkrankungen, schwere Formen von Rheuma und schwere, therapieresistente Psoriasis

UAW: •Myelosuppression, Schädigung der intestinalen Mukosa, Nausea, nephrotoxische Wirkung . . . wie übrige Zytostatika

Besonderes: zuerst Tumorzellen geschädigt, dann andere. Rechtzeitige Gabe des Antidots Folinsäure,

Wirkstoff:

•einziger im Handel befindlicher Folsäureantagonist: Methotrexat (Methotrexat Farmos®, Metoject®)

•Folinsäure: Leucovorin Calcium Farmos®

Folsäure hilft bei der Herstellung der Basenpaare in der DNA, da gestörte Nukleinsäuresynthese,da Folsäure nicht da

Adenin und Guanin

Cytosin, Tymin, (Uracil)

Wirkstoff: Mercaptopurin (Puri-Nethol®), Tioguanin (Lanvis®), Fludarabin (z.B. Fludarabin Sandoz®)

Anwendung: Hemmung verschiedener Enzyme werden die DNA- und die RNA-Synthese unterdrückt. Einbau falscher Nukleotide führt zum Kettenabbruch.

UAW: •Myelosuppression, Schädigung der intestinalen Mukosa, Nausea, nephrotoxische Wirkung . . . wie übrige Zytostatika

IA: •Mercaptopurin: Vorsicht bei gleichzeiter Anwendung von Allupurinol! Allopurinol hemmt den Abbau von Mercaptopurin und erhöht dessen Toxizität. Bei gleichzeitiger Gabe muss eine Dosisreduktion von Mercaptopurin vorgenommen werden.

Wirkstoff: Fluorouracil (Fluorouracil Sandoz®, Efudix®(Salbe!)), Gemcitabin (Gemzar®), Cytarabin (Cytosar®)

Anwendung:

•Fluoruracil: indiziert bei Kolon-, Rektum-, Mamma-, Ösophagus-, Leber-, Kopf-, Hals- und Harnblasenkarzinomen. Auch topische Anwendung bei aktinischen Keratosen oder nicht operablen Hauttumoren

•Cytarabin: v.a. indiziert bei Leukämien

•Gemcitabin: Hauptindikation sind Pankreaskarzinome, auch Lungenkarzinome

Alkyliantien bauen Alkylgruppen in die DNA ein. Nach Aktivierung reagieren diese Stoffe vor allem mit Guanin und führen zu multiplen Veränderungen der DNA (Vernetzung von DNA-Strängen, abnorme Basenpaarungen und Spaltung von DNA-Ketten).

Folge: Nukleinsäure-Replikation und dadurch die Zellteilung wird beeinträchtigt

Stickstofflost-Derivate, Platin-Komplexe

Wirkung:

•wesentlich untoxischer als Stickstofflost, nur noch geringe lokale Reizwirkung, kann daher auch oral gegeben werden

•bekannteste und häufigste Substanz dieser Reihe:
Cyclophosphamid (Endoxan®) als Trockensubstanz oder Dragées
(seit 1960 in der Schweiz im Handel)

•Cyclophosphamid ist in vitro unwirksam und wird erst im Körper, beim Abbau in der Leber in die eigentliche Wirkform umgewandelt

Therapeutische Anwendung:

•indiziert bei zahlreichen Tumorformen

•wegen seiner starken immunsuppressiven Wirkung auch zur Prophylaxe von Abstossungsreaktionen bei transplantierten Blutstammzellen

•in niedriger Dosierung zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten

Cisplatin, Carboplatin

Carboplatin niedriger

Wirkung:

•planare Diamin-Komplexe mit zweiwertigem Platin als Zentralatom

•bevorzugter Angriffspunkt auch hier Guanin

•eigentliche Wirkform: Aquo-Komplex, der intrazellulär entsteht und phasenunspezifisch Vernetzungen von Einzelsträngen bewirkt

Anwendung:

•Ovarial-, Zervix-, Endometrium-, Prostata-, Hoden-, Blasen-, Bronchial- und Plattenepithelkarzinome, ferner im Kopf- und Halsbereich sowie Melanome

•Häufig kombiniert mit Fluorouracil und Folinsäure

UAW:

•schwere Nierenschäden (herabsetzten der nephrotoxischen Wirkung durch ausreichende Hydratation mit physiologischer NaCl-Lösung und Glucose)

•ototoxisch (!)

•hohes emetogenes Potential brechreiz erregend

Topoisomerasen sind zuständig für die Verdrillung der DNA, um sie in den Zellkern packen zu können. Sie sind die Voraussetzung für die DNA-Replikation und haben erhöhte Aktivität in Tumorzellen.

Topoisomerase I: macht Einzelstrangbrüche.
Sie spaltet lediglich einen Strang der doppelsträngigen DNA und erlaubt damit eine freie Rotation des Gegenstranges.

Topoisomerase II: macht Doppelstrangbrüche.
Sie bindet an beide DNA-Stränge, spaltet sie temporär und ermöglicht dadurch eine Rotation.

Hemmung der Topoisomerasen im Körper führt dazu, dass der stabilisierte Komple aus Topoisomerase und DNA Strangbrüche hervorruft und deswegen die Zelle stirbt.

Negativ ist, dass inbesondere Hemmstoffe der Topoisomerase II die Entwicklung von Zweittumoren und Zweitleukämie begünstigen.

Wirkstoffe:

•Topotecan (Hycamtin® Trockensubstanz und Kapseln (diese jedoch nur palliativ))

•Irinotecan (z.B. Irinotecan Fresenius® Infusionslösung)

Anwendung:

•Metastasierende Ovarialkarzinome nach Versagen einer Primär- und Folgetherapie (Topotecan)

•Kolon- oder Rektumkarzinome (Irinotecan), oder als Kombi mit 5-Fluorouracil

UAW:

•Herzinsuffizienz

•intestinale Mukositis (Topotecan)

•verzögerte Diarrhö (bei ca 20% der Patienten nach etwa 5 Tagen) (Irinotecan)

Wirkstoff: •Etoposid (z.B. Etoposid Pfizer® Infusionskonzetrat)

Anwendung: Metastasierende Ovarialkarzinome nach Versagen einer Primär- und Folgetherapie

UAW:

•Herzinsuffizienz

•intestinale Mukositis

Hemmstoffe beider Topoisomerasen wirken untereinander, bzw. mit Alkylantien oder Platinderivaten synergistisch und werden daher bei vielen Tumorerkrankungen kombiniert