Personalisierte Medizin

Blut, Urin, Speichel, Zellen, Haaren und Nägeln

Direkte Messung des Mikronährstoffs • z.B. Eisen, Magnesium, Zink in Serum, Plasma, Vollblut, Urin

Messung eines funktionellen Metaboliten (indirekter Marker für Mangel) • z.B. Methylmalonsäure, Homocystein

Messung eines Speicherwerts (Langzeitaussage) • z.B. Ferritin

Prinzip:HPLC trennt Substanzen in einer Flüssigkeitsprobe basierend auf ihrer Wechselwirkung mit einer stationären Phase und einer mobilen Phase.

Ablauf: 1.Probenvorbereitung: Blut, Urin oder Gewebe werden aufbereitet (Filtration, Extraktion)
2.Injektion: Die Probe wird in das HPLC-System injiziert.
3.Trennung: Die Komponenten wandern durch die Säule mit der stationären Phase und werden unterschiedlich schnell transportiert.
4.Detektion: UV- oder Fluoreszenzdetektoren messen die eluierten Substanzen Einsatz: • Vitamin A (Retinol), E, K, C • Carotinoide • Vorteile: Hohe Trennleistung, gute Reproduzierbarkeit Nachteile: Aufwendige Probenvorbereitung 

 Prinzip: Eine Kombination aus HPLC und Massenspektrometrie zur präzisen Detektion von Mikronährstoffen.

Ablauf: 1.Probenvorbereitung: Extraktion von Mikronährstoffen aus Serum, Urin oder Gewebe
2.Chromatographische Trennung: HPLC trennt die Analyten
3.Ionisierung: Die getrennten Moleküle werden in der Massenspektrometrie ionisiert
4.MS-Detektion: Die Ionen werden in zwei Massenspektrometern analysiert Einsatz: • Vitamin D (25-OH-D3 & D2) • Vitamin B6, Folsäure • Vorteile: Extrem hohe Sensitivität und Spezifität, geringe Matrixeffekte Nachteile: Teure Geräte, komplexe Methodenetablierung 

Ionisierung im Plasma und anschliessender Massenspektrometrie.

Ablauf: 1.Probenvorbereitung: Verdünnung oder Säureaufschluss von Blut, Urin, Haaren.
2.Ionisierung: Die Probe wird im Plasma (ca. 10.000 °C) in Ionen überführt.
3.Massenspektrometrie: Ionen werden in einem Massenspektrometer nach ihrem Masse-zu-Ladung-Verhältnis getrennt und detektiert. • Einsatz: • Spurenelemente (Mangan, Selen) • Schwermetalle (Blei, Cadmium, Arsen) • Vorteile: Sehr niedrige Nachweisgrenzen, hohe Genauigkeit Nachteile: Hohe Kosten, aufwendige Probenvorbereitung 

Prinzip: AAS misst die Absorption von Licht durch Atome in der Gasphase. Jedes Element absorbiert Licht einer spezifischen Wellenlänge, wodurch seine Konzentration bestimmt werden kann.

Ablauf: 1. Probenvorbereitung: Verdünnung oder Säureaufschluss von Blut, Urin oder Gewebe.
2. Zerstäubung: Die Probe wird in eine Flamme oder einen Graphitofen gesprüht, um die Analyten in den gasförmigen Zustand zu überführen.
3. Lichtabsorption: Eine Strahlungsquelle sendet Licht einer bestimmten Wellenlänge durch die Atomwolke. Die Atome absorbieren das Licht proportional zu ihrer Konzentration.
4. Detektion: Ein Photodetektor misst die Abschwächung des Lichtsignals und berechnet die Konzentration des Analyten. Einsatz: • Mineralstoffe (Calcium, Magnesium), Spurenelemente (Zink, Selen) • Schwermetallanalysen (Blei, Cadmium, Arsen) Vorteile: hohe Spezifität, niedrige Nachweisgrenze für Metalle Nachteile: Begrenzung auf einzelne Elemente pro Messung, Matrixeffekte 

Bluttropfen werden auf Filterpapier getrocknet und später im Labor analysiert.

Ablauf: 1.Probenentnahme: Kapillarblut wird durch Fingerstich gewonnen.
2.Trocknung: Blut auf Filterpapier trocknen lassen.
3.Analyse: Extraktion der Mikronährstoffe und Messung (z. B. mittels LC-MS/MS) Einsatz: • Vitamin D • Fettsäureprofile • Eisenstatus • Vorteile: Einfache Probenentnahme, für Heimtests geeignet Nachteile: Geringere Präzision als venöses Blut 

 Prinzip: Messung der Absorption von Licht einer bestimmten Wellenlänge durch Mikronährstoffe.

Ablauf: 1.Probenvorbereitung: Keine oder nur minimale Probenaufbereitung nötig.
2.Lichtabsorption: Die Probe wird mit Licht bestrahlt, und die Absorption wird gemessen.
3.Konzentrationsbestimmung: Über eine Kalibrierung wird die Konzentration des Analyten bestimmt. Einsatz: • Hämoglobin-Messung • Schnelltests für Eisen, Kalzium Vorteile: Schnell, kostengünstig, wenig Probenmaterial nötig Nachteile: Geringe Präzision, häufig unzuverlässig für Mikronährstoffe 

 Wasserlösliches Vitamin der B-Gruppe

Vorkommen: Fleisch, Fisch, Eier, Milchprodukte, mit B12 angereicherte Lebensmittel

Wichtig für: Energiestoffwechsel, Blutbildung, Bildung von Myelin, Folsäurestoffwechsel

Symptome bei Mangel: Müdigkeit, Reizbarkeit, Depression, blasse Haut, Blutbildveränderungen, Kribbeln in Extremitäten, Verwirrung, Demenz

 • Venöse Blutabnahme - Analyse im Serum

• 25-Hydroxy Vitamin D3 stellt den Hauptpool der Vitamin D3 Metaboliten im Plasma dar und eignet sich deshalb als Marker zur Messung des Vitamin D3 Status

• Ergebnisbewertung: < 20 ng/ml (50 nmol/l): Mangel 20–30 ng/ml (50–75 nmol/l): Insuffizienz 30–50 ng/ml (75–125 nmol/l): Optimal > 100 ng/ml (250 nmol/l): Risiko für Überdosierung

Venöse Blutentnahme morgens nüchtern nach 12h Nahrungskarenz. Laborparameter:

• Eisenkonzentration im Serum

• Eisenkonzentration im Vollblut • Transferrin • Ferritin • Löslicher Transferrin-Rezeptor (sTfR) • Eisenkonzentration im Serum unterliegt starken zirkadianen Rhythmen (am Abend höher als am Morgen). • Ein erniedrigter Eisenwert im Serum ist nicht gleich ein Eisenmangel, aber ein Orientierungswert. • Ferritin: niedriger Wert praktisch beweisend für einen Eisenmangel. • sTfR: Marker der Erythropoese und Indikator des Eisenstatus. Bei Eisenmangel kommt es zur Erhöhung von sTfR im Plasma. Im Gegensatz zu Ferritin ist dieser Marker nicht durch Entzündungsprozesse beeinflusst

Wahl bestimmter medikamentösen Therapie stützt sich nicht nur auf eine genaue Krankheitsdiagnose, sondern zusätzlich auf Charakteristika des Patienten, die die Wirksamkeit, Verträglichkeit oder optimale Dosierung des in Betracht kommenden Medikaments beeinflussen können.

• Mithilfe der modernen Diagnostik werden (ergänzend zu von jeher berücksichtigten Parametern wie Körpergewicht oder möglicher Schwangerschaft) genetische, molekulare und zelluläre Besonderheiten des Patienten ermittelt.

• Darauf aufbauend wird das passende Medikament ausgewählt. Welche Tests das im einzelnen sind, hängt von den in Betracht gezogenen Medikamenten ab: Diagnostikum und Therapeutikum bilden quasi ein Tandem

• DNA: genetische Information eines Menschen und Bauplan für Proteine und Stoffwechselprozesse

• Mutationen, genetische Varianten: können Risiko für Krankheiten erhöhen oder Wirkung von Medikamenten beeinflussen

• RNA: vermittelt genetische Information und gibt Aufschluss, welche Gene zu einem bestimmten Zeitpunkt aktiv sind (z.B. wichtig in Krebsforschung um aktive Tumorgene zu identifizieren)

• Epigenetik: Mechanismen, die die Genexpression beeinflussen, ohne die DNA-Sequenz zu verändern (Faktoren wie Umwelt, Ernährung, Stress können epigenetische Mutationen hervorrufen)

• Biomarker: Messbare Indikatoren für biologische Prozesse, (z. B. Proteine, DNA-Mutationen oder Metaboliten)

• Pharmakogenetik: Analysiert, wie genetische Variationen die Wirkung von Medikamenten beeinflussen 

 • Riesige Datenfülle, zu jedem einzelnen Patienten

• Möglichkeit, die riesige Datenmenge in vernünftiger Zeit zu analysieren (Bioinformatik, künstliche Intelligenz)

• Die riesigen Datenpools ermöglichen die Bildung von Diagnose Untergruppen

• An diesen Untergruppen kann eine erfolgversprechende Therapie getestet werden

• Ergebnisse zu Langzeiterfolgen und Nebenwirkungen sind viel schneller für alle zugänglich 

Bereits mehr als 100 Medikamente werden anhand vorheriger Tests auf ihre individuelle Wirksamkeit eingesetzt. Tendenz steigend.

Entstehen dadurch höhere Kosten oder grössere Effizienz?

Die bestmögliche Therapie ist sowohl eine Frage der Diagnose auch der persönlichen Veranlagung .

Vorteile:
• Gezieltere Therapie: höhere Wirksamkeit durch individuell angepasste Medikamente
• Weniger Nebenwirkungen: Vermeidung von unwirksamen oder toxischen Therapien
• Frühere Diagnose: Biomarker helfen Krankheiten in frühen Stadien zu erkennen
• Kosteneffizienz: langfristig können ineffektive Behandlungen und Nebenwirkungen reduziert werden

Risiken:
• Höhere Kosten: wenn Patienten jahrelang prophylaktisch behandelt werden müssen aufgrund einer genetische Krankheitsdisposition
• Teure Therapien, Zugang: Therapien stehen heute nur in reichen Nationen zur Verfügung
• Datenschutz: Umgang mit genetischen Daten erfordert Sicherheitsmassnahmen 

Ein Biomarker ist ein biologischer Marker, der in Blut, Körperflüssigkeiten oder Geweben gefunden wird und das Vorhandensein normaler oder anormaler biologischer Prozesse, Zustände oder Krankheiten anzeigt.

Onkologie:
• Diagnostische Biomarker (z.B. PSA bei Prostatakrebs)
• Prognostische Biomarker (z.B. Ki-67 für Tumorwachstum)
• Prädiktive Biomarker (z.B. HER2 für personalisierte Medizin) 

Genetische Biomarker (Mutationen, Fusionen, Amplifikationen) z.B. EGFR Mutation (Lungenkrebs), BRCA1/BRCA2 Mutation (Brustkrebs, Eierstockkrebs)

Epigenetische Biomarker Veränderungen in der Genregulation, nicht der DNA-Sequenz selbst z.B. IDH1/IDH2-Mutationen (Gliome, Leukämien)

Proteinbasierte Biomarker Helfen bei der Einschätzung des Krankheitsverlauf und Auswahl der Immuntherapien z.B. HER2 (human epidermal growth factor receptor 2) → Überexpression führt zu aggressivem Wachstum (wichtig für Brustkrebs, Magenkrebs) z.B. PSA (Prostata-spezifisches Antigen) → Diagnostik und Monitoring von Prostatakrebs

Immunologische Biomarker Helfen bei der Auswahl von Immuntherapien wie Checkpoint-Inhibitoren z.B. PD-L1-Expression → Hohe PD-L1-Werte deuten auf ein gutes Ansprechen auf Immun Checkpoint-Inhibitoren wie Pembrolizumab (Keytruda) hin z.B. TMB (Tumor Mutational Burden) → Eine hohe Mutationsrate korreliert mit einem besseren Ansprechen auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren

Zirkulierende Biomarker (Blutbasierte Tests, Liquid Biopsy) Helfen bei der Früherkennung, Überwachung des Tumorverlaufs und Therapieanpassung. z.B. Zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) → Nachweis von Mutationen über Blutproben (z. B. EGFR Resistenzmutationen) 

Küsntliche Intelligenz ist wenn eine Maschiene ein Task macht, welcher wenn es ein Mensch machen würde, intelligent ist.

zb Schach spielen

GRCh38 - Standard für genomische Analysen ABER nicht ein „gesundes“ oder das „häufigste“ Genom

• Population Threshold beruhen auf epidemiologischen Daten einer Population
(Systolischer Blutdruck > 140 mmHg ein Indikator für Hypertonie, Schlaganfall, oder Herzkrankheit • Polygenic Risk Score)

• Personal Threshold beruhen auf persönlichen Werten, die über einen längeren Zeithorizont gemessen wurden.
(Veränderung eines Parameters über die Zeit ist gegebenenfalls der bessere Indikator für die Früherkennung und Prävention einer Krankheit.
Berücksichtig die Individualität einer Person)

ein Wirkstoff ist nicht bei allen Patienten hilfreich - mit Diagnostischem Test angepasster Wirkstoff verschreiben

• Verbesserung der diagnostischen Genauigkeit

• Abschätzung einer Krankheitsrisiko eines Individuums basierend auf genetischen Faktoren, Lifestyle und Umwelt

• Guideline für Behandlunge

 Universelle Prävention: • Bewegungsprogramme für Rentner

• selektive Prävention: • Kinder aus suchtbelasteten Familien

• Indizierte (ratsam) Prävention: • Personen mit auffälligem Verhalten „binge drinking“

Personalisierte Prävention kombiniert prädikative Erkenntnisse mit umsetzbaren Interventionen, um möglichst proaktiv statt reaktiv Vorzugehen. 

Primär: vermeiden dass Krankheit ausbricht (Mastecktomie, Lifestyle anpassung)
Sekundär: Krankheitsverlauf frühzeitig stoppen (screening)
Tertiär: Komplikationen vermindern

• Früherkennung und Prävention
• Diagnostik
• Behandlung und Therapie

....nicht nur genetische Informationenen (DNA, Transkriptom, Proteom, Epigenetik, Biomarker)

 • Datenfülle: Heutige personalisierte Medizin verfügt über eine große Menge an Daten für jeden einzelnen Patienten.
• Datenanalyse: Möglichkeit, diese riesige Datenmenge in vernünftiger Zeit zu analysieren.
• Bildung von Untergruppen: Grosse Datenpools ermöglichen die Bildung Untergruppen für Diagnose und Therapie.
• Pharmakokinetik: Kenntnis der individuellen Pharmakokinetik ermöglicht angepasste Dosierungen, um Unter- und Überdosierungen zu vermeiden

Konventionelle Medizin
• Standardisiertest Vorgehen und Behandlung
• Verwendung von verallgemeinerten klinischen Guidelines, die gültig sind für einen grossen Teil einer Population
• «one size fits all»
• Das Vorgehen braucht wenige Tests und Abklärungen da die Behandlung für den durchschnitts Patient wurde. entwickelt

Personalisierte Medizin
• Massgeschneidertes Vorgehen und Behandlung
• Berücksichtigung des Genoms, Lifestyle und Umweltfaktoren
• Das Vorgehen benötigt detaillierte Informationen zum Patienten, die mittels Tests gesammelt werden.
• Ziel der Tests ist eine Behandlung zu finden, die zum Patienten passt.  

L A D M E

Invasion (Anfluten) • Liberation (Freisetzung)
                               • Absorption (Resorption)
                               • Distribution (Verteilung)

Elimination (Abfluten) • Metabolisierung
                                   • Exkretion

• Liberation (Freisetzung)
Freisetzung Wirkstoff aus Tablette, Kapsel, Zäpfchen
Applikationswege: p.o., i.v., i.m., i.o., s.c., rektal etc.

• Absorption (Resorption)
Bioverfügbarkeit: Geschwindigkeit/Konzentration im systemischen Kreislauf
First-Pass-Effekt: Verstoffwechselung durch Leber direkt nach Aufnahme über Pfortadersystem
Eigenschaften der Substanzen: Lipophilie vs Hydrophilie

• Distribution (Verteilung)
Verteilungskoeffizient, Verteilungsvolumen
Plasmaproteinbindung

• Metabolisierung
Biotransformation
Phase-I-Reaktion: v.a. Oxidation durch Cytochrom-P450-System
Phase-II-Reaktion: Konjugationsphase, z.B. Glucuronidierung, Sulfatierung, Methylierung
Auswirkungen: Entgiftung, Aktivierung, Giftung (Paracetamol-Vergiftung, Toxische Zwischenprodukte reagieren mit Proteinen von Hepatozyten => Lebernekrose)

• Exkretion
Clearance, Halbwertszeit (HWZ)
Renale Elimination (v.a. hydrophile Substanzen über Urin)
Biliäre Elimination (v.a. lipophile Substanzen über Gallenflüssigkeit

Beschreibt wie das Pharmakon an seinem Zielort wirkt 

- Agonist vs Antagonist (Kompetitiv, Nicht-kompetitiv, funktionell)

-Dosis-Wirkungs-Beziehung (Effektivdosis (ED), Letale Dosis (LD), Therapeutische Breite)

Alles was oral aufgenommen wird geht zuerst über Pfortader zu Leber bevor es dann "verteilt wird" in Körper/Gehirn

ED - so viel braucht es, biss es wirkt, aber es muss TD nicht überschreiten, sonst wirkt es tödlich

hydrophile Substanzen, diese sind wasserlöslich und können über den Urin ausgeschieden werden

(lipophile Substanzen sind fettlöslich und werden teilwise billär, über Gallenflüssigkeit in den Darm geleitet, dort werden sie ducrh den Darm teilweise wieder aufgenommen und nur z.t. ausgeschieden)

Arzneimittel hat Wirkung im Körper (Tablette, Sirup,..)

Medizinprodukt (Kontaktlinsen, Lampen im OP,..)

Produkte chemischen oder biologischen Ursprungs, die zur medizinischen Einwirkung auf den menschlichen oder erischen Organismus besmmt sind oder angepriesen werden.