Pharmakologie und Toxikologie 2
Pharmakologie und Toxikologie 2, 4. Semester Biotechnologie ZHAW Wädenswil. Bei Fragen oder Korrekturen an silvannessler@gmail.com
Pharmakologie und Toxikologie 2, 4. Semester Biotechnologie ZHAW Wädenswil. Bei Fragen oder Korrekturen an silvannessler@gmail.com
Welche biochemischen Prozesse laufen beim Drogenkonsum ab?
Alle abhängig machende Droge lösen direkt oder indirekt eine Erhöhung der Dopaminkonzentration im mesolimbischen System aus.
Welche biochemischen Angriffspunkte gibt es von Drogen?
Drogen greifen oft die dopaminergen (Dopaminausschüttende Nervenzellen) an. Dort wird der Dopamin 1 oder 2 Rezeptor aktiviert, die Wiederaufnahme/der Abbau von Dopamin gehemmt oder die Ausschüttung erhöht.
Wieso entwickelt sich eine Drogenabhängigkeit (auf Basis der Belohnungstheorie)?
Abhängig machende Drogen lösen eine Belohnung aus, wenn sie eingenommen wird. Dies wie durch die Erhöhung des Dopaminspiegels erreicht. Evolutionär gesehen, strebt der Mensch nach diesen Belohnungen, die normalerweise bei Essen, Sex etc. ausgeschüttet werden. Diese «positive reinforcement» der Droge wird zusätzlich durch das «negative reinforcement» der Entzugssymptome verstärkt.
Welches sind die wichtigsten Suchtstoffe (Substanzgruppen)?
Morphin-Typ
Alkohol-Typ
Benzodiazeptin-Typ
Kokain-Typ
Amphetamin-Typ
Cannabis-Typ
Halluzinogen-Typ
Wieso ist eine Drogensucht schwierig zu therapieren?
Schon einmalige Einnahme kann Rezeptoren langfristig verändern. Weiter spielen die Umstände des Süchtigen eine wichtige Rolle.
Wie kann man Drogen mit einem immunologischen Schnelltest nachweisen?
Mit spezifischen Antikörpern werden die Drogen gebunden, wobei sie ihre Farbe verändern. Im Kit enthalten sind Drogenkonjugate, die mit der allfälligen Droge kompetitiv um die Bindungsstelle konkurrieren. Wenn die Droge in einer Konzentration, die höher als der Grenzwert liegt, vorhanden ist, wird keine Farbbande sichtbar.
Wie kann die Konzentration eines Stoffes mit seinem Löslichkeitsprodukt p_L berechnet werden?
Am Beispiel von Eisen:
\(x = [Fe^{3+}]\) und \(y = [OH^{-}]\). In die Gleichung \(x\cdot y^3= L = 10^{-37,3}\) einsetzen und nach x auflösen.
Y ist zur 3. Potenz, weil jedes Fe-Ion von drei OH-Ionen umgeben ist.
Was beschreibt das Verteilungsvolumen eines Xenobiotikas?
Das Verteilungsvolumen beschreibt das Verhältnis zwischen der Substratmenge A, die im gesamten Organismus vorhanden ist und der Plasmakonzentration C des Wirkstoffs.
\(V = {A \over C}\)
Wie verhält sich das Verteilungsvolumen eines Xenobiotikas im Plasma und im Gewebe nach der Applikation?
In der Initialen Phase befindet sich die gesamte Menge im Plasma, bevor ein steady-state erreicht wird. In der Eliminationsphase sinkt der Plasmaspiegel wieder ab.
Welche Reaktionen katalysieren Monooxygenasen?
Monooxygenasen wie das CYP450 hängen dem Xenobiotika ein Sauerstoffmolekül an.
Welche Reaktion katalysieren Epoxidhydrolasen?
Epoxidhydrolasen hydrolisieren Epoxide zu Dihydriolen.
Welche Reaktion katalysieren UDP-Glucoronosyltransferasen?
UDP-Glucoronosyltransferasen katalysieren den transfer von Glucoronsäure an das Xenobiotika.
Welche Reaktion katalysieren Sulfotransferasen?
Sulfotransferasen katalysieren den transfer von aktiviertem Sulfat an das Xenobiotika.
Welche Reaktion katalysieren N-Acetyltransferasen?
N-Acetyltransferasen katalysieren den transfern von aktiviertem Acetat an das Xenobiotika.
Welche Reaktion katalysieren Glutathion-S-Transferasen?
Glutathion-S-Transferasen katalysieren den Transfer von Glutathion auf ds Xenobiotika.
Welche Promis gibt es unter den CYP-Enzymen?
- CYP2D6: wirkt bei 25 % der Wirkstoffe als Verstoffwechsler
- CYP3A4: machen 30 % des hepatischen (in der Leber) CYP aus
Wie kann die Enzymaktivität von Enzyme, die Fremdstoffe metabolisieren beeinfluss werden?
- Erhöhung der Expression (Induktion)
- Reduktion der Expression (Reprimierung)
- Aktivierung der Enzymfunktion (tuning)
- Inhibierung der Enzymfunktion (allosterische Inhibition)
Wie läuft der Metabolismus von Alkohol ab?
Ethanol wird zunächst von der Alkoholdehydrogenase zu Acetaldehyd metabolisiert. Anschliessend wird das Acetaldehy von der Aldehyddehydrogenase zu Essigsäure umgewandelt.
Wie wird Morphium metabolisiert?
- Ausgeprägter First Pass Effekt nach oraler Gabe (20 - 40 %)
- Hauptsächlich in der Leber metabolisiert
- UDP-Glucoronosyltransferase hängt Glucoronsäure an
- 60 % von Morphium wird in M3G (morphine-3-glucuronide) metabolisiert, etwa 10 % zu M6G morphine-6-glucuronide)
Wie kann die Geschwindigkeit der Biotransformation berechnet werden?
\(v = {v_{max} \cdot C \over K_m + C }\)
v_max = Maximale Enzymkinetik
C = Konzentration
K_m = Michaelis-Konstante, bei der die Hälfte der maximalen Geschwindigkeit erreicht wird
Womit beschäftigt sich die Toxikokinetik? Womit die Toxikodynamik?
Toxikokinetik:
- Was macht der Organismus mit einer Substanz?
Toxikodynamik:
- Was macht die Substanz mit dem Organismus?
- Welche Wirkungen werden durch die Substanz im Körper verursacht?
- Wie werden diese Wirkungen ausgelöst?
Wie verläuft eine Vergiftung von der Giftquelle bis hin zur toxischen Wirkung und aus welche Phasen gehören dazu?
Definiton Toxikodynamik
Die Toxikodynamik ist die Lehre von der Beeinflussung biologischer Funktionen oder Strukturen durch toxische
Stoffe am Wirkort.
umfasst
- Art der Wirkung
- Ort der Wirkung
- Wirkungsstärke (Potenz)
- Wirkungsmechanismus
In welche drei Hauptarten lassen sich toxische Wirkungen unterscheiden?
- Akute Wirkung / Chronische Wirkung
- Lokale Wirkung / Systemische Wirkung
- Reversible Wirkung / Irreversible Wirkung
--> Grenzen sind nicht absolut zu ziehen
--> Paracelsus: Denn allein die Dosis macht, dass ein Gift kein Gift ist
Welche Kurven werden in der Pharmakokinetik untersucht? Welche in der Pharmakodynamik?
Was sind Dosis-Wirkungskurven?
Quantitative Dosis-Wirkungs-(D/W-)-Beziehungen liefern den Zusammenhang zwischen der wirksamen Konzentration einer Substanz
und der Intensität oder Häufigkeit der untersuchten Wirkung.
--> Ableiten informativer Kennzahlen
zB ED50 bzw EC50, LD50, therapeutische Breite, maximale Wirkstärke (Potenz)
ED50 (mittlere Effektivdosis): Dosis oder Konz. bei der die Hälfte der Maximalwirkung erreicht wurde
LD50 (letale Dosis): Dosis bei der 50% der Versuchstiere sterben
Was ist die therapeutische Breite und wie wird sie bestimmt?
Ein Mass für die Sicherheit zwischen therapeutischer und toxischer Wirkung
therapeutischer Index (TI): LD50/ED50
Was kann man aus der Steilheit einer Dosis-Wirkungsbeziehung ablesen?
Aus der Steilheit der Dosis-Wirkungskurve kann man die Änderung der Wirkung bei einer
bestimmten Dosisänderung ablesen.
Erwünscht sind möglichst flache Kurve --> höhere Dosierungsgenauigkeit (Dosiserhöhung erzielt kleine Wirkungssteigerung)
Wieso kann die Angabe der therapeutischen Breite bzw. des Index zu Fehlschlüssen führen?
- Der Quotient LD50/ED50 ist nicht immer aussagekräftig
--> siehe Bild: egal welche Kombination der blauen Wirkungskurven mit roten Letalitätskurven (AC/BD oder AD/BC) der Index ergibt 1000, der Wirkstoff ist allerdings unterschiedlich gefährlich (Kurve A/C --> Maximalwirkung erreicht ohne Letalität, Kurve B/D --> bereits 20% der Tiere sterben bei minimalster Dosierung) - Möglichkeit der Nutzung von Alternativquotienten (zB ED75/LD25).
- Sind die Kurvenverläufe allerdings nicht parallel, sind auch alternative Quotienten nicht aussagekräftig
--> Wichtig ist es dann die Kurvenverläufe zu kennen
Welche biochemischen Angriffspunkte toxischer Substanzen gibt es?
- Interaktion mit Enzymen oder fktl. Proteinen (zB mit Na,K-ATPase)
- Störung biochemischer Reaktionskaskaden (zB Störung Glykolyse, oxid. Phosphorylierung, Störung Proteinbiosynthese)
- Interaktion mit DNA, RNA (zB Actinomycin D bei DNA, Amanitin bei RNA)
- Störung Plasmamembranintegrität (zB Tenside, Peroxide)
In welche Hauptwirkungsmechanismen werden Xenobiotika unterschieden?
(Xenobiotika: nicht natürlich gebildete Stoffe, dem biologischen Stoffwechsel fremd)
- Unspezfisiche Interaktionen mit dem Organismus/Zellbestandteilen (z.B. Radikale, reaktive Metabolite etc., müssen elektrophile, lipophile oder hydrophile Eigenschaften aufweisen)
- Spezifische Interaktionen von Substanzen (Wirken an Rezeptoren, Enzymen etc.)
Mit welchem Angriffspunkten interagieren Xenobiotika?
Hauptangriffspunkte sind Rezeptoren!
- G-Proteingekoppelte Rezeptoren
- Ionenkanäle
- Enzymrezeptoren
- Rezeptoren mit gekoppelter Enzymaktivität
- Intrazelluläre Rezeptoren
Welche zwei verschiedenen Arten von Acetylcholinrezeptoren gibt es? Auf welchen Arten kann ein Giftstoff diesen Rezeptor beeinflussen?
- Nikotinerger Acetylcholinrezeptor (Angriffspunkt für Nikotin)
- Muskarinerger Acetylcholinrezeptor (zuständig für die Kontraktion der glatten Muskulatur)
Beeinflussung der Acetylcholinrezeptoren über
- Bindung an Rezeptor --> Antagonismus
- Abbau des Acetylcholin im synaptischen Spalt
- Blockierung des Enzyms Acetylcholinesterase (zuständig für die Hydrolyse von Acetylcholin) --> als Folge kommt es zur Überstimulierung
Wie kann ein Cyanid-Ion die mitochondriale Atmungskette hemmen?
Bindung an die Eisenionen in Proteinkomplex 4
--> Sauerstoff kann nicht reduziert werden
--> Hypoxie und Erstickung
(Beispiel für eine Hemmung von Enymen über ein Giftstoff)
Wie kann ein Fremdstoff mit dem Zytokselett interagieren?
Ein Beispiel ist Colchicin (Hauptalkaloid der Herbstzeitlosen (Wiesensafran))
--> bindet an Mikrotubuli, blockiert somit den Aufbau des Spindelapparates
Welche Art von Verbindungen gehen unspezifische toxische Wirkungen mit Zellbestandteilen ein? Mit was gehen diese eine Wechselwirkung ein? Welche Voraussetzung müssen diese aufweisen?
Art von Verbindungen: Reaktive Verbindungen zB freie Radikale, reaktive Metaboliten, durch UV Licht aktivierte Substanzen
Wechselwirkung mit: zellulären Makromolekülen zB Nukleinsäuren, Proteine
Voraussetzung: elektrohil, lipophil, hydrophil
Wie äussert sich die Wirkung von spezifischen oder unspezifischen Xenobiotika meistens?
Auf zellulärer Ebene sind toxische (spezifische und unspezifische) Wirkungen häufig als Hemmung der Zellproliferation erkennbar --> praktisch alle Gifte zeigen diese Hemmwirkung ab einer bestimmten Konzentration
Über welche 3 Arten kann die Hemmung der Zellproliferation zustande kommen?
1.) Störung Zellreifung/Zelldifferenzierung (zB Die Reifung und Differenzierung von Knochenmarkzellen)
2.) Hemmung Zelladhäsion und Zellaggregation (zB Stören von Zell-Zell Interaktionen mit Komplexbildnern wie EDTA --> binden Ca2+-Ionen, relevant für Zellinteraktionen)
3.) Hemmung Signalübertragung (Hemmen von Second messenger Systemen, welche die Signaltransduktionskaskade steuern)
Wie steht die These von Paracelsus mit der modernen Giftdefinition in Verbindung?
Paracelsus definiert, dass jeder Stoff ein Gift ist und es deshalb nur auf die Dosis des entsprechenden Gifts ankommt, ob sich eine toxische Wirkung entfalten kann. Nach der moderenen Definition eines Giftes sind nur Stoffe, die bei einer geringen Dosis eine toxische Wirkung entfalten ein Gift.
Wie wird die Gefährlichkeit eines Stoffes bestimmt?
Versuchstieren werden die jeweiligen Stoffe verabreicht und damit der LD50 Wert bestimmt. Der LD50 Wert sagt aus, bei welcher Dosis die Hälfte der Versuchstiere innerhalb von 14 Tagen stirbt.
Dabei werden verschiedene Resorptionsraten unterschieden (Oral, Dermal, als Aerosol)
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Welche Prozesse laufen bei der Aufnahme von Giften im Körper ab? (Toxikokinetik)
Die Toxikokinetik beschäftigt sich einerseits mit der
- Adsorption
- Distribution (Wechselwirkungen)
- Metabolismus/Biotransformation
- Exkretion
eines bestimmten Stoffs oder mit der mathematischen Beschreibung des Konzentrationsverlaufs der Xenobiotika und deren Metaboliten in Flüssigkeiten und Geweben. Zusätzlich wird untersucht, welche biologischen Mechanismen dafür verantwortlich sind.
In welche Phasen kann der Weg einer Substanz im Körper eingeteilt werden?
Pharmazeutische Phase:
- Aufnahme
- Auflösung
Pharmakokinetische Phase:
- Absorption
- Verteilung
- Akkumulation
- Metabolismus
- Ausscheidung
Pharmakodynamische Phase
- pharmakodynamische Effekte
- therapeutisch/toxisch
Auf welchem Weg findet die Resorption eines API's hauptsächlich statt?
Die Resorption findet hauptsächlich auf interzellulärem Transport statt. Dabei müssen die Zellmembranen (meist epitheliale Zellen) überwunden werden. Dafür müssen also entweder Transporterproteine vorhanden sein oder der Stoff die Eigenschaft besitzen, die Zellwand zu durchqueren (klein, lipophil).
Welche Arten von Resorption in die Zelle gibt es?
- passive Diffusion
- kleine, meist lipophile Stoffe
- mit Konzentrationsgefälle
- erleichterte Diffusion
- mit Konzentrationsgefälle
- Aktiver Transport
- mit/gegen Konzentrationsgefälle
- ATP-Verbrauch
- Cotransport/sekundär aktiver Transport
- ATP-Verbrauch
Welche Hauptunterschiede gibt es zwischen aktivem und passivem Transport?
Aktiver Transport (Carrier mediated Transport) ist im Gegensatz zu passivem Transport
- Sättigbar
- Hemmbar
- Selektiv (Strukturspezifisch)
- Zell-spezifisch
Durch welche Faktoren wird die Resorption eines Stoffes bestimmt?
- Galenik
- Applikationsort
- Vorhandensein/Abwesenheit von Transporterproteinen
- Physikochemische Eigenschaften des Wirkstoffes/Toxins
- Dissoziationsgrad von Säuren/Basen im GI-TRakt
- Molekülgrösse
- Aggregatszustand eines Stoffes
Wann können Stoffe biologische Zellmembranen ohne Hilfe einer Translocons überwinden und wann nicht?
Für die Resorption eines Stoffes ist seine Lipophilie hauptsächlich ausschlaggebend. Wasserlösliche Stoffe werden jedoch schneller aufgenommen, da Stoffe gelöst sein müssen, um aufgenommen werden zu können und dies bei wasserlöslichen Substanzen einfacher der Fall ist.
Wieso kann das Löslichkeitsprodukt eines Stoffes nicht direkt auf die in-vivo Situation übertragen werden?
Weil die meisten Wirkstoffe oral aufgenommen und damit häufig im Dünndarm resorbiert werden, wo ein anderer pH (7,5 - 8,8) herrscht, kann es sein, dass das Löslichkeitsprodukt dort (oder generell im GI-Trakt) von den normierten Messungen abweicht. Weiter sind die Umgebungsfaktoren anders, wodurch gut lösliche Produkte entstehen können.
Wieso bededeutet eine schlechte Wasserlöslichkeit nicht automatisch eine gute Lipidlöslichkeit?
Bei gewissen Feststoffen ist das Löslichkeitsprodukt in beiden Flüssigkeiten schlecht.
Was ist die Ionenfalle?
In verschiednen Körperflüssigkeiten herrschen verschiedene pH-Werte. Dadurch können Stoffe je nach Millieu entweder protoniert (meist elektrisch neutral) oder deprotoniert (meist elektrisch negativ geladen) sein. Durch die Ladung des Moleküls können diese nun besser oder weniger gut durch die Membran diffundieren. Ungeladene Moleküle können besser durch die Plasmamembran diffundieren.
Schwache Säuren sind im Magensaft protoniert, da dort ein tiefer pH herrscht.-> guten Resorption ins Blut.
Was ist der pKs Wert und welche Rolle spielt er in der Resorption von Wirkstoffen?
Der pKs Wert sagt aus, wie stark eine Säure ist. Schwache Säuren (bzw. starke Basen) haben hohe pKs-Werte (>9), starke Säuren tiefe. Der pKs-Wert ist für Aussagen bezüglich der Ionenfalle wichtig. Einigermassen schwache Säuren (aber noch keine Basen) werden im Magen gut ins Blut resorbiert( ungefährt pKs 2-3), weil sie elektrisch neutral sind, starke Säuren sind deprotoniert und werden durch ihre negative elektrische Ladung schlecht resorbiert.
Was sagt der Verteilungskoeffizient (lipophilie) von Stoffen aus? Wie gut werden Stoffe mit einem hohen Verteilungskoeffizient resorbiert?
Der Verteilungskoeffizient wird in einem Wasser-Octanol-Gemisch bestimmt. Er ist der Quotient von der Konzentration des Stoffes im Octanol über der Konzentration im Wasser. Hohe Verteilungskoeffizienten sind demnach lipophil und können dadurch ohne Transportproteine aufgenommen werden, werden aber langsamer als wasserlösliche Stoffe resorbiert.
Welche physikochemischen Eigenschaften eines Stoffes beeinflussen die Resorption auf welche Weise?
- Wasserlöslichkeit
- Vorraussetzung für die Resorption ist der gelöste Stoff
- Polarität
- bestimmt die Löslichkeit eines Stoffes im Millieu des GI Traktes oder der Zellmembran
- Hydrophilie
- bestimmt die Löslichkeit eines Stoffes im Millieu des GI Traktes oder der Zellmembran
- Lipophilie
- bestimmt die Affinität zur Zellmembran
Zusätzlich ist der Dissoziationsgrad der Stoffe in GI-Trakt wichtig.
Was bestimmen die physikochemischen Eigenschaften eines Stoffes?
Die physikochemischen Eigenschaften bestimmen zusätzlich zur Resorptionsrate auch die Verteilung im Körper.
Welche in-vitro Modelle für die Analyse eines Stoffes gibt es?
- Octanol/Wasser Verteilung: für grobe Abschätzung
- Künstliche Membrane: für Resorptionen ohne Translocatoren
- Cellkultursysteme: Oft mit Transwell-Platten, die Ein Layer von Caco-Zellen haben: Messung der Stoffkonzentration auf beiden Seiten der Membran
Welche Hauptverteilungsräume gibt es im Körper?
- Intravasaler Raum (ca. 4 % der Körpergewichts)
- intersititeller Raum (ca. 15 % der Körpergewichts)
- Intrazellulärer Raum ( ca. 40 % der Körpergewichts)
Wie läuft die Verteilung von Xenobiotika im Körper ab?
Zunächst gelangen Arzneitsoffe in gut durchblutete Organe: Gehirn, Herz, Leber, Niere, danach läuft eine Umverteilung ins Fettgewebe oder die Muskulatur ab.
Von was hängt das Verteilungsgleichgewicht eines Stoffes ab (bezogen auf Eigenschaften der Gewebe) ?
- allfälliger Plasmaprotein Bindung
- pH-Verhältnisse
- Kapillaren: Fenestration (Durchlässigkeit für verschiedene Stoffe) ist unterschiedlich
Welche 4 Rezeptortypen kann man beim Menschen unterscheiden?
- G-Proteingekoppelte Rezeptoren
- Liganden-gesteuerte Ionenkanäle
- Enzymrezeptoren (Rezeptoren mit assoziierter Enzymaktivität zB Tyrosinkinaseaktivität)
- Intrazelluläre Rezeptoren
Was ist Myasthenia gravis?
- Autoimmunerkrankung
--> Bildung von AK gegen körpereigene Proteine, welche an den Acetylcholinrezeptoren binden.
--> Blockierung der Acetylcholinrezeptoren
--> führt zu Lähmungen - Beispiel für eine körpereigene Substanz, die toxisch wirken kann!
Wie werden Agonisten und Antagonisten definiert?
- Agonist erfüllt eine intrinsische Aktivität von 1 bei Bindung an den spezifischen Rezeptor/Enzym
- Antagonist bindet aber es kommt zu keiner Konformationsänderung (intrinsische Aktivität = 0)
Was verbinden Sie mit der Herbstzeitlose (Wiesensafran)?
Der Inhaltsstoff Colchicin interagiert mit dem Zytoskelett
--> verhindert den Aufbau der Mikrotubulispindel
--> die Zelle teilt sich trotzdem, so entstehen kernlose Zellen, die nicht überleben
Wieso können Radikale toxisch wirken?
- Radikale sind sehr reaktive und kurzlebige chemische Spaltprodukte (entstanden durch zb hohe Temperaturen oder energiereiche Strahlung wie UV)
- Radikale fangen Elektronen in der Zelle eln, so werden radikale Kettenreaktionen ausgelöst, die zum Funktionsverlust der Zelle führen können
- sie können mit jeglichen Substanzen im Körper interagieren und diese schädigen (zB Nukleinsäuren, DNA, RNA alkylieren und methylieren --> Aktivitäten von Proteinen stören)
Was sagt Ihnen der Begriff Endocrine Disruption?
- Umweltchemikalien, die Hormonwirkungen beim Menschen haben können
- in der Lage in das endokrine System des Menschen einzugreifen
- (unklar, wie viel wirklich eine Wirkung haben und ob gewisse Produkte nicht einfach Abbauprodukte sind)
Warum ist Theobromin (enthalten in Schokolade) nicht toxisch für den Menschen, aber für den Hund oder die Katze?
- Substanz wird von Katzen und Hunden langsamer metabolisiert, reichert sich in toxischen Mengen an und inhibiert den Adenosin Rezeptor
- Wirkungen von Pharmaka können sich bei verschiedenen Spezies qualitativ (eher selten) und quantitativ unterscheiden
- Unterschiede im PK-Profil --> alle Phasen des LADME-Systems sind betroffen, oft unterschiedliche Biotransformation
Was versteht man unter Elimination und welche zwei Vorgänge umfasst die Elimination?
Definition: Vorgänge, welche zur Abnahme der im Organismus vorhandenen Menge eines Fremdstoffes führen
umfasst:
- Metabolisierung (Biotransformation)
- Exkretion (Ausscheidung)
Was ist der Zweck des Fremdstoffmetabolismus bzw. der Biotransformation? Aus welchen zwei Phasen besteht dieser?
Damit lipophile Substanzen ausgeschieden werden können müssen sie zuerst
wasserlöslich gemacht werden.
- Phase I: Modifizierung (Anhängen einer funktionellen Gruppe)
- Phase II: Konjugation (Anhängen eines polaren Moleküls an fkt. Gruppe --> hydrophile Substanz)
Welche drei Bedingungen sollten für ein fremdstoffmetabolisierendes System idealerweise erfüllt sein? Was ist die Schwierigkeit dabei?
1. ausreichende Wasserlöslichkeit eines Metaboliten für die effiziente Ausscheidung
2. keine biologische Aktivität des Metaboliten, welche toxische Reaktionen hervorrufen könnte
3. Substratspezifität der beteiligten Enzyme sollte breit sein
Es ist sehr schwer alle Anforderungen gleichzeitig zu erfüllen (zB Benzpyren). Oft besteht die Gefahr der Aktivierung der Substanz (Entfaltung einer toxischen Wirkung) zB über gefährliche Zwischenprodukte (siehe Benzpyren).
Definiere Biotransformation. Welche Risiken sind damit verbunden?
Definition: metabolische Umwandlung von Xenobiotika oder Pharmaka v. a. in der Leber, z.t. auch in der Niere. Lunge, Haut und Plasma
Ziel des Körpers: lipophile Xenobiotika in hydrophile, leicht ausscheidbare Stoffe umwandeln (--> Erhöhung der Polarität eines Fremdstoffes)
Risiko: metabolische Aktivierung oder Giftung, d.h. der Metabolit ist nach der Biotransformation toxischer als vorher!
Warum ist die Vorhersage von Metaboliten einer Substanz im Organismus schwierig?
- Spezies-Abhängigkeit
- interindividuelle Unterschiede im Metabolismus (aufgrund Alter, Geschlecht, Genetik)
- Abhängigkeit von Umweltfaktoren
- Krankheitszustände verändern Fremdstoffmetabolismus
Wie ist das Phasenmodell des Fremdstoffmetabolismus aufgebaut?
Welche Eigenschaften haben Enzyme im Fremdstoffmetabolismus?
- breite Substratspezifität (Superfamilien mit unterschiedlicher, aber überlappender Substratspezifität)
- niedrige Umsatzrate
- substratinduzierbar (von der Zelle nicht ständig, sondern je nach Wachstumsbedingungen mit unterschiedlicher Syntheserate gebildet. werden nur in Gegenwart eines Induktors synthetisiert)
Welche Funktion und welche Reaktionen umfasst der Phase-I-Metabolismus (Funktionalisierung/ Modifizierung)?
Funktion: Einführung oder Freisetzung funktioneller Gruppen, die als Angriffspunkte für Konjugationsreaktionen der Phase II dienen.
- Oxidation
- Reduktion
- Hydrolyse
Welche Funktion und welche Reaktionen umfasst der Phase-II-Metabolismus (Konjugation)?
Funktion: Konjugation von Fremdstoffen mit körpereigenen wasserlöslichen Komponenten
- Glutathionkonjugation (Konjugation mit Tripeptid Glutathion (GSH))
- Glucuronidierung (Bindung an Glucuronsäure)
- Sulfatierung
- Acetylierung
- Konjugation mit Aminosäuren
- Methylierung
Nenne die Phase I Enzyme und in welche zwei Gruppen diese unterteilt werden können.
Oxidoreduktasen (katylisieren Redoxreaktionen)
- Cytochrom P540 abh. Monooxygenasen
- Flavin-abhängige Monooxygenasen
- Monoaminooxidasen
- Cyclooxygenasen
- Dehydrogenasen und Reduktasen
Hydrolasen (hydrolytische Spaltung von Bindungen d.h unter Wasserabspaltung)
- Esterasen
- Epoxidhydrolasen
Nenne Phase II Enzyme.
Transferasen
- UDP-Glucuronosyltransferase 2
- Sulfotransferasen, SULT 3
- N-Acetyltransferasen NAT
- Methyltransferasen
- Acyl-CoA-Aminosäure Ayclytransferasen
- Glutathion-S- Transferasen, GST
Was sind Cytochrom P450 abhängige Monoxygenasen und welche Aufgabe erfüllen sie?
- Familie der CYP-Enzyme
- membranständige Proteine, im ER lokalisiert
- Prosthetische Gruppe Hämin (Gruppe mit katalyt. Wirkung), ist über ein Cysteine im Aktivzentrum des Enzym verankert
- Nach Reduktion zu Häm (Fe2+) bindet es O2 oder CO (Absorptionsspektrum bei 450nm)
WIe sieht der katalytische Zyklus von CYP-Enzymen aus?
Was versteht man unter einem Isoenzym?
Als Isoenzym (auch Isozym) bezeichnet man eine von mehreren Formen eines Enzyms, die die gleiche Reaktion katalysieren, wobei die einzelnen Formen sich in der Struktur (Aminosäurensequenz) unterscheiden.
Nenne die wichtigsten Isoenzyme der Cytochrom P540 Familie (CYP-Enzyme) und beschreibe kurz ihre Nomenklatur.
Nomenklatur:
- Abhängig von ihrer Sequenzverwandtschaft
-->Wenn Isozym Aminosäuresequenz-Übereinstimmung über 40% liegt: gleiche Familie
--> Wenn Aminioäuresequenz – Übereinstimmung über 50% : gleiche Unterfamilie - Unterfamilien A-Z, arabische Zahl für das jeweilige Isozym in der Unterfamilie
Besonders wichtige und häufige auftretende CYP-Enzyme
- CYP2D6 (Verteidigungssystem gegen pflanzliche Alkaloide)
- CYP3A4 (Aktivierung Steroidhormone, Makrolidantibiotika, Calciumantagonisten, breites Substratspektrum, induzierbar durch versch. Substanzen
zB Rifampicin --> Antibiotikum, setzte Wirksamkeit Anti-Baby-Pille runter, erhöhte Synthese an CYP3A4 sorgte für Eliminierung der Hormone der Anti-Baby-Pille)
