Pharmakologie und Toxikologie 2
Pharmakologie und Toxikologie 2, 4. Semester Biotechnologie ZHAW Wädenswil. Bei Fragen oder Korrekturen an silvannessler@gmail.com
Pharmakologie und Toxikologie 2, 4. Semester Biotechnologie ZHAW Wädenswil. Bei Fragen oder Korrekturen an silvannessler@gmail.com
Welche biochemischen Prozesse laufen beim Drogenkonsum ab?
Alle abhängig machende Droge lösen direkt oder indirekt eine Erhöhung der Dopaminkonzentration im mesolimbischen System aus.
Welche biochemischen Angriffspunkte gibt es von Drogen?
Drogen greifen oft die dopaminergen (Dopaminausschüttende Nervenzellen) an. Dort wird der Dopamin 1 oder 2 Rezeptor aktiviert, die Wiederaufnahme/der Abbau von Dopamin gehemmt oder die Ausschüttung erhöht.
Wieso entwickelt sich eine Drogenabhängigkeit (auf Basis der Belohnungstheorie)?
Abhängig machende Drogen lösen eine Belohnung aus, wenn sie eingenommen wird. Dies wie durch die Erhöhung des Dopaminspiegels erreicht. Evolutionär gesehen, strebt der Mensch nach diesen Belohnungen, die normalerweise bei Essen, Sex etc. ausgeschüttet werden. Diese «positive reinforcement» der Droge wird zusätzlich durch das «negative reinforcement» der Entzugssymptome verstärkt.
Welches sind die wichtigsten Suchtstoffe (Substanzgruppen)?
Morphin-Typ
Alkohol-Typ
Benzodiazeptin-Typ
Kokain-Typ
Amphetamin-Typ
Cannabis-Typ
Halluzinogen-Typ
Wieso ist eine Drogensucht schwierig zu therapieren?
Schon einmalige Einnahme kann Rezeptoren langfristig verändern. Weiter spielen die Umstände des Süchtigen eine wichtige Rolle.
Wie kann man Drogen mit einem immunologischen Schnelltest nachweisen?
Mit spezifischen Antikörpern werden die Drogen gebunden, wobei sie ihre Farbe verändern. Im Kit enthalten sind Drogenkonjugate, die mit der allfälligen Droge kompetitiv um die Bindungsstelle konkurrieren. Wenn die Droge in einer Konzentration, die höher als der Grenzwert liegt, vorhanden ist, wird keine Farbbande sichtbar.
Wie kann die Konzentration eines Stoffes mit seinem Löslichkeitsprodukt p_L berechnet werden?
Am Beispiel von Eisen:
\(x = [Fe^{3+}]\) und \(y = [OH^{-}]\). In die Gleichung \(x\cdot y^3= L = 10^{-37,3}\) einsetzen und nach x auflösen.
Y ist zur 3. Potenz, weil jedes Fe-Ion von drei OH-Ionen umgeben ist.
Was beschreibt das Verteilungsvolumen eines Xenobiotikas?
Das Verteilungsvolumen beschreibt das Verhältnis zwischen der Substratmenge A, die im gesamten Organismus vorhanden ist und der Plasmakonzentration C des Wirkstoffs.
\(V = {A \over C}\)
Wie verhält sich das Verteilungsvolumen eines Xenobiotikas im Plasma und im Gewebe nach der Applikation?
In der Initialen Phase befindet sich die gesamte Menge im Plasma, bevor ein steady-state erreicht wird. In der Eliminationsphase sinkt der Plasmaspiegel wieder ab.
Welche Reaktionen katalysieren Monooxygenasen?
Monooxygenasen wie das CYP450 hängen dem Xenobiotika ein Sauerstoffmolekül an.
Welche Reaktion katalysieren Epoxidhydrolasen?
Epoxidhydrolasen hydrolisieren Epoxide zu Dihydriolen.
Welche Reaktion katalysieren UDP-Glucoronosyltransferasen?
UDP-Glucoronosyltransferasen katalysieren den transfer von Glucoronsäure an das Xenobiotika.
Welche Reaktion katalysieren Sulfotransferasen?
Sulfotransferasen katalysieren den transfer von aktiviertem Sulfat an das Xenobiotika.
Welche Reaktion katalysieren N-Acetyltransferasen?
N-Acetyltransferasen katalysieren den transfern von aktiviertem Acetat an das Xenobiotika.
Welche Reaktion katalysieren Glutathion-S-Transferasen?
Glutathion-S-Transferasen katalysieren den Transfer von Glutathion auf ds Xenobiotika.
Welche Promis gibt es unter den CYP-Enzymen?
- CYP2D6: wirkt bei 25 % der Wirkstoffe als Verstoffwechsler
- CYP3A4: machen 30 % des hepatischen (in der Leber) CYP aus
Wie kann die Enzymaktivität von Enzyme, die Fremdstoffe metabolisieren beeinfluss werden?
- Erhöhung der Expression (Induktion)
- Reduktion der Expression (Reprimierung)
- Aktivierung der Enzymfunktion (tuning)
- Inhibierung der Enzymfunktion (allosterische Inhibition)
Wie läuft der Metabolismus von Alkohol ab?
Ethanol wird zunächst von der Alkoholdehydrogenase zu Acetaldehyd metabolisiert. Anschliessend wird das Acetaldehy von der Aldehyddehydrogenase zu Essigsäure umgewandelt.
Wie wird Morphium metabolisiert?
- Ausgeprägter First Pass Effekt nach oraler Gabe (20 - 40 %)
- Hauptsächlich in der Leber metabolisiert
- UDP-Glucoronosyltransferase hängt Glucoronsäure an
- 60 % von Morphium wird in M3G (morphine-3-glucuronide) metabolisiert, etwa 10 % zu M6G morphine-6-glucuronide)
Wie kann die Geschwindigkeit der Biotransformation berechnet werden?
\(v = {v_{max} \cdot C \over K_m + C }\)
v_max = Maximale Enzymkinetik
C = Konzentration
K_m = Michaelis-Konstante, bei der die Hälfte der maximalen Geschwindigkeit erreicht wird
Womit beschäftigt sich die Toxikokinetik? Womit die Toxikodynamik?
Toxikokinetik:
- Was macht der Organismus mit einer Substanz?
Toxikodynamik:
- Was macht die Substanz mit dem Organismus?
- Welche Wirkungen werden durch die Substanz im Körper verursacht?
- Wie werden diese Wirkungen ausgelöst?
Wie verläuft eine Vergiftung von der Giftquelle bis hin zur toxischen Wirkung und aus welche Phasen gehören dazu?
Definiton Toxikodynamik
Die Toxikodynamik ist die Lehre von der Beeinflussung biologischer Funktionen oder Strukturen durch toxische
Stoffe am Wirkort.
umfasst
- Art der Wirkung
- Ort der Wirkung
- Wirkungsstärke (Potenz)
- Wirkungsmechanismus
In welche drei Hauptarten lassen sich toxische Wirkungen unterscheiden?
- Akute Wirkung / Chronische Wirkung
- Lokale Wirkung / Systemische Wirkung
- Reversible Wirkung / Irreversible Wirkung
--> Grenzen sind nicht absolut zu ziehen
--> Paracelsus: Denn allein die Dosis macht, dass ein Gift kein Gift ist
Welche Kurven werden in der Pharmakokinetik untersucht? Welche in der Pharmakodynamik?
Was sind Dosis-Wirkungskurven?
Quantitative Dosis-Wirkungs-(D/W-)-Beziehungen liefern den Zusammenhang zwischen der wirksamen Konzentration einer Substanz
und der Intensität oder Häufigkeit der untersuchten Wirkung.
--> Ableiten informativer Kennzahlen
zB ED50 bzw EC50, LD50, therapeutische Breite, maximale Wirkstärke (Potenz)
ED50 (mittlere Effektivdosis): Dosis oder Konz. bei der die Hälfte der Maximalwirkung erreicht wurde
LD50 (letale Dosis): Dosis bei der 50% der Versuchstiere sterben
Was ist die therapeutische Breite und wie wird sie bestimmt?
Ein Mass für die Sicherheit zwischen therapeutischer und toxischer Wirkung
therapeutischer Index (TI): LD50/ED50
Was kann man aus der Steilheit einer Dosis-Wirkungsbeziehung ablesen?
Aus der Steilheit der Dosis-Wirkungskurve kann man die Änderung der Wirkung bei einer
bestimmten Dosisänderung ablesen.
Erwünscht sind möglichst flache Kurve --> höhere Dosierungsgenauigkeit (Dosiserhöhung erzielt kleine Wirkungssteigerung)
Wieso kann die Angabe der therapeutischen Breite bzw. des Index zu Fehlschlüssen führen?
- Der Quotient LD50/ED50 ist nicht immer aussagekräftig
--> siehe Bild: egal welche Kombination der blauen Wirkungskurven mit roten Letalitätskurven (AC/BD oder AD/BC) der Index ergibt 1000, der Wirkstoff ist allerdings unterschiedlich gefährlich (Kurve A/C --> Maximalwirkung erreicht ohne Letalität, Kurve B/D --> bereits 20% der Tiere sterben bei minimalster Dosierung) - Möglichkeit der Nutzung von Alternativquotienten (zB ED75/LD25).
- Sind die Kurvenverläufe allerdings nicht parallel, sind auch alternative Quotienten nicht aussagekräftig
--> Wichtig ist es dann die Kurvenverläufe zu kennen
Welche biochemischen Angriffspunkte toxischer Substanzen gibt es?
- Interaktion mit Enzymen oder fktl. Proteinen (zB mit Na,K-ATPase)
- Störung biochemischer Reaktionskaskaden (zB Störung Glykolyse, oxid. Phosphorylierung, Störung Proteinbiosynthese)
- Interaktion mit DNA, RNA (zB Actinomycin D bei DNA, Amanitin bei RNA)
- Störung Plasmamembranintegrität (zB Tenside, Peroxide)
In welche Hauptwirkungsmechanismen werden Xenobiotika unterschieden?
(Xenobiotika: nicht natürlich gebildete Stoffe, dem biologischen Stoffwechsel fremd)
- Unspezfisiche Interaktionen mit dem Organismus/Zellbestandteilen (z.B. Radikale, reaktive Metabolite etc., müssen elektrophile, lipophile oder hydrophile Eigenschaften aufweisen)
- Spezifische Interaktionen von Substanzen (Wirken an Rezeptoren, Enzymen etc.)
Mit welchem Angriffspunkten interagieren Xenobiotika?
Hauptangriffspunkte sind Rezeptoren!
- G-Proteingekoppelte Rezeptoren
- Ionenkanäle
- Enzymrezeptoren
- Rezeptoren mit gekoppelter Enzymaktivität
- Intrazelluläre Rezeptoren
Welche zwei verschiedenen Arten von Acetylcholinrezeptoren gibt es? Auf welchen Arten kann ein Giftstoff diesen Rezeptor beeinflussen?
- Nikotinerger Acetylcholinrezeptor (Angriffspunkt für Nikotin)
- Muskarinerger Acetylcholinrezeptor (zuständig für die Kontraktion der glatten Muskulatur)
Beeinflussung der Acetylcholinrezeptoren über
- Bindung an Rezeptor --> Antagonismus
- Abbau des Acetylcholin im synaptischen Spalt
- Blockierung des Enzyms Acetylcholinesterase (zuständig für die Hydrolyse von Acetylcholin) --> als Folge kommt es zur Überstimulierung
Wie kann ein Cyanid-Ion die mitochondriale Atmungskette hemmen?
Bindung an die Eisenionen in Proteinkomplex 4
--> Sauerstoff kann nicht reduziert werden
--> Hypoxie und Erstickung
(Beispiel für eine Hemmung von Enymen über ein Giftstoff)
Wie kann ein Fremdstoff mit dem Zytokselett interagieren?
Ein Beispiel ist Colchicin (Hauptalkaloid der Herbstzeitlosen (Wiesensafran))
--> bindet an Mikrotubuli, blockiert somit den Aufbau des Spindelapparates
Welche Art von Verbindungen gehen unspezifische toxische Wirkungen mit Zellbestandteilen ein? Mit was gehen diese eine Wechselwirkung ein? Welche Voraussetzung müssen diese aufweisen?
Art von Verbindungen: Reaktive Verbindungen zB freie Radikale, reaktive Metaboliten, durch UV Licht aktivierte Substanzen
Wechselwirkung mit: zellulären Makromolekülen zB Nukleinsäuren, Proteine
Voraussetzung: elektrohil, lipophil, hydrophil
Wie äussert sich die Wirkung von spezifischen oder unspezifischen Xenobiotika meistens?
Auf zellulärer Ebene sind toxische (spezifische und unspezifische) Wirkungen häufig als Hemmung der Zellproliferation erkennbar --> praktisch alle Gifte zeigen diese Hemmwirkung ab einer bestimmten Konzentration
Über welche 3 Arten kann die Hemmung der Zellproliferation zustande kommen?
1.) Störung Zellreifung/Zelldifferenzierung (zB Die Reifung und Differenzierung von Knochenmarkzellen)
2.) Hemmung Zelladhäsion und Zellaggregation (zB Stören von Zell-Zell Interaktionen mit Komplexbildnern wie EDTA --> binden Ca2+-Ionen, relevant für Zellinteraktionen)
3.) Hemmung Signalübertragung (Hemmen von Second messenger Systemen, welche die Signaltransduktionskaskade steuern)
Wie steht die These von Paracelsus mit der modernen Giftdefinition in Verbindung?
Paracelsus definiert, dass jeder Stoff ein Gift ist und es deshalb nur auf die Dosis des entsprechenden Gifts ankommt, ob sich eine toxische Wirkung entfalten kann. Nach der moderenen Definition eines Giftes sind nur Stoffe, die bei einer geringen Dosis eine toxische Wirkung entfalten ein Gift.
Wie wird die Gefährlichkeit eines Stoffes bestimmt?
Versuchstieren werden die jeweiligen Stoffe verabreicht und damit der LD50 Wert bestimmt. Der LD50 Wert sagt aus, bei welcher Dosis die Hälfte der Versuchstiere innerhalb von 14 Tagen stirbt.
Dabei werden verschiedene Resorptionsraten unterschieden (Oral, Dermal, als Aerosol)
-
- 1 / 250
-
Cartes-fiches
Welche Eigenschaften haben Flavin-abhängige Monooxygenasen (FMO)?
- Sauerstoffübertragungspotential der geladenen FMO ist niedriger als das der CYP
- Setzt gewisse chemische Reaktivität der Substrate voraus
- Breite Substratspezifität
- Toxikologisch relevante Substrate: Nicotin, Phenotiazin Derivate (Psychopharmaka)
Was bewirkt ein Gendefekt in der FMO3 (Flavin-abhängigen Monooxygenase 3)?
Fish odor syndrome
- Homozygote Individuen sind nicht in der Lage Trimethylamin (Stoffwechselprodukt von Phosphatidylcholine, Choline ) in das entsprechende Noxid zu überführen
- Sie schwitzen und atmen das tertiäre Amin aus: riecht nach verdorbenem Fisch
Welche Eigenschaften haben Monoaminooxidasen (MAO) und wo sind diese lokalisiert?
- lokalisiert in der äusseren mitochondrialen Membran
- metabolisieren biogene Amine wie Serotonin, Dopamin, Noradrenalin sowie Fremdstoffe mit ähnlichen Strukturen
Was sind Cyclooxygenasen?
Schlüsselenzyme der Prostaglandinsynthese, die aber auch im Fremdstoffmetabolismus eine Rolle spielen.
Welche Dehydrogenasen sind die toxikologisch bedeutsamsten?
- Alkoholdehydrogenasen (Dehydrogenierung von Ethanol)
- Aldehyddehydrogenasen
Welche Enzyme gehören zu den Hydrolasen und welche Funkion nehmen diese ein?
Esterasen wie bspw. Acetylcholinesterase spielen bei der Toxizität von Organophosphaten eine wichtige Rolle
(Organophosphate führen zu einer irreversiblen Hemmung der Acetylcholinesterase)
Epoxidhydrolasen hydrolysieren Epoxide zu Dihydrodiolen (Epoxide sind extrem reaktiv --> können mit allem reagieren)
Was sind typische Ko-Substrate im Phase II Fremdstoffmetabolismus, die angehängt werden?
In der Phase II des Fremdstoffmetabolismus kommt es zur Kopplung von Kosubstraten unter Energieverbrauch
Welche Reaktionen/ Enzyme kommen im Phase II-Fremdstoffmetabolismus vor und welche Funktion erfüllen diese jeweils?
- Glucuronidierung (UPD-Glucuronosyltransferasen, UGT)
-->aktivierte Glucuronsäure (UDPGA)
--> Konjugation an Phenole, Alkohole, aromatische und alipathische Säuren etc. - Sulfatierung (Sulfotransferasen, SULT)
--> aktiviertes Sulfat (PAPS)
--> Konjugation an Phenole, Alkohole, aromatische Amine - Acetylierung (N-Acetyltransferasen, NAT)
--> aktiviertes Acetat (Acetyl-CoA)
--> Konjugation an Amine, Hydrazine, Aminosäuren, Phenole etc. - Methylierung (Methyltransferasen)
--> aktiviertes Methionin (SAM)
--> Konjugation an Phenole, Thiogruppen, Metalle - Aminosäurekonjugation (Acyl-CoA Aminosäure-Acyltransferasen)
--> Gluatamat, Glycin, Taurin
--> Konjugation an aromatische und alipatische Carbonsäuren - Glutathionkonjugation (Glutathion-S-Transferase, GST)
--> Glutathion (GSH)
--> elektrophile Zentren (Epoxide, Alkyl, Allyl- und Benzylhalogenide etc.)
Welche Faktoren beeinflussen den Fremdstoffmetabolismus?
- Modulierung der Expressionsrate und der enzymatischen Aktivität von Fremdstoff-Metabolismus-Enzymen
- Interindividuelle Unterschiede
- Speziesunterschiede
- Stereoselektivität (von mehreren möglichen Stereoisomeren entsteht überwiegend oder ausschließlich ein bestimmtes)
Nenne die vier möglichen Wege um die Aktivität einzelner Enzyme zu beeinflussen.
- Erhöhung der Expressionsrate (über Induktion)
- Reduktion der Expressionsrate (Reprimierung)
- Aktivierung der Enzymfunktion bei unveränderter Enzymmenge
- Inhibierung der Enzymfunktion bei unveränderter Enzymmenge
Wie verändert Grapefruitsaft die Bioverfügbarkeit von Wirkstoffen?
Furanocoumarine im Grapefruitsaft hemmen CYP3A4, welche für den Metabolismus von Wirkstoffen relevant sind.
Welche Funktion erfüllt der Ah-Rezeptor?
Aufgabe: Induktion von CYP1-Isoenzymen und einigen Phase II Enzymen
1. molekulare Chaperone (wie HSP90) hält Ah-Rezeptor in seiner Konformation, bis Ligand bindet
2. Ah-Rezeptor bindet Fremdstoffe und bildet einen Komplex
3. geht in die Promotorregion und wirkt dort als Transkriptionsfaktor
4. Synthese von CYP-Enzymen wird induziert
Which of the following factors does not affect the mechanism of drug metabolism and excretion?
Which of the following statement about the stages of phase I drug functionalisation is correct?
To aid the absorption or reduce the toxicity, some drugs are given in an inactive prodrug form requiring metabolism in the body to release the active component.
Which of the following may reduce the therapeutic efficacy of a prodrug?
The route of administration of a drug has a significant impact on its bioavailability
Which of the following is NOT a major factor of consideration when choosing the most effective route of administration of a drug?
Welche Wirkung hat der Stoff Paracetamol?
Paracetamol ist ein COX-2 Hemmer und hemmt dadurch die Synthese von Prostaglandinen (PGE2). Zusätzlich wirkt das Medikament fiebersenkend.
Wie wird Paracetamol metabolisiert?
Paracetamol wird zu 90 % über verschiedene Enzyme zu Paracetamol-Glucuronid/-sulfonat metabolisisert, das renal (über die Niere) ausgeschieden wird.
Durch CYP-2E1 wird dem Paracetamol zwei Wasserstoffatome abgenommen. Durch Glutathion (Glu-Cys-Gly) kann Paracetamol gebunden werden.
Was geschieht bei einer Überdosis von Paracetamol und wie kann die Überdosis behandelt werden?
Wenn kein Glutathion vorhanden ist, bindet Paracetamol unspezifisch an verschiedene Proteine und verursacht damit erhöhte Hormonlevel.
Bei einer Überdosis kann Acetylcystein verabreicht werden, welches den Glutathionspiegel erhöht.
Was hat die Anzahl an funktionellen Gruppen an einem Wirkstoff mit dessen metabolisierung zu tun?
Je mehr funktionelle Gruppen es an einem Wirkstoff gibt, desto schneller wird dieser metabolisiert und kann einen ausgeprägten First-Pass Effekt aufweisen.
Was versteht man in der Tokikokinetik unter Elimination?
Die Elimination beschreibt alle Vorgänge, welche zur Abnahme der im Organismus enthaltenen Fremdstoffs führen. Die Elimination beinhaltet damit die Exkretion und die Metabolisierung.
Was versteht man in der Toxikologie unter Clearance und was lässt sich damit berechnen?
Die Clearance \({A \over t } = CL \cdot C\) (A = Menge, t = Zeit, CL = Clearance, C = Plasmakonzentration) stellt die Fähigkeit zur Entfernung von Arzneimitteln durch verschiedene Organe dar und ist definiert als das Blutvolumen, aus dem alle Arzneimittel pro Minute entfernt werden (mL/Minute).
Mit der Clearance lässt sich berechnen, wie hoch die Eliminationsgeschwindigkeit eines Stoffes bei einer bestimmten Plasmakonzentration ist.
Welche Aufgaben verfolgt die Niere?
Die Niere kontrolliert die Salz- und Wasserausscheidung, reguliert den Säure-Base Haushalt, ist bei der Elimination von Stoffwechselendprodukte oder Fremdstoffen und bei der Produktion von Hormonen beteiligt.
Welches ist das Funktionsprinzip der Nieren?
Im Glomerulus wird Flüssigkeit und Moleküle mit einer Molaren Masse von <15 kDa aus dem Blut filtriert. Dabei werden Poren der Podocyten (umschliessen die glomerulären Kapillaren) von 50 - 100 nm an der appikalen und 5 nm an der basolateralen Seite penetriert. Vom Tubulus (nach Glomerulus) und Sammelrohr (folgt auf Henle Schleife) werden Substanzen resorbiert (durch spezifische Carrier, Ionenfalle o. Ä.).
Welche Resorbtionsmechanismen können beim tubulären (der Niere betreffenden) Transport vorkommen?
- aktive Resorption (z.B. gelöstes NaCl)
- passive Resorption (beispielsweise von pH abhängig)
- aktive transzelluläre Sekretion (aktive Ausscheidung)
- aktive oder passive zelluläre Sekretion
Was sagt die glomuläre Filtrationsrate aus und wie kann sie bestimmt werden?
Die glomuläre Filtrationsrate \({ A \over t} = GFR \cdot C\) (A = Menge, t = Zeit, GFR = glom. Filtrationsrate, C = Plasmakonzentration) bestimmt, wie schnell die renale (über die Niere) Ausscheidung abläuft.
Für die Bestimmung der GFR wird eine Substanz verabreicht, die ausschliesslich renal ausgeschieden wird und nicht an Plasmaproteine bindet.
Was besagt die Michaelis-Mendten Kinetik im Bezug auf den Metabolismus von Xenobiotika?
Bei einer deutlich tieferen Konzentration als Km liegt eine lineare Kinetik vor. Die Eliminationsgeschwindigkeit ist ansonsten Proportional zur Konzentration des Stoffes.
Wie steht die Clearance im Verhältnis zur Plasmakonzentrations-Zeitkurve?
Weil die Clearance durch die verschiedenen Eliminationswege schwierig zu bestimmen ist, wird oft die Plasmakonzentrations-Zeitkurve benutzt. Der Zusammenhang ist der folgende \(A = CL \cdot \int_0^\infty C\,\mathrm{d}t = CL \cdot AUC\) umgeformt nach der Menge der Xenobiotika \(AUC = {F \cdot D \over CL}\) mit F = Menge und D = Bioverfügbarkeit.
Was beschreibt die Eliminationshalbwertszeit und wie verhält sie sich bei Eliminationsprozessen 1. Ordnung?
Die Eliminationshalbwertszeit beschreibt, nach welcher Zeit die Hälfte der Anfangskonzentration des Xenobiotikas im Blut erreicht ist. Bei Eliminationsprozessen 1. Ordnung ist dieser Wert eine Konstante \(t ={ \ln{C_{1/2}} - \ln{C_0} \over -k }\).
Wie ist der Zusammenhang zwischen der Halbwertszeit, dem Verteilungsvolumen und der Clearance bzw. wie wird die Halbwertszeit eines Stoffes berechnet?
\(t_{1/2} = \ln{2} \cdot {V \over CL}\)
V = Verteilungsvolumen
CL = Clearance
Was ist ein Zweikompartimentmodell?
Bei Zweikompartimentmodellen wird angenommen, dass zwei Kompartimente (z.B. Plasma und Gewebe) in der Verteilung des Xenobiotikas beteiligt sind. Dabei stellt sich zwischen den beiden Kompartimenten eine gewisse Verteilung ein.
Wie lassen sich Konzentrationsverläufe von Zweikompartimentmodellen beschreiben?
Bei Zweikompartimentmodellen lässt sich eine schnelle alpha-Phase (Verteilungsphase) und eine langsamere beta-Phase (Eliminationsphase) erkennen. DIe beschreibende Funktion ist eine Kombination aus zwei Exponentialfunktionen
Welche Aufgaben erfüllt die Leber?
- Kohlenhydratstoffwechsel
- Blutzuckerlevel
- Verwertung Fructose und Galactose - Proteinstoffwechsel
- leberspezifische Plasmaproteine, Albumin, Gerinnungsfaktoren, Abbau von Aminosäuren und Proteinen, Harnstoffsynthese - Fettstoffwechsel
- Neubildung von Fettsäuren aus Glucose, Triglyceride und Lipoproteinsynthese,
Synthese von Gallensäuren - Porphyrinstoffwechsel
- Hämsynthese, Glucuronidierung von Bilirubin - Biotransformation von Fremdstoffen
- Biliäre Exkretion
- Bildung von Lebergalle zur Ausscheidung von Myoglobin- und Hämoglobin-Abbauprodukten
Welche Vene und welche Arterie ist essenziell für die Leber? Wie gelangen Stoffe zur Leber?
Pfortader (V.portae): Vene, die Blut aus Darm, Magen, Bauchspeicheldrüse, Milz und Gallenblase in die Leber führt
--> Aufnahme von Nähr- und Fremdstoffen,
--> Aufnahme von Stoffwechselprodukten, Proteine, Lipoproteinen zum Abbau
(--> enteral resorbierte Stoffe (Nährstoffe in Darmschleimhaut gehen über ins Blut) gelangen zuerst zur Leber
Leberarterie (Aorta): liefert sauerstoffreiches Blut zur Versorgung der Leberzellen
Was ist das portale Trias?
1. Portader (lila dargestellt)
2. Leberarterie (rot dargestellt)
3. Gallengang (grün dargestellt)
Aus welchen Bestandteilen besteht ein (Zentralvenen)-Leberläppchen neben dem portalen Trias?
- Hepatozyt: bilden den Gallengang, metabolismus von Fremdstoffen
- Kupfer-Sternzellen: Makrophagen bzw. Phagozyten
- Itozellen: Vitamin A Speicher
- Sinusoiden: Leberkapillaren, kleinste Blutgefässe der Leber
- Zentralvene: Sammelgefäss für das über die Sinusoide zufliessende Blut, führt Blut zurück zum Herz
Wie sieht das Leberläppchen-Modell aus?
Konzept: am Lichtmikroskopischen Bild orientiert
- Ecken werden gebildet durch die portale Trias
- mittig befindet sich die Zentralvene
Welches Konzept gibt es noch neben dem Leberläppchen-Modell?
Acinus-Konzept:
aufbauend auf dem mikrozirkulatorischen Konzept des Leber-Acinus; Hepatozyten beerenförmig um die portale Trias angeordnet
3 Zonen
Zone 1: sauerstoffreich
Zone 2: intermediär
Zone 3: sauerstoffarm
schwarzer Punkt = Zentralvene (am Rand)
portale Trias = mittig
Wie ist ein Sinusoid aufgebaut?
D= Disse’scher (interstitieller) Raum
E= Endothelzelle mit Zellkern und Ausläufern, gefenstert
H= Hepatozyt
I= Itozelle
K= Kupfferzelle
P= Pitzele mit Granula
Zk= Zellkerne
--> Membran ist penetriert, erlaubt Austritt von Molekülen kleiner 250kDa
Welchen Einfluss haben die Zonen auf toxikologische Leberschäden?
Toxikologische Schäden bzw. eine Giftung kommen vorwiegend in Zone 3 vor, da dort der Sauerstoffgehalt am tiefsten ist. (siehe Bild --> Leberläppchen-Modell d.h Zentralvene in der Mitte)
--> viele Fremdstoffe werden erst metabolisch zur hepatotoxischen Substanz aktiviert
--> Anreicherung von CYP-Enzymen in Zone 3 = werden dort induziert
--> Zone 3 ist zusätzlich arm an Glutathion (Schutzstoff gegen Lebergifte)
