Pharmakologie und Toxikologie 2

Alle abhängig machende Droge lösen direkt oder indirekt eine Erhöhung der Dopaminkonzentration im mesolimbischen System aus.

Drogen greifen oft die dopaminergen (Dopaminausschüttende Nervenzellen) an. Dort wird der Dopamin 1 oder 2 Rezeptor aktiviert, die Wiederaufnahme/der Abbau von Dopamin gehemmt oder die Ausschüttung erhöht.

Abhängig machende Drogen lösen eine Belohnung aus, wenn sie eingenommen wird. Dies wie durch die Erhöhung des Dopaminspiegels erreicht. Evolutionär gesehen, strebt der Mensch nach diesen Belohnungen, die normalerweise bei Essen, Sex etc. ausgeschüttet werden. Diese «positive reinforcement» der Droge wird zusätzlich durch das «negative reinforcement» der Entzugssymptome verstärkt.

• Morphin-Typ

• Alkohol-Typ

• Benzodiazeptin-Typ

• Kokain-Typ

• Amphetamin-Typ

• Cannabis-Typ

• Halluzinogen-Typ

Schon einmalige Einnahme kann Rezeptoren langfristig verändern. Weiter spielen die Umstände des Süchtigen eine wichtige Rolle.

Mit spezifischen Antikörpern werden die Drogen gebunden, wobei sie ihre Farbe verändern. Im Kit enthalten sind Drogenkonjugate, die mit der allfälligen Droge kompetitiv um die Bindungsstelle konkurrieren. Wenn die Droge in einer Konzentration, die höher als der Grenzwert liegt, vorhanden ist, wird keine Farbbande sichtbar.

Am Beispiel von Eisen:

\(x = [Fe^{3+}]\) und \(y = [OH^{-}]\). In die Gleichung \(x\cdot y^3= L = 10^{-37,3}\) einsetzen und nach x auflösen.

Y ist zur 3. Potenz, weil jedes Fe-Ion von drei OH-Ionen umgeben ist.

Das Verteilungsvolumen beschreibt das Verhältnis zwischen der Substratmenge A, die im gesamten Organismus vorhanden ist und der Plasmakonzentration C des Wirkstoffs.

\(V = {A \over C}\)

In der Initialen Phase befindet sich die gesamte Menge im Plasma, bevor ein steady-state erreicht wird. In der Eliminationsphase sinkt der Plasmaspiegel wieder ab. 

Monooxygenasen wie das CYP450 hängen dem Xenobiotika ein Sauerstoffmolekül an.

Epoxidhydrolasen hydrolisieren Epoxide zu Dihydriolen.

UDP-Glucoronosyltransferasen katalysieren den transfer von Glucoronsäure an das Xenobiotika.

Sulfotransferasen katalysieren den transfer von aktiviertem Sulfat an das Xenobiotika.

N-Acetyltransferasen katalysieren den transfern von aktiviertem Acetat an das Xenobiotika.

Glutathion-S-Transferasen katalysieren den Transfer von Glutathion auf ds Xenobiotika.

• CYP2D6: wirkt bei 25 % der Wirkstoffe als Verstoffwechsler
• CYP3A4: machen 30 % des hepatischen (in der Leber) CYP aus

• Erhöhung der Expression (Induktion)
• Reduktion der Expression (Reprimierung)
• Aktivierung der Enzymfunktion (tuning)
• Inhibierung der Enzymfunktion (allosterische Inhibition)

Ethanol wird zunächst von der Alkoholdehydrogenase zu Acetaldehyd metabolisiert. Anschliessend wird das Acetaldehy von der Aldehyddehydrogenase zu Essigsäure umgewandelt.

• Ausgeprägter First Pass Effekt nach oraler Gabe (20 - 40 %)
• Hauptsächlich in der Leber metabolisiert
  • UDP-Glucoronosyltransferase hängt Glucoronsäure an
  • 60 % von Morphium wird in M3G (morphine-3-glucuronide) metabolisiert, etwa 10 % zu M6G morphine-6-glucuronide)

\(v = {v_{max} \cdot C \over K_m + C }\)

v_max = Maximale Enzymkinetik

C = Konzentration

K_m = Michaelis-Konstante, bei der die Hälfte der maximalen Geschwindigkeit erreicht wird

Die Toxikodynamik ist die Lehre von der Beeinflussung biologischer Funktionen oder Strukturen durch toxische
Stoffe am Wirkort.

umfasst 

• Art der Wirkung
• Ort der Wirkung
• Wirkungsstärke (Potenz)
• Wirkungsmechanismus 

• Akute Wirkung / Chronische Wirkung
• Lokale Wirkung / Systemische Wirkung
• Reversible Wirkung / Irreversible Wirkung

--> Grenzen sind nicht absolut zu ziehen 
--> Paracelsus: Denn allein die Dosis macht, dass ein Gift kein Gift ist

Quantitative Dosis-Wirkungs-(D/W-)-Beziehungen liefern den Zusammenhang zwischen der wirksamen Konzentration einer Substanz
und der Intensität oder Häufigkeit der untersuchten Wirkung.

--> Ableiten informativer Kennzahlen
zB ED50 bzw EC50, LD50, therapeutische Breite, maximale Wirkstärke (Potenz)

ED50 (mittlere Effektivdosis): Dosis oder Konz. bei der die Hälfte der Maximalwirkung erreicht wurde
LD50 (letale Dosis): Dosis bei der 50% der Versuchstiere sterben

Ein Mass für die Sicherheit zwischen therapeutischer und toxischer Wirkung

therapeutischer Index (TI): LD50/ED50

Aus der Steilheit der Dosis-Wirkungskurve kann man die Änderung der Wirkung bei einer
bestimmten Dosisänderung ablesen. 

Erwünscht sind möglichst flache Kurve --> höhere Dosierungsgenauigkeit (Dosiserhöhung erzielt kleine Wirkungssteigerung)

• Der Quotient LD50/ED50 ist nicht immer aussagekräftig
  --> siehe Bild: egal welche Kombination der blauen Wirkungskurven mit roten Letalitätskurven (AC/BD oder AD/BC) der Index ergibt 1000, der Wirkstoff ist allerdings unterschiedlich gefährlich (Kurve A/C --> Maximalwirkung erreicht ohne Letalität, Kurve B/D --> bereits 20% der Tiere sterben bei minimalster Dosierung)
• Möglichkeit der Nutzung von Alternativquotienten (zB ED75/LD25).
• Sind die Kurvenverläufe allerdings nicht parallel, sind auch alternative Quotienten nicht aussagekräftig
  --> Wichtig ist es dann die Kurvenverläufe zu kennen 

• Interaktion mit Enzymen oder fktl. Proteinen (zB mit Na,K-ATPase)
• Störung biochemischer Reaktionskaskaden (zB Störung Glykolyse, oxid. Phosphorylierung, Störung Proteinbiosynthese)
• Interaktion mit DNA, RNA (zB Actinomycin D bei DNA, Amanitin bei RNA)
• Störung Plasmamembranintegrität (zB Tenside, Peroxide)

(Xenobiotika: nicht natürlich gebildete Stoffe, dem biologischen Stoffwechsel fremd)

• Unspezfisiche Interaktionen mit dem Organismus/Zellbestandteilen (z.B. Radikale, reaktive Metabolite etc., müssen elektrophile, lipophile oder hydrophile Eigenschaften aufweisen)
• Spezifische Interaktionen von Substanzen (Wirken an Rezeptoren, Enzymen etc.)

Hauptangriffspunkte sind Rezeptoren! 

• G-Proteingekoppelte Rezeptoren
• Ionenkanäle
• Enzymrezeptoren
• Rezeptoren mit gekoppelter Enzymaktivität
• Intrazelluläre Rezeptoren 

• Nikotinerger Acetylcholinrezeptor (Angriffspunkt für Nikotin)
• Muskarinerger Acetylcholinrezeptor (zuständig für die Kontraktion der glatten Muskulatur)

Beeinflussung der Acetylcholinrezeptoren über

• Bindung an Rezeptor --> Antagonismus 
• Abbau des Acetylcholin im synaptischen Spalt 
• Blockierung des Enzyms Acetylcholinesterase (zuständig für die Hydrolyse von Acetylcholin) --> als Folge kommt es zur Überstimulierung

Bindung an die Eisenionen in Proteinkomplex 4
--> Sauerstoff kann nicht reduziert werden 
--> Hypoxie und Erstickung

(Beispiel für eine Hemmung von Enymen über ein Giftstoff)

Ein Beispiel ist Colchicin (Hauptalkaloid der Herbstzeitlosen (Wiesensafran))
--> bindet an Mikrotubuli, blockiert somit den Aufbau des Spindelapparates 

Art von Verbindungen: Reaktive Verbindungen zB freie Radikale, reaktive Metaboliten, durch UV Licht aktivierte Substanzen 

Wechselwirkung mit: zellulären Makromolekülen zB Nukleinsäuren, Proteine

Voraussetzung: elektrohil, lipophil, hydrophil 

Auf zellulärer Ebene sind toxische (spezifische und unspezifische) Wirkungen häufig als Hemmung der Zellproliferation erkennbar --> praktisch alle Gifte zeigen diese Hemmwirkung ab einer bestimmten Konzentration

1.) Störung Zellreifung/Zelldifferenzierung (zB Die Reifung und Differenzierung von Knochenmarkzellen)

2.) Hemmung Zelladhäsion und Zellaggregation (zB Stören von Zell-Zell Interaktionen mit Komplexbildnern wie EDTA  --> binden Ca2+-Ionen, relevant für Zellinteraktionen)

3.) Hemmung Signalübertragung (Hemmen von Second messenger Systemen, welche die Signaltransduktionskaskade steuern) 

Paracelsus definiert, dass jeder Stoff ein Gift ist und es deshalb nur auf die Dosis des entsprechenden Gifts ankommt, ob sich eine toxische Wirkung entfalten kann. Nach der moderenen Definition eines Giftes sind nur Stoffe, die bei einer geringen Dosis eine toxische Wirkung entfalten ein Gift.

Versuchstieren werden die jeweiligen Stoffe verabreicht und damit der LD50 Wert bestimmt. Der LD50 Wert sagt aus, bei welcher Dosis die Hälfte der Versuchstiere innerhalb von 14 Tagen stirbt.

Dabei werden verschiedene Resorptionsraten unterschieden (Oral, Dermal, als Aerosol)