Pharmakologie und Toxikologie 2
Pharmakologie und Toxikologie 2, 4. Semester Biotechnologie ZHAW Wädenswil. Bei Fragen oder Korrekturen an silvannessler@gmail.com
Pharmakologie und Toxikologie 2, 4. Semester Biotechnologie ZHAW Wädenswil. Bei Fragen oder Korrekturen an silvannessler@gmail.com
Welche biochemischen Prozesse laufen beim Drogenkonsum ab?
Alle abhängig machende Droge lösen direkt oder indirekt eine Erhöhung der Dopaminkonzentration im mesolimbischen System aus.
Welche biochemischen Angriffspunkte gibt es von Drogen?
Drogen greifen oft die dopaminergen (Dopaminausschüttende Nervenzellen) an. Dort wird der Dopamin 1 oder 2 Rezeptor aktiviert, die Wiederaufnahme/der Abbau von Dopamin gehemmt oder die Ausschüttung erhöht.
Wieso entwickelt sich eine Drogenabhängigkeit (auf Basis der Belohnungstheorie)?
Abhängig machende Drogen lösen eine Belohnung aus, wenn sie eingenommen wird. Dies wie durch die Erhöhung des Dopaminspiegels erreicht. Evolutionär gesehen, strebt der Mensch nach diesen Belohnungen, die normalerweise bei Essen, Sex etc. ausgeschüttet werden. Diese «positive reinforcement» der Droge wird zusätzlich durch das «negative reinforcement» der Entzugssymptome verstärkt.
Welches sind die wichtigsten Suchtstoffe (Substanzgruppen)?
Morphin-Typ
Alkohol-Typ
Benzodiazeptin-Typ
Kokain-Typ
Amphetamin-Typ
Cannabis-Typ
Halluzinogen-Typ
Wieso ist eine Drogensucht schwierig zu therapieren?
Schon einmalige Einnahme kann Rezeptoren langfristig verändern. Weiter spielen die Umstände des Süchtigen eine wichtige Rolle.
Wie kann man Drogen mit einem immunologischen Schnelltest nachweisen?
Mit spezifischen Antikörpern werden die Drogen gebunden, wobei sie ihre Farbe verändern. Im Kit enthalten sind Drogenkonjugate, die mit der allfälligen Droge kompetitiv um die Bindungsstelle konkurrieren. Wenn die Droge in einer Konzentration, die höher als der Grenzwert liegt, vorhanden ist, wird keine Farbbande sichtbar.
Wie kann die Konzentration eines Stoffes mit seinem Löslichkeitsprodukt p_L berechnet werden?
Am Beispiel von Eisen:
\(x = [Fe^{3+}]\) und \(y = [OH^{-}]\). In die Gleichung \(x\cdot y^3= L = 10^{-37,3}\) einsetzen und nach x auflösen.
Y ist zur 3. Potenz, weil jedes Fe-Ion von drei OH-Ionen umgeben ist.
Was beschreibt das Verteilungsvolumen eines Xenobiotikas?
Das Verteilungsvolumen beschreibt das Verhältnis zwischen der Substratmenge A, die im gesamten Organismus vorhanden ist und der Plasmakonzentration C des Wirkstoffs.
\(V = {A \over C}\)
Wie verhält sich das Verteilungsvolumen eines Xenobiotikas im Plasma und im Gewebe nach der Applikation?
In der Initialen Phase befindet sich die gesamte Menge im Plasma, bevor ein steady-state erreicht wird. In der Eliminationsphase sinkt der Plasmaspiegel wieder ab.
Welche Reaktionen katalysieren Monooxygenasen?
Monooxygenasen wie das CYP450 hängen dem Xenobiotika ein Sauerstoffmolekül an.
Welche Reaktion katalysieren Epoxidhydrolasen?
Epoxidhydrolasen hydrolisieren Epoxide zu Dihydriolen.
Welche Reaktion katalysieren UDP-Glucoronosyltransferasen?
UDP-Glucoronosyltransferasen katalysieren den transfer von Glucoronsäure an das Xenobiotika.
Welche Reaktion katalysieren Sulfotransferasen?
Sulfotransferasen katalysieren den transfer von aktiviertem Sulfat an das Xenobiotika.
Welche Reaktion katalysieren N-Acetyltransferasen?
N-Acetyltransferasen katalysieren den transfern von aktiviertem Acetat an das Xenobiotika.
Welche Reaktion katalysieren Glutathion-S-Transferasen?
Glutathion-S-Transferasen katalysieren den Transfer von Glutathion auf ds Xenobiotika.
Welche Promis gibt es unter den CYP-Enzymen?
- CYP2D6: wirkt bei 25 % der Wirkstoffe als Verstoffwechsler
- CYP3A4: machen 30 % des hepatischen (in der Leber) CYP aus
Wie kann die Enzymaktivität von Enzyme, die Fremdstoffe metabolisieren beeinfluss werden?
- Erhöhung der Expression (Induktion)
- Reduktion der Expression (Reprimierung)
- Aktivierung der Enzymfunktion (tuning)
- Inhibierung der Enzymfunktion (allosterische Inhibition)
Wie läuft der Metabolismus von Alkohol ab?
Ethanol wird zunächst von der Alkoholdehydrogenase zu Acetaldehyd metabolisiert. Anschliessend wird das Acetaldehy von der Aldehyddehydrogenase zu Essigsäure umgewandelt.
Wie wird Morphium metabolisiert?
- Ausgeprägter First Pass Effekt nach oraler Gabe (20 - 40 %)
- Hauptsächlich in der Leber metabolisiert
- UDP-Glucoronosyltransferase hängt Glucoronsäure an
- 60 % von Morphium wird in M3G (morphine-3-glucuronide) metabolisiert, etwa 10 % zu M6G morphine-6-glucuronide)
Wie kann die Geschwindigkeit der Biotransformation berechnet werden?
\(v = {v_{max} \cdot C \over K_m + C }\)
v_max = Maximale Enzymkinetik
C = Konzentration
K_m = Michaelis-Konstante, bei der die Hälfte der maximalen Geschwindigkeit erreicht wird
Womit beschäftigt sich die Toxikokinetik? Womit die Toxikodynamik?
Toxikokinetik:
- Was macht der Organismus mit einer Substanz?
Toxikodynamik:
- Was macht die Substanz mit dem Organismus?
- Welche Wirkungen werden durch die Substanz im Körper verursacht?
- Wie werden diese Wirkungen ausgelöst?
Wie verläuft eine Vergiftung von der Giftquelle bis hin zur toxischen Wirkung und aus welche Phasen gehören dazu?
Definiton Toxikodynamik
Die Toxikodynamik ist die Lehre von der Beeinflussung biologischer Funktionen oder Strukturen durch toxische
Stoffe am Wirkort.
umfasst
- Art der Wirkung
- Ort der Wirkung
- Wirkungsstärke (Potenz)
- Wirkungsmechanismus
In welche drei Hauptarten lassen sich toxische Wirkungen unterscheiden?
- Akute Wirkung / Chronische Wirkung
- Lokale Wirkung / Systemische Wirkung
- Reversible Wirkung / Irreversible Wirkung
--> Grenzen sind nicht absolut zu ziehen
--> Paracelsus: Denn allein die Dosis macht, dass ein Gift kein Gift ist
Welche Kurven werden in der Pharmakokinetik untersucht? Welche in der Pharmakodynamik?
Was sind Dosis-Wirkungskurven?
Quantitative Dosis-Wirkungs-(D/W-)-Beziehungen liefern den Zusammenhang zwischen der wirksamen Konzentration einer Substanz
und der Intensität oder Häufigkeit der untersuchten Wirkung.
--> Ableiten informativer Kennzahlen
zB ED50 bzw EC50, LD50, therapeutische Breite, maximale Wirkstärke (Potenz)
ED50 (mittlere Effektivdosis): Dosis oder Konz. bei der die Hälfte der Maximalwirkung erreicht wurde
LD50 (letale Dosis): Dosis bei der 50% der Versuchstiere sterben
Was ist die therapeutische Breite und wie wird sie bestimmt?
Ein Mass für die Sicherheit zwischen therapeutischer und toxischer Wirkung
therapeutischer Index (TI): LD50/ED50
Was kann man aus der Steilheit einer Dosis-Wirkungsbeziehung ablesen?
Aus der Steilheit der Dosis-Wirkungskurve kann man die Änderung der Wirkung bei einer
bestimmten Dosisänderung ablesen.
Erwünscht sind möglichst flache Kurve --> höhere Dosierungsgenauigkeit (Dosiserhöhung erzielt kleine Wirkungssteigerung)
Wieso kann die Angabe der therapeutischen Breite bzw. des Index zu Fehlschlüssen führen?
- Der Quotient LD50/ED50 ist nicht immer aussagekräftig
--> siehe Bild: egal welche Kombination der blauen Wirkungskurven mit roten Letalitätskurven (AC/BD oder AD/BC) der Index ergibt 1000, der Wirkstoff ist allerdings unterschiedlich gefährlich (Kurve A/C --> Maximalwirkung erreicht ohne Letalität, Kurve B/D --> bereits 20% der Tiere sterben bei minimalster Dosierung) - Möglichkeit der Nutzung von Alternativquotienten (zB ED75/LD25).
- Sind die Kurvenverläufe allerdings nicht parallel, sind auch alternative Quotienten nicht aussagekräftig
--> Wichtig ist es dann die Kurvenverläufe zu kennen
Welche biochemischen Angriffspunkte toxischer Substanzen gibt es?
- Interaktion mit Enzymen oder fktl. Proteinen (zB mit Na,K-ATPase)
- Störung biochemischer Reaktionskaskaden (zB Störung Glykolyse, oxid. Phosphorylierung, Störung Proteinbiosynthese)
- Interaktion mit DNA, RNA (zB Actinomycin D bei DNA, Amanitin bei RNA)
- Störung Plasmamembranintegrität (zB Tenside, Peroxide)
In welche Hauptwirkungsmechanismen werden Xenobiotika unterschieden?
(Xenobiotika: nicht natürlich gebildete Stoffe, dem biologischen Stoffwechsel fremd)
- Unspezfisiche Interaktionen mit dem Organismus/Zellbestandteilen (z.B. Radikale, reaktive Metabolite etc., müssen elektrophile, lipophile oder hydrophile Eigenschaften aufweisen)
- Spezifische Interaktionen von Substanzen (Wirken an Rezeptoren, Enzymen etc.)
Mit welchem Angriffspunkten interagieren Xenobiotika?
Hauptangriffspunkte sind Rezeptoren!
- G-Proteingekoppelte Rezeptoren
- Ionenkanäle
- Enzymrezeptoren
- Rezeptoren mit gekoppelter Enzymaktivität
- Intrazelluläre Rezeptoren
Welche zwei verschiedenen Arten von Acetylcholinrezeptoren gibt es? Auf welchen Arten kann ein Giftstoff diesen Rezeptor beeinflussen?
- Nikotinerger Acetylcholinrezeptor (Angriffspunkt für Nikotin)
- Muskarinerger Acetylcholinrezeptor (zuständig für die Kontraktion der glatten Muskulatur)
Beeinflussung der Acetylcholinrezeptoren über
- Bindung an Rezeptor --> Antagonismus
- Abbau des Acetylcholin im synaptischen Spalt
- Blockierung des Enzyms Acetylcholinesterase (zuständig für die Hydrolyse von Acetylcholin) --> als Folge kommt es zur Überstimulierung
Wie kann ein Cyanid-Ion die mitochondriale Atmungskette hemmen?
Bindung an die Eisenionen in Proteinkomplex 4
--> Sauerstoff kann nicht reduziert werden
--> Hypoxie und Erstickung
(Beispiel für eine Hemmung von Enymen über ein Giftstoff)
Wie kann ein Fremdstoff mit dem Zytokselett interagieren?
Ein Beispiel ist Colchicin (Hauptalkaloid der Herbstzeitlosen (Wiesensafran))
--> bindet an Mikrotubuli, blockiert somit den Aufbau des Spindelapparates
Welche Art von Verbindungen gehen unspezifische toxische Wirkungen mit Zellbestandteilen ein? Mit was gehen diese eine Wechselwirkung ein? Welche Voraussetzung müssen diese aufweisen?
Art von Verbindungen: Reaktive Verbindungen zB freie Radikale, reaktive Metaboliten, durch UV Licht aktivierte Substanzen
Wechselwirkung mit: zellulären Makromolekülen zB Nukleinsäuren, Proteine
Voraussetzung: elektrohil, lipophil, hydrophil
Wie äussert sich die Wirkung von spezifischen oder unspezifischen Xenobiotika meistens?
Auf zellulärer Ebene sind toxische (spezifische und unspezifische) Wirkungen häufig als Hemmung der Zellproliferation erkennbar --> praktisch alle Gifte zeigen diese Hemmwirkung ab einer bestimmten Konzentration
Über welche 3 Arten kann die Hemmung der Zellproliferation zustande kommen?
1.) Störung Zellreifung/Zelldifferenzierung (zB Die Reifung und Differenzierung von Knochenmarkzellen)
2.) Hemmung Zelladhäsion und Zellaggregation (zB Stören von Zell-Zell Interaktionen mit Komplexbildnern wie EDTA --> binden Ca2+-Ionen, relevant für Zellinteraktionen)
3.) Hemmung Signalübertragung (Hemmen von Second messenger Systemen, welche die Signaltransduktionskaskade steuern)
Wie steht die These von Paracelsus mit der modernen Giftdefinition in Verbindung?
Paracelsus definiert, dass jeder Stoff ein Gift ist und es deshalb nur auf die Dosis des entsprechenden Gifts ankommt, ob sich eine toxische Wirkung entfalten kann. Nach der moderenen Definition eines Giftes sind nur Stoffe, die bei einer geringen Dosis eine toxische Wirkung entfalten ein Gift.
Wie wird die Gefährlichkeit eines Stoffes bestimmt?
Versuchstieren werden die jeweiligen Stoffe verabreicht und damit der LD50 Wert bestimmt. Der LD50 Wert sagt aus, bei welcher Dosis die Hälfte der Versuchstiere innerhalb von 14 Tagen stirbt.
Dabei werden verschiedene Resorptionsraten unterschieden (Oral, Dermal, als Aerosol)
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- 1 / 250
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Flashcards
Was für Eigenschaften weisen Hepatozyten auf? Wie ist ein Hepatozyt aufgebaut?
- hohe Regenerierfähigkeit
- machen 80% der Lebermasse aus
- teilen sich selten
- wichtig für den Fremdstoffmetabolismus
- Bildung der Gallenflüssigkeit
- Stoffwechselvorgänge
Welche Mechanismen des Stofftransportes zwischen Plasma und Hepatozyten gibt es?
- Passive Diffusion durch die Lipidphase der Plasmamembran (Lipohile Arzneimittel)
- Passive Diffusion durch Wasserporen (Harnstoff)
- Pinozytose (Abschnürung Flüssigkeitstropfen durch die Plasmamembran) (Monosaccharide)
- Rezeptorvermittelte Endozytose (Proteine)
- Carriervermittelte erleichterte Diffusion (Gallensäuren, Fettsäuren, AS, Disacharide)
- Carriervermittelter aktiver Transport (Na+/K+-Austausch)
Welche Methoden zur Prüfung eines Leberschadens gibt es?
Histologische Analyse von Leberbiopsien
--> bietet Informationen über die histologische Struktur der Leber und den Nachweis einer Leberverletzung
Welche klinischen Symptome gibt es, welche auf einen Leberschaden hinweisen?
- Lebervergrösserung
- Gelbsucht (Ikterus) mit dunklem Urin (erhöhter Bilirubingehalt)
- Juckreiz (erhöhte Gallensäurekonzentration im Blut) -
- Bauchwassersucht (Aszites)
- Hypoglykämie (verminderte Glukosebereitstellung)
- Blutungen (Gerinnungsstörungen)
- Störung zentralnervöser Funktionen (hepatische Enzephalopathie wegen Ammoniakanstieg im Blut)
In welche zwei Klassen können hepatotoxische Substanzen eingeteilt werden?
1. Obligat hepatotoxische Substanzen
- wenige Arzneimittel
- voraussagbares Auftreten eines Leberschadens
2. Fakultativ hepatotoxische Substanzen
- hepatotoxische Arzneimittel
- führen nur bei einem Bruchteil der behandelten Patienten zu klinischen Symptomen (1/1000 bis 1/10000)
- eine individuelle Unverträglichkeit (Idiosynkrasie)
hepato = die Leber betreffend
Welche Erscheinungsformen nimmt ein akuter zytotoxischer Leberschaden ein (Arten von Zelltod)?
Nekrose: unkontrolliert, schwierig detektierbar
- Zelle schwillt an, geschädigte Organellen, verändertes Chromatin
- Zelle lysiert, Chromatin zerstört
- Freisetzung des Zellinhaltes Phagozytose (Entzündung)
(problematischer aufgrund der Entzündungsreaktion)
Apoptose: programmierter Zelltod, Caspasen-Kaskade
- Zelle schrumpft, Organellen nicht geschädigt, Chromatin randständig
- Entstehung apoptotischer Körperchen, fragmentiertes Chromatin
- keine Freisetzung des Zellinhaltes, Phagozytose (keine Entzündungsreaktion)
Welche Leberzellen sind am stärksten bei Lederschäden betroffen?
Hepatozyten, da sie den grössten Teil der Leber ausmachen.
Welche toxischen Effekte hat Ethanol auf den Körper?
- Psychotrope Effekte:
Aktivitätssteigerung von gabaergen Neuronen
Inhibition von NMDA Rezeptoren - Toxische Effekte auf Leber, Herz, Magenschleimhaut:
durch Acetaldehyd verursacht
Wie sieht die Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve von Ethanol aus in Abhängigkeit von der Art der Nahrungsaufnahme?
Welche Ordnung der Kinetik weist der Metabolismus (Alkohol-Dehydrogenase) auf?
Kinetik 0. Ordnung
- Konstante Menge von EtOH wird oxidiert pro Zeiteinheit
- Zwischenprodukt Acetalaldehyd wirkt toxisch auf versch. Organe
Was ist die Lipidperoxidation?
Lipidperoxidation: von Radikalen ausgelöste oxidative Degradation von Lipiden
siehe Abb. OH-Radikal spaltet H-Atom von Fettsäure eines Lipids ab, radikale Fettsäure reagiert mit O2, Radikal wird erst terminiert wenn es auf eine weitere Fettsäure trifft --> dafür wird allerdings diese zu einem Radikal
Welche zellulären Folgen hat die Lipidperoxidation?
- Auslösung einer Kettenreaktion (breitet sich über Membranstrukturen in der ganzen Zelle aus)
- Zellmembran wird geschädigt
--> Funktionsverlust Membranpumpen - Membranpotential kann nicht mehr aufrechterhalten werden
--> Anstieg Ca2+-Konzentration im Zytosol - Proteinsynthese wird gehemmt
- Aktivieren kataboler Enzyme
Über welche Mechanismen kann ein akuter toxischer Leberschaden ebenfalls induziert werden?
- Leberschäden über Arzneimittel zB Paracetamol = kovalente Bindung an zelluläre Makromoleküle
- Hemmung der Proteinsynthese über toxische Substanzen zB Amanitin (Gift des Knollenblätterpilzes) --> hemmt die RNA-Polymerase, Verlust von Enzymen, Strukturproteinen oder von Apoproteinen für die Lipoproteinsynthese --> führt zur Nekrose oder zur Steatose (Ansammlung Fettsäuren in der Leber)
Welche Erscheinungsformen von Leberschäden gibt es?
Intraheptische Cholestase
= Störung der Gallebildung in der Leber (--> extrahepatisch: mechanische
Abflussstörungen in den Gallenwegen)
Bsp. Chlorpromazin
- Rückstau von Gallensäuren und Bilirubin in der Leber
- Intrazelluläre Gallenausfällungen, Gelbfärbung Hepatozyten
Allergische Arzneimittelhepatitis mit Leberzellnekrose
Überempfindlichkeitsreaktion gegen an sich harmlose Fremdstoffe (Allergene)
Bsp. Halothanhepatitis
- oft schwer verlaufender Leberschaden
- Zentrilobuläre Nekrose, begleitet von Entzündungszellinfiltrationen in den Leberläppchen
- meist bei wiederholter Exposition, Latenzzeit wird kürzer
- allergische Reaktion: Fieber, Schüttelfrost, Gliederschmerzen etc.
Wie lässt sich Intraheptische Cholestase (Stau der Gallenflüssigkeit innerhalb der Leber) klinisch detektieren und welche Symptome treten auf?
Hauptangriffspunkt von Fremdstoffen, die eine Cholestase auslösen, sind Transporterproteine.
Klinischer Indikator: alkalische Phosphatase steigt an im Plasma, 5x
Symptome: Gelbsucht, Juckreiz, dunkler Urin und entfärbter Stuhl
Wieso ist ein akuter toxischer Leberschaden regenerationsfähig?
- Leber besteht grösstenteils aus Hepatozyten, welche teilungsfähig sind.
- Bei Leberschäden wird die Proliferation von Hepatozyten angeregt
- ein akuter Leberschaden kann vollständig geheilt werden
Was hat die chronsicher Exposition eines Stoffes, welcher Leberschäden verursacht, zur Folge?
Chronische Exposition führt zu einem chronischen Leberschaden
--> Chronische Hepatotoxizität
--> kann nicht mehr regeneriert werden
zb Alkoholabusus
Schwellenwerte: Mann 20-80g am Tag / Frau 12-60 g am Tag
Wie verläuft die chronische Hepatotoxizität?
1.) Es kommt zu einer akuten Leberentzündung (Ausheilung möglich wenn Exposition stoppt)
2.) Die Leberentzündung wird chronisch
3.) Ausbildung einer Leberfibrose (Lebergewebe wird durch Bindegewebe ersetzt), da die Entzündung die Fibroblasten (Itozellen) aktiviert
--> Sternzellen (Itozellen) verwandeln sich in Fibroblasten, Synthese Kollagenmatrix
4.) Ausbildung einer Leberzirrhose
--> weit fortgeschrittenes Endstadium der Lebererkrankung, Verhärtung der Leber, vernarbt und schrumpft
--> Fibroblasten differenzieren sich zu Myofibroblasten, Gewebe zieht sich zusammen
Wie kommt die Lebertoxizität bei Ethanol zustande?
Hauptstoffwechselweg
1.) Ethanol wird über die Alkoholdehydrogenase (ADH) abgebaut zu Acetalaldehyd
= bindet kovalent an Proteine
2.) Acetylaldehyd wird über die Aldehyddehydrogenase (ALDH) zu Essigsäure abgebaut'
= führt zu verminderter Fettsäureoxidation, erhöhter Triglyceridsynthese und Hemmung des Citratzyklus (wenn mehr NADH als NAD+ vorliegt) --> Ausbildung Fettleber
Weitere Stoffwechselwege (zB wenn zu wenig NAD+ vorliegt)
Abbau Ethanol zu Acetylaldehyd
- mit der Katalase (H2O2 entsteht)
- mit CYP P450
Abbau Acetylaldehyd zu Essigsäure
- mit Aldehydoxidase
Wie können Lebertumore entstehen?
Induktion eines Tumors über Fremdstoffe
--> Zahlreiche Stoffe verursachen Leberzellkarzinome in Labornagern
zB Aflatoxin B1 (aus Schimmelpilz)
Metabolische Aktivierung durch CYP-Enzyme = interagiert mit Basen, Ausbildung von Addukten mit Guanin
- Sekundäraddukt hat eine längere Verweilzeit in der DNA als das Primäraddukt
Es ist inzwischen erwiesen, dass die Ausbildung einer fibrotischen Leber das Risiko erhöht, an Leberkrebs zu erkranken.
Wie erklären Sie sich diesen Zusammenhang basierend auf den molekularen Mechanismen, welche zur Ausbildung einer Leberfibrose führen?
Zusammenhang zwischen Entzündung und Kanzerogenese:
Entzündung bedeutet aktivierte Sternzellen (Immunzellen in der Leber)
--> erhöhte Sezernierung von Wachstumsfaktoren, oxidativer Stress etc
--> fördert die onkogene Transformation (Ausbildung von Mutationen zB mutiertes p53 = Tumorsuppressor)
Definiere folgende Begriffe:
- Nervensystem
- zentrales Nervensystem
- peripheres Nervensystem
Nervensystem: Gesamtheit der Nervengewebe
zentrales Nervensystem (ZNS): besteht aus Gehirn und Rückenmark
peripheres Nervensystem: alle ausserhalb der Zentren des ZNS liegenden Nervenbahnen und Nervenzellen
Wie funktioniert die Reizweiterleitung?
Reize der Aussenwelt erreichen über periphere Nerven das ZNS
--> Reizverarbeitung
--> Umwandlung zu einer Reaktion
--> ausgehend vom ZNS erfolgt die Reizbeantwortung mit Hilfe der peripheren Nerven
Aus welchen Teilen besteht das Gehirn?
- Grosshirn (Erfahrungen speichern, Kognitive Kontrolle über emotionale Impulse
- Kleinhirn (Motorische Steuerung und Koordination)
- Hirnstamm (Verbindet Gehirn mit Rückenmark. Regulation Herzkreislaufsystem, Atmung und Überlebensfunktionen zB Nahrungsaufnahme, Aggression, Sexualität)
--> deswegen ist ein Genickbruch tödlich - Zwischenhirn: enthält u.a. das limbische System, Hypophyse, Thalamus und Hypothalamus, "emotionales Gehirn", filtert Reize fürs Grosshirn
Welche Bedeutung hat das limbische System?
- besteht aus Teilen des Hypo-/Thalamus und Teilen des Grosshirn (mit Amygdala und Hippocampus)
- Entwicklung von Motivationen und Emotionen («emotionales» Gehirn)
- Speichern von emotionalen Infos in der Amygdala --> wird bei Stress aktiviert, blockiert den Zugang zum Grosshirn (zB Blackout, Wissen nicht abrufbar aufgrund von Stress)
- regelt die Ausschüttung von Neurotransmittern
- enthält dopaminerge Neuronen, Dopamin aktiviert dort das Belohnungssystem (Angriffspunkt für abhängig-machende Drogen)
Limbus (lat.) = Grenze
In welche Untergruppen kann das Nervensystem (neben peripher und zentral) noch eingeteilt werden und was bedeutet diese?
Somatisches, willkürliches Nervensystem
- steuert alle dem Bewusstsein und Willen unterliegenden Prozesse
Vegetatives, autonomes Nervensystem
- steuert hauptsächlich die Funktionen der inneren Organe wie bspw. Herz, Drüsen (Schweiss, Speichel) und die glatte Muskulatur
- Unterteilung zusätzlich in Sympathikus und Parasympathikus
Das vegetative Nervensystem wird in Sympathikus und Parasympathikus unterteilt. Welche Bedeutung haben diese?
Sympathikus: bei Stress aktiviert (vgl. Neandertaler: bei der Jagd)
Parasympathikus: Ruhezustand (vgl. Neandertaler: nach dem Essen, bei der Verdauung)
Was sind Neurone und wie sind diese aufgebaut?
Neurone/ Nervenzellen: zelluläre Bestandteile des Nervensystems
Aufbau (siehe Bild) --> links ohne Myelinscheide, rechts mit (wie bei höheren Organismen vorkommend)
Neben den Neuronen gibt es noch weitere Zelltypen, die essentiell für das Nervensystem sind. Zähle sie auf und definiere sie.
Gliazellen: für die strukturelle Integrität und Funktionstüchtigkeit verantwortlich, machen ein Grossteil des Nervensystems aus. Zu den Gliazellen gehören Astrozyten, Oligodendrozyte ,
Schwann-Zellen und Mikrogliazellen
Astrozyten (grün): beim Aufbau der Blut-Hirn-Schranke massgeblich beteiligt, Zellen stützen und ernähren die Neurone, bauen Neurotransmitter ab.
Oligodendrozyten (Gelb): bilden die isolierende Myelinscheide der Neurone im zentralen
Nervensystem (ZNS) aus.
Mikrogliazellen (orange): können Krankheitserreger und Abbaustoffe phagozytieren und tragen so zur Immunabwehr bei.
Schwann-Zellen: bilden eine isolierende Hülle um die Axone des peripheren Nervensystems und bilden daher auch eine Myelinscheide aus. Myelin ist in diesen Zellen intrazellulär lokalisiert und hat eine isolierende Funktion (nicht in Abb . dargestellt)
Neuron (braun)
Welche Funktion erfüllt die Blut-Hirn-Schranke und wie ist sie aufgebaut?
Funktion
- physiologische Barriere zwischen Blutkreislaufsystem und ZNS
--> Schutz des Gehirns vor Giftstoffen, Abgrenzung von anderen Organen - erlaubt selektiven Stofftransport ins Gehirn
Aufbau
- besteht aus Astrozyten, Endothelzellen des Blutgefässes, Perizyt und einer Basalmembran
- Perizyt stabilisiert mechanisch
- Verschlusskontakte (tight junctions) sorgen für Barriere zwischen Blut und Gehirn
Welche Transportvorgänge ermöglichen den Stoffaustausch zwischen dem Blut und Hirngewebe?
--> Transport verläuft über Blut-Hirn-Schranke
- Transporterproteine (grün): zb Aufnahme Aminosäuren und Glukose
- aktiver Transport zB Ionenpumpe (Aufnahme Ionen)
- Diffusion: kleine lipophile Verbindungen (Bsp. Valium, CO2, O2, NH3)
- Efflux-Pumpen: Ausschleusen von grösseren Verbindungen zurück ins Blut
- Rezeptor-vermittelte Transzytose (Vesikel): Transport von Molekülen wie LDL, Transferrin, Cytokine
Wie sieht das Ruhepotential einer Nervenzelle aus?
- bei -70mV
- Na+-Kanäle geschlossen
- K+-Kanäle (teilweise) geöffnet
- Gradient Natrium/ Kalium (Konz. Na+ extrazellulär hoch/ K+ intrazellulär hoch)
- Gradient wird durch die Na+/K+-Pumpe aufrechterhalten
Wie verläuft das Aktionspotential?
Reiz kommt an
- Teil der spannungsabhängigen Natriumkanäle öffnet sich
- Einstrom von positiv geladenen Natriumionen in die Nervenzelle
- das elektrische Spannungspotential über der Zellmembran steigt an bis zum Schwellenwert
- Bei Erreichen des Schwellenwerts wird ein Aktionspotential ausgelöst
- Alle Na+-Kanäle öffnen sich, noch mehr Na+ strömt ein (Membran depolarisiert)
- Leicht verzögert öffnen sich spannungsabhängige K+-Ionen-Kanäle
- Ausstrom von K+ aus der Zelle (Repolarisation der Membran), Na+-Kanäle werden inaktiviert, der Na+-Einstrom wird blockiert
- Hyperpolarisation: bedingt durch die offenen K+-Kanäle hypolarisiert die Membran über das Ruhepotential hinaus (Na+-Kanäle sind wieder aktiv aber bleiben geschlossen)
- K+-Kanäle schliessen, Ruhepotential wird erreicht
Wie funktioniert die Na+/K+-Pumpe/ Na+/K+-ATPase (Synonym)?
Es werden 3 Na+-Ionen raus und 2 K+-Ionen in die Zelle reintransportiert.
Funktion
- Herstellen des elektrischen Potentials von -70 mV
- Regeneration des Ionengradienten nach Aktionspotential (Na+ aus Zelle, K+ wieder rein)
--> hoher ATP-Verbrauch (Nervenzelle verbraucht schon viel Energie im Ruhezustand)
--> Gehirn macht also 20% unseres täglichen Nährstoffbedarfs aus, obwohl es nur 2% der Körpermasse entspricht
Was bedeutet die saltatorische Erregungsleitung?
Aktionspotentiale werden nur an den Ranvierischen Schnürringen ausgebildet, so dass die Erregung und damit die Aktionspotentiale von Ranvierischen Schnürring zu Ranvierischen Schnürring springen --> schnellere Übertragung der Impulse
Welche Funktion erfüllen Synapsen und in welche 2 Kategorien kann man Synapsen unterteilen?
- ermöglicht die Übertragung von elektrischem Impulsen/Aktionspotentialen zwischen zwei Nervenzellen oder zwischen einer Nervenzelle und einer Effektorzelle (z.B.: Muskelzelle dermotorischen Endplatte)
- elektrische Synapsen: beide Zellen sind zb über gap-junctions elektrisch gekoppelt
- chemische Synapsen: Signalübertragung über Neurotransmitter
Wie funktioniert die Signalübertragung im synpatischen Spalt mittels eines Neurotransmitters?
Elektrischer Reiz kommt an
- (spannungsabhängige) Ca2+-Kanäle werden geöffnet
- Ca2+-Ionen strömen ein, bewirken das mit Neurotransmitter (NT) befüllte Vesikel zum synapt. Spalt diffundieren und mit der Membran verschmelzen
- Freisetzen der NT in den synapt. Spalt
- Diffusion zur postsynaptischen Membran
- Bindung an den entsprechenden Rezeptor
- Verbleibende NT im synapt. Spalt:
- mit Natrium-Neurotransmittertransporter zurück transportiert --> Endocytose ins präsynaptische Neuron
- durch Enzyme wie bspw. die Acetylcholinesterase abgebaut (Angriffspunkt für Pharmaka)
Merke! Erregung innerhalb des Axons --> elektrischer Art (Aktionspotential)
Erregung über den synaptischen Spalt --> chemischer Art
Wie funktionieren erregende und hemmende Synapsen?
erregende Synapsen:
Die Bindung des Neurotransmitters an den entsprechenden Rezeptor bewirkt, dass Na+-Kanäle geöffnet werden und Na+-Ionen in das postsynaptische Neuron einströmen --> Ausbilden eines neuen Aktionspotentials
hemmende Synapsen:
Die Bindung des Neurotransmitters an den entsprechenden Rezeptors bewirkt, dass je nach Rezeptor Kalium- oder Chloridkanäle geöffnet werden, so dass entweder K+-Ionen ausströmen oder Cl--Ionen in das postsynaptische Neuron einströmen
--> Hyperpolarisation der postsynaptischen Membran
--> schwieriger ein Aktionspotentiale zu generieren.
Nenne die wichtigsten Neurotransmitter
Mit Ausnahme von Acetylcholin und NO (Stickstoffmonoxid) sind alle Neurotransmitter Aminosäuren oder Derivate von Aminosäuren.
In den Vesikeln können mehrere unterschiedliche Neurotransmitter enthalten sein.
Was passiert auf molekularer Ebene bei einer Muskelkontraktion?
Informationsübertragung vom Neuron zur Muskelzelle
- Verbindung Synapse - Muskelzelle = motorische Endplatte
- Neurotransmitter = Acetylcholin
- Acetylcholin bindet an entsprechenden Rezeptor auf der Muskelzelle
- Einstrom Na+ --> Ausbildung Aktionspotential
- An spezifischen Einstülpungen der Plasmamembran (T-Tubulus) liegen spannungsabhängige Dihydropyridinrezeptoren (DHPR), welche durch Brückenproteine mit Calciumkanäle im SR (sarkoplasmatischen Retikulum) verbunden sind.
- Durch Spannungsänderung werden Calciumkanäle geöffnet
- Calcium strömt aus dem SR ins Zytoplasma und ermöglich dort den
Aufbau einer Muskelkontraktion
Was besagt die gesetzliche Grundlage der Neurotoxikologie?
Untersuchungen zur Neurotoxizität sind im Rahmen der Arzneimittelentwicklung je nach Wirkstoff teilweise Pflicht, diese müssen vor der klinischen Phase I stattfinden.
ICH Guidelines
