Pharmakologie WS 21/22
1. Semester, aus den Folien der Vorlesung
1. Semester, aus den Folien der Vorlesung
Positive Effekte der Kombinationsbehandlung
-additive Effekte, die sich ergänzen
-schwergradige Psychosen, erst Psychopharmaka möglich
-Psy.Pha.Therapie hilf bei Psy.Therapie (Angst-/Zwangserkrankungen)
-Kombitherapie gut für Rückfallprophylaxe und schwerer Akutbehandlung
Positive Effekte der additiven Psychotherapie
-erhöhte Symptomreduktion & Verbesserung auf Funktionsebene (niedrigere Rückfallrate)
-manche Beschwerden gezielter therapierbar
-wirkt in anderen Gehirnregionen als PhaTherapie
Negative Effekte der Psychopharmakotherapie auf Psychotherapie
Hypothesen (nach Zurowski, Hohagen, 2009)
-schnelle Symptomreduktion => man hat keine bock mehr weiterzumachen
-passive Einstellung gegenüber Selbstwirksamkeitsveränderung
Konsequenzen zur Vermeidung negativer Aspekte
-Pharmakotherapie nur additiv im mehrdimensionalen Behandlungskonzepts!
-aktive Rolle des Patienten betonen
Positive Effekte der Psychopharmakotherapie auf Psychotherapie
-Kombitherapie ist oft Einzeltherapie überlegen
-Nonresponder können mit Kombitherapie besser behandelt werden
-mehrdimensionales Krankheitsmodell => mehrdimensionales Therapiekonzept
Negative Effekte der Psychotherapie auf die Pharmakotherapie
-mangelnde Absprache zwischen Behandlern
-PhaTherapie nicht gleich behandelt
2 Konstellationen bei Kombination von PT & PHT
-Psychotherapeut mit Ausbildung in Pharmakotherapie
-getrennte Durchführung bei zwei verschiedenen Psychotherapeuten (häufiger)
=> enger Austausch über Verlauf und Vorgehen zwischen den Behandlern
Studien zur Kombination der Therapien
-Wirksamkeit gut dokumentiert
-häufig keine signifikante Überlgenheit einer Therapie
-PHT Vorteil: schnellere Wirkung
-PT Vorteil: Langzeitwirkung
=> keine feste Vorgehensweise bisher
Angsterkrankungen Therapieform
-Beginn mit PHT oder PT (wenn nicht wirksam, dann jeweils die andere Form)
-Phobien: primär PT
-nach Schweregrad
Spezifische Angsterkrankungen
-Generalisierte Angststörung
- nicht eindeutig, PHT oder PT schwer
-Soziale Phobie
- mehr PT, geht aber auch Kombination
-Spezifische Phobie
- PT
-Panikstörung & Agoraphobie
- eher Kombinationstherapie
Zwangsstörung Leitinie
-PT immer empfohlen
-Medikation bei schwerer Ausprägung oder nonresponse
Depressionen Leitlinie
-PT oder PHT bei leicht/mittelgradiger Depression
-PT und PHT bei schwerer Depression
-im Kindes-/Jugendalter
- ab 8 J. PT besser
- vor 8 J. nur PT
- Medikation bei schwerer Ausprägung oder nonresponse
Bipolare Erkrankungen (Manie) Leitlinie
-erstmal Pharmakotherapie
-PT nur adjuvant und selektiv, da am Anfang noch nicht gut zugänglich
Bipolare Depression Leitlinie
-PHT bei Akutbehandlung
-Phasenprophylaxe ja oder nein?
-PT additives Verfahren, da meist sehr schwere Verläufe
Schizophrenie Leitlinie
-Akutphase PHT
-PT add-on Anwendung: Psychoedukation, Symptomreduktion, Familienarbeit, soziale Fähigkeiten
ADHS für Kinder/Jugendliche/Erwachsene Leitlinie
-Kinder
- -unter 6 J. PT
- PHT effektiv bei Hauptsymptomen
- PT effektiv bei Sozialverhaltensstörungen
- in mittel/schweren Fällen oft beides
-Erwachsene
- Komorbiditäten? dan PHT
- PT wichtig, Unaufmerksamkeit besser steuern lernen, Selbstbewusstsein
Psychodelische Renaissance
-Psylocybin (magic mushrooms)
-LSD (Halluzinogen)
-MDMA (3,4-Methylendioxy-N-methylamphetamin)
-Ketamin
=> Patient wird zugänglicher, Wirkung richtig einsetzen
Substanz-assistierte Kognitive Verhaltenstherapie (KVT): experimentelle Ansaätze
-D-cycloserine
-MDMA
=> Expositionstherapie (negative Erfahrungen werden besser gelöscht/wiedergeholt)
D-Cycloserin: N-Methyl-D-Aspartat
-(NMDA)-Rezeptoreagonist
-für Wirkung gewisse Dosis benötigt
-wichtig bei Trauma/Angststörungen
-nur kleine Unterschiede zwischen Platzebo und D-Cycloserin => noch nicht gut
MDMA
-mehr Dopamin- & Serotoninausschüttung
=> Freude, Glück
=> PTBS Psychotherapie
=> besserer Effekt als normale PT
-Ablegen von traumatischen Erinnerungen einfacher
Pharmazeutische Phase
Pharmakokinetische Phase
Pharmakodynamische Phase
Pharmakokinetik
"Was macht der Körper mit dem Pharmakon?"
-Konzentrationsveränderungen von Pharmaka im Organismus in Abhängigkeit von der Zeit
Pharmakodynamik
"Was macht das Pharmakon mit dem Körper?"
-Lehre von den Pharmakawirkungen am Wirkort
Pharmakologie (Definition)
-Lehre von Wechselwirkungen zwischen chemischen Substanzen und biologischen Systemen
-Wirkung von Substanzen auf Organismus
-Effekt des Organismus auf die applizierte Substanz
Pharmakon (Pl. Pharmaka)
= Wirkstoff
Arzneistoff
= Pharmakon, therapeutisch/diagnostisch nützlich
Arzneimittel
= Arzneistoff in zubereiteter Form (z.B. Tablette)
Bioverfügbarkeit
= Anteil in %, der tatsächlich vom Körper aufgenommen wird
-je mehr präsystemisch eliminiert, desto weniger bioverfügbar ist der Stoff
-durch First-Pass-Effekt bestimmt:
- geht voher durch Darm, Pfortader, Leber, Lebervene
Pharmakokinetik: ADME-Prozess
1. Aufnahme
2. Distribution (Verteilung)
3. Metabolismus
4. Elimination
Applikation
-Arten:
- Aufbringen auf Körperoberfläche
- Einbringen ins Körperinnere
-abhängig von Zustand des Patienten, Wirkort, Wirkdauer etc.
Applikationsarten
-bukkal/lingual/sublingual: Mund-/Zungenschleimhaut
-enteral: Magen-Darmschleimhaut
-rektal: Rektumschleimhaut (Mastdarm)
-nasal: Nasenschleimhaut
-epikutan: Haut
Applikation in das Körperinnere
-intravenös (i.v.): Vene
-intraarteriell (i.a): Arterie
-intrakardial: Herz
-intramuskulär: Muskel
-intrakutan: Haut
Topische Applikation
=gezielte Applikation
-Lokalbehandlung auf Haut, pulmonal, Injektion von Lokalanästhetikum
Parenterale Applikation
= intravasale Applikation (Blutgefäße)
-Darm als Replikationsort umgangen
Resorption (Definition)
= Aufnahme von der Körperoberfläche in Blutlaufbahn/Lymphgefäßsystem
-Resorptionsbarriere: Zellmembran
Resorption Transportmechanismen
-Diffusion
-Uniport, Symport, Antiport
-aktiver Transport
Resorption nach parenteraler Applikation (Injektion eines Pharmakons)
1. intravenös:
- 100% Dosis
- 100% Bioverfügbarkeit
2. intraarteriell:
- gezieltes Gefäß, lokal hohe Konzentration
- 100% Bioverfügbarkeit
- keine Resorption
3. intramuskulär (i.m) & subkutan (s.c):
- verzögerte Wirkung durch Resorption
- abhängig von Durchblutung/Stofflöslichkeit
Resorption aus der Mundhöhle (bukkal, lingual, sublingual)
=> schnelle Resorption => schneller Wirkeintritt
=> kleine Resorptionsfläche => nur niedrige Dosierung
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Cartes-fiches
Rezeptorzustände
-Ruhezustand
-aktiver Zustand (A. ohne Ligand, B. mit körpereigenem Signalstoff)
Rezeptorwirkung
-dieselbe wie körpereigener Signalstoff =>Vollagonist (B)
-schwächer, aber gleiche Richtung wie körpereigener Signalstoff => Partialagonist (C)
-entgegen des körpereigenen Signalstoffs =>Antagonist (D)
Dosis-Wirkungs-Beziehungen
-spezifische Bindung des Pharmakons an Rezeptor
=> Pharmakonwirkung
-steigende Molekülkonzentration => mehr Rezeptorbesetzungen
Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen
=> steigende Konzentration => steigende Wirkung
-EC50: Wirkstoffkonzentration, bei der die Hälfte der Wirkung erreicht ist
- je kleiner, desto weniger Konzentration nötig für Wirkung
- je kleiner, desto höhere Affinität des Pharmakons zu Rezeptor
=> Konzentrations-Wirkungs-Bindungs-Kurve ist ungleich (geringere Konzentration bis EC50)
Wirkstärke (Potenz)
= Konzentrations (Dosis) - Bereich, in dem Pharmakon wirkt
(Substanz A wirksamer als B, weil kleinerer EC50-Wert => schnellere Wirkung)
Therapeutische Breite
= Bereich von erwünschter zu unerwünschter Wirkung
-für jede Wirkung hat Arzneistoff unterschiedliche therapeutische Breite
Pharmakogenetik
-Genetik = Vererbung von Merkmalen (Genen)
=> Einfluss genetischer Merkmale auf Wirksamkeit/Toxizität von Medikamenten in einzelnen Individuen
Pharmakogenetik-Forschung: Ziele
-Medikamentenauswahl erleichtern
-Dosierung verbessern
-Wirkung verbessern
=> Therapieerfolg erhöhen
=> Behandlungsdauer verkürzen
=> Nebenwirkungen verhindern
Phänotyp
Desoxyribonukleinsäure (DNA)
-Nukleotide bestehen aus organischen Basen:
- Adenin, Thymin, Guanin, Cytosin
-lange aneinandergereihte Ketten
-Doppelhelix
-verbunden durch Wasserstoffbrücken an gegenüberliegenden Basen (AT-/GC-Paarung)
-Abfolge der Basen = DNA-Sequenz (Erbinfos zur Replikation/Entwicklung)
Genom
-46 Chromosome im Zellkern jeder Zelle
-eins von Vater, eins von Mutter
-jedes Chromosom doppelt vorhanden (Chromosompaar)
-23 Chromosompaare (22 gleiche, Geschlechtschromosom)
Nucleosom
-DNA 2x um Histon-Oktamerkern gewickelt, doppelsträngige linker-DNA => 2 benachbarte Histonkerne werden zusammengehalten
-jedes Histonoktamer hat 2 Kopien
Gen
-Abschnitt auf DNA
-verschlüsselte Info zur Bildung eines intra-/extrazellulären Proteins oder RNA-Moleküls
-wird weitervererbt
-linear angeordnet, genau definierter Platz auf Chromosom
Genotyp
= Gesamtheit der Gene in einem Organismus
-bestimmt nicht Aussehen (Zwillinge genetisch gleich, persönlich nicht)
-identische Gene in Individuen unterschiedlich stark abgelesen
-Beeinflussung durch Umwelt (Stoffwechsel, Persönlichkeit etc.)
Umwelteinflüsse auf den Genotyp
-physikalisch (Klima - UV-Licht - Melarin - Schutz der DNA)
-chemisch (Stoffe aus Umwelt)
-biologisch (Krankheiten)
-Ernährung (Über-/Untergewicht, Versorgung)
-physikalisch (Muskelaufbau, Herz-Kreislauf-System)
-psychisch (Verhaltensänderung, soziale Interaktion)
Vererbung (vom Gen zum Merkmal)
-Blutgruppen => ein Gen (wie viele Antigene auf roten Blutkörperchen?)
-Allele (A,B,0)
- A & B => Antigenbildung
- 0 => keine Antigenbildung
-Kombination der Allele => Genotyp
-Blutgruppe => Phänotyp
-Kombi AB: Allele gleich produziert (kodominant)
-Allel 0: rezessiv (mit AB => unterdrückt) => Blutgruppe A/B
-2x Allel 0: keine Antigene => Blutgruppe 0
Proteinbiosynthese (vom Gen zum Protein)
1. Transkription (RNA)
2. mRNA-Prozessierung (Transportfähigkeit)
3. Translation (Aminosäurensequenz & Synthetisierung)
Transkription
=> Messenger-RNA (DNA umgeschrieben)
1. Initiation:
- RNA-Polymerase fährt bis Promotor
- 2 Einzelstränge
2. Elongation:
- von 3´- 5´- Ende, ablesen von Basen
- stellt komplementären mRNA-Strang zusammen (Urazil statt Thymin)
3. Termination:
- Terminationsstelle
- Lösen der mRNA => DNA wieder Doppelhelix
mRNA-Prozessierung
-Prä-mRNA unstabil, unnötige Basensequenzen
1. Polyadenylierung
- 3`-Cap aus Guaninnukleotid => Polyaschwanz => Schutz vor RNA-Abbau
2. Caping
- 5`-Ende Modifikation => transportbereit
3. Spleißen
- Introns herausschneiden (unwichtige Sequenzen)
- Exon aneinanderfügen
=> Transport ins Zytoplasma
Translation
-Basensequenz in Aminosäurensequenz übersetzen
-Code-Sonne
- codieren Basen-Triplet mit Aminosäure oder Start/Stop (von innen nach außen lesen)
-Ribosom
- Ablesen von 5´- zu 3´-Ende (Startcodon AUG)
-tRNA (Übersetzungs-RNA)
- an 3 Stellen im Robosom anlagern
- zu komplementären Basen-Triplets
-wachsende Polypeptidkette
-Stopcodon => Ablösen von mRNA
Polymorphismen
= Auftreten von Sequenzvariationen im Genom einer Population
-SNPs = Single Nucleotide Polymorphisms
- Vertauschung einer Nukleotideinheit (90%)
-INDELs = kleine Insertions- & Deletionspolymorphismen
- Einsetzung/Entfernung von Basen
-CNVs = Kopienzahlvariationen
- mehrere Genduplikationen/Insertionen/Deletionen betreffen komplettes Gen
Polymerase Kettenreaktion (PCR)
-Verfielfältigung genau definierter DNA-Abschnitte des Genoms
-Primer: eingrenzen des Bereichs
-dNTPs: Einzelnukleotide (A, T, G, C)
-hitzestabile Polymerase
1. Zyklus:
- Denaturation (Trennung der Doppelstränge)
- Annealing (Primer festsetzen)
- Extension (Polymerase baut dNTPs an)
-40x Wiederholung (2., 3.,... Zyklus)
=> PCR-Produkt
Restriktionsverdau & Gelelektrophorese
-nach PCR einer SNP umgebenden Sequenz
-passendes Restriktionsenzym zum PCR-Fragment gegeben
-ein Allel weggeschnitten, vorher erkannt => an PCR-Produkt binden
-anderes Allel bleibt ungeschnitten
-gemischt aus geschnitten/ungeschnitten => Agarosegel => elektrische Spannung
-Auftrennen
Maldi-TOF Massenspektrometrie
1. PCR Amplifikation der Zielregion mit DNA-Polymerase
2. Extension PCR (Primerverlängerungsreaktion)
- Verlängerung um eine Base
3. Extension-Primer gechipt
- in Massenspektrometer (magnetisches Feld, Beschleunigung)
- Massenbestimmung durch Flugzeit (kleinere Moleküle fliegen schneller als größere)
- Masse vom Gerät aufgezeichnet
- => Genotypzuweisung
4. wo der Pik => homozygot AG/AA
Microarraytechnologie
-parallele Analyse von bis zu 4 Mio Marker gleichzeitig
-wenig biologisches Material
-komplementäre Sonden auf Chip aufgebracht
-Restriktionsenzyme schneiden genom
-PCR (Vermehrung)
-Farbstoffmarkierung
-Abwaschen der nicht gebundenen DNA-Stücke
-Lasermessung des Signals
-AA-Allel leuchten => homozygoter A-Genotyp
-beide leuchten => heterozygoter Genotyp
-nur B leuchtet => homozygoter B-Genotyp
Pharmakogenetik der Kinetik
-Bezug auf Gene, die an... beteiligt sind
- Aufnahme
- Verteilung
- Umbau
- Ausscheidung
-Transportproteine (sorgen für Regulation der Aufnahme, Verteilung & Ausscheidung)
-metabolismusbeteiligte Proteine/Enzyme (Störung des Metabolismus, Wirkungsverstärkung, Nebenwirkungen)
Transportprotein: P-Glycoprotein (P-gp)
-Transportbarriere von körperfremden Substanzen
-niedrige Konzentration: bessere Aufnahme von Pharmakons
ABCB1-Gen-Codierung
-rs-Nummern
-bestimmen die Konzentration des Proteins (Expression)
-niedrige Expression: kommt viel durch Blut-Hirn-Schranke
-hohe Expression: kommt weniger durch Blut-Hirn-Schranke
=> Therapieerfolgverbesserung
Arzneimittelmetabolisierung (Wirkspiegel bildlich)
Phase-1-Enzymsysteme
-CYP-Enzyme = Phase-1-Enzyme
-CYP2D6, CYP2C19 = psychiatrisch => Psychopharmakaabbau
-völliger Verlust der Enzymaktivität => langsame, schnelle, superschnelle Metabolisierung
Phase-2-Enzymsysteme
-mit erblichem Polymorphismus
-Transferasen wie UGT1A1
-Transformation, damit bessere Wasserlöslichkeit => Ausscheidung
-UGT1A1: über 25% Abbaubeteiligung
- Insertion eines TADi-Nukleotids in Promotor TATA box
- Abbau von Hämaglobin (kein Bilirubin Abbau => Gelbsucht)
Pharmakogenetik der Dynamik
= Bezug auf Gene, die an der Wechselwirkung des Pharmakons mit der Zielstruktur beteiligt sind
=> Wirkungsverstärkung/-abschwächung
1. Rezeptorenwechselwirkung (Stimulation/Blockade)
2. Enzymsysteme (Aktivierung/Hemmung)
3. Spannungsabhängige Ionenkanäle (Öffnen/Blockade)
4. Transportsysteme
5. Biosynthese in Mikroorganismen (Hemmung)
Genübersicht (bildlich)
Rezeptoren
-lösen Signalkette durch Bindung eines Liganden
=> pharmakologischer Effekt
-natürlicher Ligand
-Agonist => Signaltransduktion
-Allosterischer Modulator => reguliert Wirkung
-Antagonist => ohne Signaltransduktion (hemmt)
ß2-Adrenarezeptor (ADRB2)
-Punktmutation Arg1GGly
-G-Protein gekoppelte Rezeptoren (Herzmuskulatur, glatte Muskulatur)
-Blockade durch Antagonisten (Senkung der Herzfrequenz, Angsterkrankungen hemmen)
-Stimulation durch Agonisten (Entspannung der glatten Muskulatur, Therapie bei Asthma)
=> abhängig von Genen
Enzyme
= Proteine
= steuern biochemische Reaktionen eines Organismus ohne Selbstveränderung
-Enzym <=> Substrat
-Enzym-Substrat-Komplex
-Enzym-Reaktion
-Enzym-Produkt
-reversible Hemmung/Aktivierung (Psychopharmaka)
-irreversible Hemmung (z.B. Gifte)
Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)
-Regulation des Bluthochdrucks & Elektrolythaushalt
hERG-Ionenkanal
-für Repolarisation verantwortlich (schneller Kaliumausstoß)
-in Herzmuskel
-Medikamente können Kanal blockieren/interagieren
- schwere Nebenwirkungen möglich
=> vorher Genotyp bestimmen!
Dopamintransporter (DAT1)
-Transportproteine
-Verhinderung von Dopamintransport aus synaptischem Spalt in Präsynapse
=> Wirkung von Dopamin beendet (erhöhte Aufmerksamkeit)
Wirkungsmechanismen von Antibiotika
-Peniciline, Sulfonamide, Tetracycline
- z.B. Durchfall durch Schädigung von Darmflora
-Wirkort im Mikroorganismus => keine Lösung bisher
