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FS 2019 - 1SJ- Medizin
FS 2019 - 1SJ- Medizin
Im Grenzstrangganglion gibt es 2 Möglichkeiten
Efferente Nerven Sympathikus
1. Das präsynaptische Neuron geht eine synaptische Verbindung mit dem Soma oder den kurzen Dendriten des dritten, des postganglionären Neurons ein. ➔ Dessen Axone ziehen entweder in einem speziellen vegetativen Nerv direkt zum Erfolgsorgan oder schließen sich über den kurzen grauen Verbindungsast (Ramus communicans griseus) erneut dem Spinalnerv an ➔ Es entsteht ein gemischt motorischer und vegetativer Rückenmarksnerv.
2. Das präsynaptische Neuron zieht durch den Grenzstrang durch und schaltet erst in den prävertebralen Ganglien vor der Wirbelsäule um.
was genau sind Bestandteile eines Operons?
Gehört Terminationsstelle auch dazu?
- Strukturgen (Gencluster), Promotor und Operator
- Gehört Terminationsstelle auch dazu? Ja
Sind Repressoren und Aktivatoren (S. 21) auch Transkriptionsfaktoren?
Ist ein Operator ein Silencer?
- Sind Repressoren und Aktivatoren (S. 21) auch Transkriptionsfaktoren? Ja
- Nein. Silencer ist das Gegenstück zum Enhancer, ein Abschnitt in der DNA der von TF gebunden wird und die Expression eines Gens herabsetzt
In Nummer 4 wird gesagt, dass das erste Nukleotid an die Startstelle bindet. Wie genau geschiet diese Bindung, da es ja nicht so etwas wie einen Primer gibt?
durch korrekte Basenpaarung des rNTP mit dem NT im Matrizenstrang der DNA
- Sind TFs für Enhancersequenzen immer spezifische TFs?
- Ja
Wie werden spezifische Transkriptionsfaktoren reguliert ?
- Entwicklungs-spezifische Regulation •
- Zelltyp-/Gewebe-/Organ-spezifische Regulation •
- Regulation durch Signale von aussen:
- a. Protein-Signale - dringen nicht in Zelle ein - binden deshalb an Membran-Rezeptoren (Signaltransduktion)
- b. Steroidhormone - fettlöslich, passieren die Lipidmembran und dringen direkt in Zelle ein - und binden Steroid-Rezeptoren (nuclear receptors) im Zytoplasma
inverted oder directet dna repeats
Unterschied zwischen Homodimer (zB, GR), bindet an inverted repeats) und Heterodimer (zB VDR) bindet atn direct repeats
Wie verläuft Prozessierung pre rRNA zu rRNA? Einfach Anlagerung von Proteinen an pre rRNA und dann Spaltung zu 18S und 28S/5.8S?
Korrekt. pre-RNA wird endonucleolytisch gespalten durch Enyzme
Wird die AS dur kopplung an tRNA aktiviert oder wirds sie noch bevor sie an die tRNA gekoppelt (auf S.14 im Skript beschrieben) wird, aktiviert?
‘Aktivierung’ bezieht sich auf die ‘Beladung’ der tRNA mit einer Aminosäure (katalysiert durch Aminoacyl-tRNASynthetasen)
Willkürliche Bewegung
Pyramidenbahn
Mototrneuron
Pyramidenbahn. Die wichtigste Bahn für Willkürbewegungen ist die Pyramidenbahn, welche vom motorischen Cortex zum Rückenmark verläuft und an den α-Motoneuronen endet.
- Ein Motoneuron ist eine Nervenzelle des zentralen Nervensystems, die mit ihrem Axon eine direkte oder indirekte Kontrolle über einen Muskel ausübt. Motoneurone bilden die efferenten Nervenbahnen
- Mehrere Muskelfasern innerhalb eines Muskelfaszikels werden von den terminalen Axonen eines einzelnen α- Motoneuron aktiviert. Je nachdem wie stark sich die Axonen im Muskel aufzeigen, versorgt ein α-Motoneuron 10-1000 Muskelzellen.
Nikotinische Azetylcholin-Rezeptoren -Ionotrop
Die Endfüsschen des α-Motoneurons reichen in diese Vertiefungen. Die postsynaptische Membran ist insofern spezialisiert, als die N(ikotinergen) Acetylcholinrezeptoren und die Acetylcholinesterase hier in grosser Zahl konzentriert sind.
Die übrige Muskelzellmembran enthält keine Acetylcholinrezeptoren.
- aus 5 Untereinheiten (Pentamer, total 290 kDa) o 2α, 1β, 1g, 1d - Ring mit Pore in Mitte (→ typischer ligandengesteuerte Ionenkanal)
- 2 Bindungsstellen für ACh, Kooperativität zwischen Bindungsstellen, d.h. wenn sich an die beiden α-Untereinheiten je ein Ach-Molekül bindet, so öffnet sich der Kanal kurz
- a-Bungarotoxin (aus Schlangengift) bindet an a- Untereinheit
- Miniaturendplattenpotentiale
- Endplattenpotential (EPP)
- Quanten
- Miniaturendplattenpotentiale. Unterschwellige erregende Potentiale („miniature endplate potentials“, MEPPs) reflektieren die spontane Ausschüttung einzelner synaptische Vesikel, ein Vorgang der dauernd stattfindet und tausende von N-Cholinozeptoren aktiviert.
- Muskelzelle um etwa 50mV depolarisiert wird. Diese sich elektronisch über die Muskelzelle ausbreitende Depolarisation bezeichnet man als Endplattenpotential (EPP). Sie ist vergleichbar mit einem EPSP bei den Nervenzellen.
- Damit es zu dieser überschwelligen Erregung kommt, müssen vom motoaxonalen AP ca. 200 Quanten (Vesikel, mit je 6000-8000 ACh Moleküle, aber nur etwa die hälft bindet auch an die Rezeptoren) entleert werden.
Im Kontext der Elektromechanischen Kopplung haben die beteiligten Ca2+-Kanäle eigene Namen.
- Der Ca2+-Kanal in der Plasmamembran in der Tiefe des T-Tubuli-Systems heisst: Dihydropyridinrezeptor (DHPR). -
- Jener in der Plasmamembran des sarkoplasmatischen Retikulums: Ryanodinrezeptor (RyR)
- Skelettmuskelzellen können sich daher unter experimentellen Bedingungen in einer vollkommen Ca2+-freien Extrazellulärlösung kontrahieren. => RyRs 70 des Ca2+
- Die Calcium-Konzentration erhöht sich kurzfristig von etwa 0.1 auf 10mM. Es kommt zu einer 100 –Fachen Ca2+ Konzentrations Erhöhung.
- ADP und Pi sind beide gleichzeitig am Myosin gebunden, bilden aber kein ATP Wenn Pi abdissoziert kommt es zu einem Kraftschlag. Mit dem gebundenen ADP ist Myosin sehr stark an Aktin gebunden. Wenn ADP auch noch abdissoziiert bleibt Myosin trotzdem mit dem Aktin verbunden → sog. Rigor-Komplex Erst die erneute Bindung von ATP hat eine Weichmacher Wirkung, wodurch sich das Myosin vom Aktin löst und der Muskel erschlafft.
- Die optimale Sarkomerlänge im gedehntem Zustand liegt bei liegt bei 2.2µm. Das ist eine wichtige Zahl;) - optimale Kraftentwicklung
..
Elektromyografie (EMG)
Praktikum
Bei der Elektromyografie (EMG) werden extrazelluläre elektrische potenziale aus der Skelettmuskulatur registriert.
- Oberflächenelektroden - keine Differenzierung zwischen benachbarten Muskeln und keine Ableitung aus tiefer gelegenen Muskeln. => Summenaktionspotentiale eines ganzen Muskels
- Nadelelektroden. Als zweite Untersuchung kann eine Nadelelektrode verwendet werden, mit deren Hilfe sich Potentialschwankungen einzelner motorischer Einheiten ableiten lassen (Einzelfasermyografie). Unterscheidung zwischen Myopathien und Neuropathien
Myasthenia gravis
- Belastungsabhängige Muskelschwäche, die sich durch schnelle Ermüdung bei wiederholten Bewegungen bemerkbar macht.
- Autoimmunerkrankung (!!), bei der Antikörper gegen ACh-Rezeptoren gebildet werden. Dadurch verringert sich die Anzahl der verfügbaren nACh-Rezeptoren.
Rezeptorprotein Notch
Signalisieren über das Rezeptorprotein Notch ist vermutlich der meistgenutzte Singalweg während der Entwicklung von Tieren
- Entwicklung und Ausbildung von Zell-Zell Interaktionen
- Angiogenese
- Beim Erwachsenen spielt er eine Rolle bei der Ausbildung von Gedächtnis
- Delta bindet an Notch-Rezeptor der Zellen, die sich nicht differenzieren sollen
- Notch-Schwanz diffundiert in Zelle -> Gene werden transkibiert -> Proteine gebildet
- irreversibel!
- APP (β-Amyloid Precursor Protein) => betaceavage = Aβ - Ablagerungen = Alzheimer - hydrophob, unlöslich
Der Wnt-β-Catenin-Signalweg
Signalprotein wnt bindet an GRCP mit Hilfe des Korezeptors LRP → Transktiption von Genen
Signalübertragung durch Eicosanoide
Bildung
Signalübertragung durch Eicosanoide (Prostaglandine, Thromboxane, Prostacycline, Leukotriene, Resolvine, Lipoxine)
- Verbindungen, die sich von mehrfach ungesättigten Fettsäuren ableiten
- Freisetzung der Vorläufer-Fettsäure (Arachidonsäure,20 C -Atome) aus membranständigen Phospholipiden.
- => durch Phospholipase A2 katalysiert
- Aus der Vorstufe Arachidonsäure können Enzyme verschiedene wichtige Fettlösliche Signalsubstanzen (Liganden) produzieren
Signalübertragung durch Eicosanoide
- Prostaglandine: Entzündung - Schmerz, Fieber, Blutdruck, Geburtswehen
- Thromboxane: Blutgerinnung
- Leukotrine: MEdiatoren entzündlicher und allergischer Reaktionen - Blutgefässe erweitern, PEmeabilität - Fieber
- Eicosanoide binden an GPCR-Rezeptoren
- Herstellung ebenfalls über GPCR -> camp-> PKA
Makrophagen → Aktivierung von Liganden (Formyl-Peptide, Inderleukin etc.) → Liganden binden an GPCR → Phospholipase A2 → Arachidonsäure wird abgespalten →daraus werden Eicosanoide produziert → Eicoasnoide sezerniert → binden an GPCR (2) → Adenylat-Cyclase → cAMP → Wirkung der Eicosanoide
6 Schritte der Präparation von Gewebe für LM/EM
- Fixierung - Aldehyen, PFA,GA
- Alkoholbad - Dehydration
- Xylolbad - alkohol entfernen
- Einbetuung in Paraffin, Harz oder Plastik
- Schneiden mit Mikrotom
- Alkoholbad - eingefärbt
Erforderliche Dicke - Scnneiden von Präparaten LM/EM
- EM: 40-100nm
- LM: 2-10 mikrometer
Rasterelektronenmikroskop
was un wie kann man erkennen?
Elektronenmikroskop
- Überzug mit Carbon und Platin - Probe mit Säure zerstört - dünne Sicht zeigt haargenaue Oberflächenstruktur - diese nun von Elektronen "abgetastet" - gehen nicht mehr durch die Probe durch
stabilste Komponente des Zytoskeletts ?
Intermediärfilamente - bilden deshalb das Stützgerüst für die Zelle. Man findet sie besonders zahlreich in Zellen, die mechanisch stark beansprucht sind.
Markierung von Proteinen für Import in Zellkern
NLS - Nuclear Localisation Signal - NLS und PRotein bindne an Kerntransportprotein - dieser Komplex gelangt durch die Kernpore
NLS beteht aus 4-8 positiven AS (Arg,Lys,Pro)
GTPase Ran
GTPase Ran ist am Zellkern import Prozess beteiligt (Ran steht für „Ras-related nuclear protein"). Im GTP-gebundenen Zustand sorgt sie dafür, dass die in den Kern importierten Proteine von ihren Importinen abdissoziieren, und erfüllt dadurch eine wichtige Funktion im Karyoplasma. Ran-GTP steuert auch den Export von Proteinen aus dem Kern in das Zytoplasma, indem es im Zellkern an den Komplex aus Exportin und Protein bindet. Im Zytoplasma wird das GTP hydrolysiert und das exportierte Protein freigesetzt.
Hutchinson-Gilford-Syndrom
ei einer Mutation im Lamin-A-Gen kommt es zum Hutchinson-Gilford-Syndrom (HGPS). Das Lamin-A-Protein liegt hierbei verkürzt vor und wird als Progerin bezeichnet. Es kann den Zellkern von innen nicht stabilisieren, wodurch er eine lobuläre Form einnimmt. Sie äußert sich bei Kindern in einer vorzeitigen Alterung, die durch frühen Haarausfall, Atherosklerose, Kleinwuchs und Osteolyse gekennzeichnet ist, und wird deshalb auch Progeria infantilis genannt. Die Intelligenz ist nicht beeinträchtigt. Schlaganfall und Herzinfarkte treten schon im Kindesalter auf. Die Lebenserwartung liegt deshalb bei ca. 13 Jahren. Im Mikroskop sind Zellkerndeformitäten sichtbar.
Synthese Membran - Flippase - wozu nötig?
Phospholipide könen nur von der cytosolischen Seite eingesetzt werden - transferiert sie in die luminale Seite
Phospholipidtranslokatoren, auch als Flippasen oder Phospholipid-Flippasen genannt, sind spezielle, von ATP abhängige Transportproteine, die sowohl in der Plasmamembran als auch der Membran des glatten Endoplasmatischen Reticulum und des Golgi-Apparats von Eukaryoten vorkommen
KDEL -AS-Sequenz
Lys-Asp-Glu-Leu
Vesikel vom Trans-Golgi nicht zum cis sondern zum ER zurücktransportiert
fixe Zellen
Fibroblasten und Fettzellen - Funktion ist ortsgebunden
freie ZEllen
Makrophagen, Mastzellen
Fibroblasten - Funktion? - ruhend?
fixe Zellen
sie bilden alle Komponenen der EZM!
ruhend: Fibrozyten - wenig Zytoplasma, Zellzellkontakte
basophil - Färbeigenschaft?
saure Gruppen
Mastzellen: Ausschüttung der von 3 nicht vesikulären Entzündungsmediatoren
- Prostaglandine
- Leukotrienen
- Zytokinen
wieso haben Makrophagen einen ausgeprägten Golgi-Apparat?
produziern viel Lyosomen (Verdauungsvesikel) - Phygozytose
entstehen aus Monozyten und wandern ins Bindegewebe ein und differenzieren sich zu Makrophagen
Kollagen Typen
1-4
- kollagenes Bindegwebe, Knochen - zugbelastbar - sehr gross bis 10mikrometer
- im Knorpel und im Glaskörper des Auges - sehr feine Fasern
- bildet retikuläre Fasern, sehr fein jedoch gröber als Typ 2
- Lamina densa und Basalmembran
Ehler-Danlos Syndrom
Defekt von Hydroxylasen oder der Prokollagen-Peptidasen - > Hyperelastizität der Haut
kurze Beschreibung Ablauf der Kollagensynthese
- im Fibroblasten - Kollagenhelices - Propetid -verhindert Fibrillenbildung
- Extrazellulär- Tropokollagen (Monomer)
- Prokollagen-C/N-Peptidasen)
- Primärfilamente und kollagene Fibrillen (polymere)
durch was werden die Tropoelastin-aggegraten von Elastin verknüpft
Desmosin und Isodesmosin
Zellen, die sich nach der Differenzierung nicht mehr teilen
Nervenzellen und Muskelzellen
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Lernkarten
SGLT1
Der SGLT-1 ist ein Natrium/Glukose-Cotransporter welcher v.a. in der Zellmembran der Enterozytendes Dünndarms zu finden ist. Er dient der Aufnahme der aus der Nahrung gewonnenen Monosacchariden Glukose und Galaktose.
- Heterochromatin
- Nucleosom Core
- Nucleos, wieviele Basenpaare?
- zwei Moleküle H2A, H2B, H3 und H4 bilden ein Histonoktamer,
- Histonoktamer und die um das Oktamer gewundene DNA bezeichnet man als Nucleosom. Von diesen 200 bp liegen ca. 146 bp sehr eng am Oktamer an und sind daher vor dem Abbau durch eine Nuclease geschützt.
- enthalten einen hohen Anteil der basischen, unter physiologischen Bedingungen positiv geladenen Aminosäuren Lysin und Arginin (weniger Histidin). Diese interagieren über ionische Wechselwirkungen mit den negativ geladenen Gruppen des Zucker-Phosphat-Rückgrats der DNA.
- Histon H1 bindet an die 146-bp-DNA und an die Linker-DNA und sorgt für die Annäherung benachbarter Nucleosomen, sodass sich der Nucleosomenstrang zur 30-nm-Chromatinfaser (Solenoid) verdichtet.
- Das Euchromatin enthält Gene, die während der Interphase in Prä-mRNA transkribiert wer
Acetylcholinrezeptor
sie gehören zu den Transmembranrezeptoren
- nikotinerge Acetylcholinrezeptoren (nAChR, Nikotinrezeptoren, n-Cholinrezeptoren)
- muskarinerge Acetylcholinrezeptoren (mAChR, Muskarinrezeptoren, m-Cholinrezeptoren)
Sie werden nach den Agonisten (Nikotin bzw. Muskarin) benannt, die am jeweiligen Rezeptortyp binden)
- Nikotinische Acetylcholinrezeptoren : ionotrope Rezeptoren => Ionenkanäle 5 symmetrisch angeordnete Proteinuntereinheiten - Anatgonist: Tubocurarin - Curare
- n1 (motorische Endplatte), n2 (neuronal, prä und postsynaptisch)
- Muskarinische Acetylcholinrezeptoren: metabotrop (second messenger) -> d.h. G-protein gekoppelt - aktivieren andere Ionenkanäle durch second messenger-kaskade - Antagonist: ATROPIN
- m1,m3,m5: wirkung über IP3-DAG KAskade
Stickstoffmonoxid (NO) durchquert die Plasmamembran und aktiviert direkt intrazelluläre Enzyme
- gelöstes Gas diffundiert in Nachbarszelle
- besteht aus Arginin , kurze Halbwertszeit wird ausserhalb von Zelle zu Nitrat oder Nitrit umgewandelt
- NO-Signal veranlasst glatte Muskulatur sich zu entspannen - wird von Endothelzellen (kleidenBlutgefässe aus) freigesetzt
- Wirkung Nitroglycerin bei Angina petcoris
- auch von Nervenendigung Penis - Blutgefässerweiterung
- stimuliert cGMP (nächstes Glied in Signalkette) - Viagra blockiert den Abbau von cGMP -> verlängert somit NO-SIgnal
WIe erfolgt die Entspannung der Blutgefässwände
Nervenendigung in Blugefässwand -> acetylcholin-> Endothelzelle: Arginin-> NO-> diffundiert in Muskelzelle an Zielprotein -> entspannung
Welche Signalmoleküle können die Plasmamembran passieren?
Gase wie NO
hydrophobe Signalmoleküle wie Testosteron, Cortisol, Östradiol Thyroxin, sie binden an Rezeptorproteine, die das Protein aktivieren
extrazelluläres Signalmolekül wirkt mittels G-Protein auf Membrangebundenes Enzym: Phospholipase C anstelle von Adenylatcyclase
was geschieht?
- spaltet Lipidmolekül der Zellmembran = Inositolphopholipid trägt am Kopf den Zucker Inositol
- spaltet den Inositol Kopf ab => Inositol-1,4,5-triphosphat (IP3) & Diaglycerin (DAG)
- IP3 kleines Zuckerphisphat diffundiert ins Zytosol, DAG bleibt in Membran eingebettet
- IP3 erreicht ER und öffnet Calcium Kanäle - strömen ins Cytosol
- DAG und Calcium rekrutieren Proteinkinase C (PKC) an Plasmamembran und aktivieren es
- arbeitet ählich wie PKA, jedoch andere intrazelluläre Zielproteine werden phosphoryliert
Das am weitesten verbreitesten Calcium-abhängige Protein
Calmodulin
- Calmodulin ist der Calcium-Bindungspartner in der glatten Muskulatur - Calmodullin statt Troponin C
- kommt im Cytosol vor, bindet es Calcium -> Konformationsänderung - grosse Zahl von Zielproteinen - wickelt sich darum und verändert deren Aktivität
- wichtige Klasse der Zielmoleküle: Calcium-Calmodulin-abhängige Proteinkinasen CaM-Kinasen
- Erinnerung hängen davon ab
Hantelförmige Gestalt, lange, beweglich ealpha-Helix, jedes Ende 2 Calcium-bindende Domänen , Helix, klappt zusammen um Zielprotein zu umschliessen
Intermediärfilamente
das wichtigste auf einen Blick
- Kernlamina -> nicht verwechseln mit Laminin (EZM-Protein)
- stabil, verstärken u.a. Axone
- Desmosomen
- globulärer amino Kopf, globulärer carboxy-schwanz (evrantwortlich für Wechselwirkung mit anderen Cytoplasmakomponenten)
- alpha-hellix- coiled.coil: dimer -> nichkovalente tetramer
- (1) Keratinfilamente in Epithelzellen, (2) vimentin im BG,Muskel, (3) Neurofilamente (4) Kernlamine
- Epidermolysis bullosa simplex - Mutation Keratingene
- Plectin (Hilfprotein) verbindet IF mit Actin, Desmosomen, Mikrotubuli
Mikrotubuli
Alles auf einen Blick
- Auf und Abbau, relativ steif
- Centrosom (inkl. Centriolenpaar, gamma-tubulin =keimbildungszellen), Spindelpol, Basalkörper
- Mitose: Zerfall - neu - Mitosespindelapparat
- dauerhafte Strukturen: Zilien, Flagellen
- Tubulin-Heterodimer - alpha=minus beta=plus => Polarität Ring aus 13 Tubulinmolekülen
- wir am Plus (beta) Ende schneller aufgebaut
- Tubulin bindet GTP wird hydrolysiert zu GDP
- Colchicin - bindet an freies Tubulin - keine Polymerisation merh
- Taxol - kein abbau mehr - selber Effekt - tötet Zelle - rebsmedikation
- Axon - Plus-Ende - Transport viel schneller als Diffusion
- Motorprotein, saltatorische Bewegung - Ruckartig - ATP-Hydrolyse
- Kinesin zum Pluspol, Dynein zum Minus - 2 globuläre Köpfe - Enzym ATpase, schwanz bindet an Zellbestandteil, schwere Kette mit Mikrotubuli in Verbindung, mehrere leichte Ketten, schwanz legt fest welche Fracht transportiert
- Kinesine - ER, Dyneine - Golgi-Apparat
- Cilien (Wimpern) haarähnlich, Flagellen (Geiseln) - stabilisiert - Cilien-Dynein bewirkt Biegung
- Cilie (9+2), Basalkörper, Flüssigkeit über Oberfläche, Flagellen, länger - Fortbewegung,
Actinfilamente
Alles auf einen Blick
- Bewegung, Kriechen, Phygocytose, Teilung
- Instabil - ausser kontraktiler Appart im Muskel
- viele actinbindende Proteine - vielzahl verschiedener Aufgaben
- steif: Mikrovilli, Leitsaum kriechender Fibroblast,...
- polar, plus,minus pol - doppelsträngige Helix - oft quervernetzt -stabiler
- ähnliche polymerisation wie mikrotubuli - aber hier ATP
- Reserve von Actinmonomeren: gebunden mit Thymosin
- Zellcortex = Actinreich , unterhalb Plasmamembran - mit Lamellipodium => Kriechbewegung , Integrine in Plasmamembran haften an molekülen in EZM - NAchziehen: Motorproteine:Myosine
- ARP-Komplex => quervernetzung
- Myosin 1 = 1Kopf, 1Schwanz ATPase, von Minus zu Plus Actinabhängiges Motorprotein,
- Rho-Proteinfamilie: Cdc42: aktiviert Filopodien, Eac: Lamellpodien - GTP bindende Proteine
- MYosin 2= Muskel - 2 Köpfe, langer Schwaz - Dimer, Coiled-Coil, => Myosin II - Filament - nackte Zone
- Sakomer: dick (schwarz) Myosin, dünn weiss Actinfilament, Z.Scheibe, Aktin verankert mit Plus-Seite
- T-Tubuli: erstrecken sich von Plasmamembran nach innen um jede Myofibrille - wie Netzstrumpf Signal an ER für Calcium austoss Troponin C, bindet Ca - bewegt Tromomyosin- legt stelle frei für myosin 2
Kontrollsystem der Zellteilung
- Eintritt in die Mitose
- Ausgang aus Mitose
- Eintritt in S-Phase
Zyklisch aktivierte Proteinkinasen bilden die Grundlage des Zellzykluskontrollsystems -> de-/ phosphorylieren
- G1 Kontrollpunkt: Ist die DNA intakt?, Umwelbedingung günstig , wenn nicht Ruhezustand: G0 - > G1-Cdks -> S-Cdks - Cycline D/E/A
- G2 Kontrollpunkt: DNa intakt, verdoppelt? M-Cdks - Cycline B
- Cycline : schalten Cdks (cyclinabhängige Proteinkinasen) an und ab - selbst keine enzymatische aktivität
- Cdks werden durch die Anhäufung un den Abbau der Cycline reguliert
- vor Mitose = M-Cyclin - M-Cdk
- extremer Abbau von M-Cyclin gegen Ende der Mitose: Ubiquitin bindet kovalent => Kennzeichnung für Proteasomen
- APC: Anaphasenfördernde Komplex - fördert Ubiquitinierung de M-Cdks - fördert Anaphase
- S-CDk leitet die Synthese ein und verhindert eine erneute Replikation
- Während G1 Phase - Cdk-Inhibitorproteine - ermöglicht Zelle zu wachsen
Apoptose
schrumpft - zieht Makrophagen an - schädigt die Nachbarn nicht - DNA zerbricht - Cytoskelett kollabiert => Phagocytose
- Familie der Proteasen: Caspasen aktiviert durch proteolytische Spaltung - Abbau von Proteinen
- Caspase zerschneidet Lamine (Kernlamina) - löst proteolytische Kaskade aus
- selbstverstärkend - unumkehrbar!
Pocaspase (in allen Kernhltigen Zellen) -> Bcl-2-Familie aktiviert Procaspase: Bax & Bak -> Freisetzung Cytochrom C aus Mitochondrien -> Caspase aktiv -> CASPASE-Kaskade -> Apoptose
- Bcl-2 hemmt die Aktivierung von Procaspase
- Signalproteine: 3Gruppen: Mitogene (Zellteilung), Wachstumsfaktoren (Zunahme der Zellmasse), Überlebensfaktoren (Hemmung dr Apoptose - Bcl-2)
Caspasen
Extrinsischer Weg
Intrinsischer Weg
Extrinsischer Weg:
- Liganden wie TNF-a oder FAS-liganden binden an TNF-Rezeptorfamilie (Todesrezeptoren) => FADD bindet an Rezeptor Aktivierung: Procaspase ->Caspase 8 (durch Proteolyse, Abspaltung bestimmter Peptidfragmente)
- einige Caspasen aktivieren DNasen (Endonucleasen) = bauen DNA ab
- Auslöser: Fas-Ligand -> Fas-Protein CD95, TNF-a (ein Zytokin)
Intrinsischer Weg:
- durch Tumorsuppressoren wie das p53 - nach DNA-Schaden (z.b. Doppelstrangbruch) wird p53 stabilisiert und reichert sich in Zelle an (durch UV-Licht od Chemikalien hervorgerufener Schaden)
- p53 hoch konzentriert => Expression proapoptotische Mitglieder der Bcl2-Familie => Bax und Bid - BCL2 wird gehemmt!
- BAx und Bid -> äussere Mitochondrienmembran destabilisiert => Cytochrom C
- Cytochrom C-> APAF1 (apoptose-aktivierender Faktor) => Komplex Caspase 9 => Caspase Kaskade (u.a. auch Casapase 3)
- tBid-Protein => BAx/ BAk
Bcl2 hemmt Apoptose indem es die äussere Mitchondrienmembran stabilisiert
Phosphatidylserin: einfach negativ geladen -> normalerweise innenseite der MEmbran -> Signal für Makrophagen die Fragmente zu phagozytieren
Lysozym
- auch Muramidase genannt
- Gruppe der Hydrolasen (spaltet Verbindung unter Verbrauch von Wasser)
- antibakterielle Wirkung - Immunsystem
- Speichel, Schweiss, Nasensekret, Tränenflüssgkeit, Cerumen
- spaltet B-1-4-glykosidische VErbindungnen - Zuckerketten des Peptdidglycangerütes der Bakterienzellwand => ZEllwand wird abgebaut
- Nur bei grammpositiven BAkterien = Streptokokken, Staphylokken -
HIstone
- stark basisch - Lysin, Arginin
- Oktamere: H2A,H2B,H3,H4
- 146 Basenpaare um ein Histonkomplex
- Nukleosom
- H1 - 166BP - Verdichtung - v.a. für Mitose
- In Spermienköpfen = Protamine (ersetzten Histone)
Replikation
Initiation
E.Coli, Eukaryoten, Hefe
- ORI - origins of replication ORI C - Eukaryoten: mehrere Stellen ca. 30 000 - A/T - in Hefe: ARS
- bidirektional
- E.Coli - kontinuierlich, ca alle 30min, Eukaryoten: auf S-Pahse beschränkt, ca 6-12 h
- ORI C erkennen: DnaA - ATP-abhängig - entwinden
- Helicase DnaB mit Hilfe von DnaC : entspiralisiert -ATP abhängig
- SSB - stabilisiert - nicht wieder paaren
- Topoisomerasen - verhindern Stranbrüche durch Torsionsspannung -> Topoisomerasen I (EInzelstrangbruch) ohne ATP!, Topoisomerase II ( beide Stränge - ATP abhängig)
Eukaryoten;
- G1-Phase: Herauslösen der Histone
- ORC-Komplex -> Cdc6 und Cdt - (ORC: bei PK: DnaA)
- Cdc6 und Cdt nötig um Mcm-Helicase auf die DNa zu laden => entspiralisierung (Mcm-HElicase = DnaB)
- Eintritt in S-Phase: Cdks phosphorylieren Cdc6 => aktivieren Mcm-Komplex => ATP-ahängige Entspiralisierung
- gleichzeitig wird ORC von Cdks durch phosphorylierung inaktiviert
Replikation
Elongation
E.Coli, Eukaryoten, Hefe
Elongation - Neusynthese der DNA
- DNA-Polymerasen in E.Coli 5 verscheidne in EK: bmehr als 15
- Replisom = Proteinkomplex aus DNA-Polymerasen am ORC
- E.Coli: Helicase DnaB, Primase DNaG und DNA-Polymerase III
- RNA-Polymerase : kurzes RNA Stück => Primer => PK: DnaG Primase EK: Polymerase a (beginnt Nucleotide einzusetzten - langsam - wird abgelöst)
- Einsetzen der Nucleotide: PK: POL 3 - B-/Y-Untereinheit EK: POL E (Leitstrang) POL G(Folgestrang) + PCNA, RFC
- Exonnucleaseaktiviotät: POL 1, RNase H - EK: FEN 1, RNase - Pol 1 und Pol G füllen auf
Topoisomerase I & II (Gyrase) - verhindert Strangbrüche durch auflösung von Sperspiralisierung
Topoisomerase II (Gyrase) = Trenung der beiden ringförmigen Tochterchromosomen
Telomerase = ermöglicht vollständige Replikation von CHromosomeneneden
Termination - Beendigung der Replikation
- Topoisomerasen II (gyrasen)
- RNA-Primer werden entfernt und aufgefüllt
- Telomere - molekulare UHR - TTAGGG
- TElomerase verlängert die DNA mit ihrer RNA als MAtrize
Reperaturmöglichkeiten bei der Repliaktion
- Polymerase B - Pol Finger und Exo Handballen - erkennung und abbauen
- Photolyase (akterien und Hefe) : UV-Strahlen: Thymidin oder Cytosin => Pyrimidindimer (kovalent)=> Photolyase spaltet diese -VErbindung photochemisch (licht)
- Methyl-guanin-methyl-transferase (MGMT) Guanin kann an O methyliert werden (OCH3) - 6-0-MeG => Kamikaze-Enzym: überträgt die Methylgruppe auf sich selber - wird inaktiviert: MGMT kann die Therapie mit alkylierenden Chemotherapeutika abschwchen! - daher verabreichung von 6-0-MeG - damit Enzym aufebraucht wird
- DNA-Ligase: reparieren EInzelstrangbrüche
- INDIREKTE Reperatur: Desaminierung von Cytosin oder 5-Methyl-Cytosin zu Uracil oder Thymin (Punktmutation): Basenexzisionsreparatur => URACIL wird als fremde Base erkannt > URACIL-DNA-Glycosylase > AP-Endonuklease (erkennt Stelle ohne Base, entfernt Zucker und Phosphat) > DNA-POL-B und Ligase
- bei MEnschen Pyrmidindimer: XPC,XPA (erkennung) , XPB, XPD (HElikasen) XPF und XPG = Endonucleasen - eine Stück von ca 30 Nucleotiden wird entfernt und durch POL E ersetzt => Mondscheinkrankheit- VEroderma pigmentosum - schnell Hautkrebs
Damage "By-Pass" DNA-Schäden
Bypass-Mechanismus hilft Krebszellen bei der Vermehrung
z.B. XPV - ist eine Polymerase, die die Pyrimidindimere tolerierenund übergehen kann = bypass-polymerase
Schadenstoleranzmechanismus der DNA dafür sorgt, sogenannte Replikationsbarrieren – wie sie beispielsweise durch die pharmakologische Hemmung des Replikationsenzyms PARP entstehen – zu überwinden.
DNA- Doppelstrangbrüche beheben
2 VArianten
- nicht homologes ENd-joining: fehlerbehaftet - an den Bruchstellen werden einige Nukleotide entfernt . zwangsläufige Mutation => KU80/KU70 - DNA-abhängige Proteinkinase DNA-PK
- homologe Rekombination : fehlerfreie Reparatur - bei diploider DNA - deshalb bei KEimbahnzellen un X/Y-Chromosomen nicht möglich!
Endoreplikation
Zelle betreibt Synthese, nimmt jedoch keine Zellteilulng -Cytokinese vor => Synztium
Dauer des ZEllteilungsuykluses
welche Phase am längsten
- G1: 12h
- S: 6h
- G2:6h
- M: 40 min
Regulation aus zellextrinsischen Gründen;
- einzellige Organismen
- mehrzellige Organismen
- einzellige Organismen: genügend Nährstoffe vorhanden
- mehrzellige Organismen : ist Bedarf im Gewebe? - Tumor!
Cdk-Inhibitorproteine
- p27: unterdrückt G1/S-Cdk -> Unterstützt austieg aus Zellteilung zur terminalen Differenzierung
- p53: Aktivator von p21, wenn DNA beschädigt ist
- p21: unterdrückt G1/sCdk und S-Cdk nach DNA schaden
Mesenchymal - das Mesenchym betreffend
- Embryonales pluripotentes Füll und Stützgewebe - pluripotent: Fähigkeit von Stammzellen, sich in nahezu alle Zelltypen der 3 Keimblätter zu differenzieren
Omnipotent:"alles" Stammzellen, die sich in alle Zelltypen eines Organismus differenziern können - bsp.: befruchtete Eizelle Oligopotent: Fähigkeit sich in wenige verschiedene ZElltypen innerhal eines Gewebetypes, multipotent: in verschieden Zelltypen eines Gewebes bsp. Blutzellen unipotent: nur Zellen desselben Typs: Fibroblasten
- aus Mesenchym entstehen verscheidene Gewebe des Körpers: Binde, Knorpel, Knochen, Sehnen, Muskel, Blut und Fettgewebe
aktives M-CDK
- positive Rückkoppelungsschlaufe
- doppelt-negative-Rückkoppelungsschlaufe
- positive Rückkoppelungsschlaufe: aktives MCdk-> mehr Cdc25 wird phosphoryliert -> dieses dephosphoryliert M-Cdk => mehr aktives MCdk
- doppelt-negative-Rückkoppelungsschlaufe: Inhibition von Wee1 > keine inhibitorische phosphorylierung - mehr aktives MCdk
Beide Rückkopplungsschleifen => explosionsartige Anstieg! Mitose wird eingeleitet
Noziceptiven Inputs
(schmerzhaften) Inputs
prä- und postganglion
Sympathikus und parasympathikus
- ZNS: präganglion Neuron - myelinisiert in Ulrich 2.tes Neuron
- PNS: postganglionäres Neuron - nicht myeliniert - in Ulrich 3tes Neuron
Efferent: Sympathikus: prägnaglionäre Neuronen - Thorakal und Lumbal => paravertebralen Trunkus Sympathikus (Grenzstrang)-> Die postganglionären Neurone (blau) haben entsprechend lange Projektionen bis zu ihren Zielorganen.
Postganglionäre Übertragung
- G-Proteine- rezeptoren!
- Parasympathikus: Mukarinische Ach-R: Acetylcholin (stopp durch Atropin) - M1,M2, Ach-R
- Sympathikus: Adrenerger Rezeptor => Noradrenalin => Boutons /Varikositäten!
Acetylcholin - Entstehung
Cholinacetyltransferase
Cholin -> Acetylcholin ( Acetyl-Coa->Coa)
Effekt von Adrenalin auf glatte Muskel der Aorta
Enterisches Nervensystem (Darmnervensystem)
- (→Regulation der Motilität)
- (→Regulation der Absorption)
- - Plexus myentericus (Auerbach): zwischen Ring- und Längsmuskulatur (→Regulation der Motilität)
- - Plexus submucosus (Meissner): zwischen Schleimhaut und Muskelschicht (→Regulation der Absorption)
(=Ramus communicans albus)
Das Axon des präganglionären Neurons verlässt das Rückenmark als Teil der Vorderwurzel, spaltet sich jedoch bereits sehr früh nach dem Verlassen des Wurzelkanals vom Spinalnerv ab und führt als kurzer weißer Verbindungsast (=Ramus communicans albus) zum sympathischen Grenzstrangganglion des zugehörigen Rückenmarkssegments
Im Grenzstrangganglion gibt es 2 Möglichkeiten
Efferente Nerven Sympathikus
1. Das präsynaptische Neuron geht eine synaptische Verbindung mit dem Soma oder den kurzen Dendriten des dritten, des postganglionären Neurons ein. ➔ Dessen Axone ziehen entweder in einem speziellen vegetativen Nerv direkt zum Erfolgsorgan oder schließen sich über den kurzen grauen Verbindungsast (Ramus communicans griseus) erneut dem Spinalnerv an ➔ Es entsteht ein gemischt motorischer und vegetativer Rückenmarksnerv.
2. Das präsynaptische Neuron zieht durch den Grenzstrang durch und schaltet erst in den prävertebralen Ganglien vor der Wirbelsäule um.
was genau sind Bestandteile eines Operons?
Gehört Terminationsstelle auch dazu?
- Strukturgen (Gencluster), Promotor und Operator
- Gehört Terminationsstelle auch dazu? Ja
Sind Repressoren und Aktivatoren (S. 21) auch Transkriptionsfaktoren?
Ist ein Operator ein Silencer?
- Sind Repressoren und Aktivatoren (S. 21) auch Transkriptionsfaktoren? Ja
- Nein. Silencer ist das Gegenstück zum Enhancer, ein Abschnitt in der DNA der von TF gebunden wird und die Expression eines Gens herabsetzt
In Nummer 4 wird gesagt, dass das erste Nukleotid an die Startstelle bindet. Wie genau geschiet diese Bindung, da es ja nicht so etwas wie einen Primer gibt?
durch korrekte Basenpaarung des rNTP mit dem NT im Matrizenstrang der DNA
- Sind TFs für Enhancersequenzen immer spezifische TFs?
- Ja
