Pharmakologe: Krebstherapie

1. Neutropenie 

• Neutrophile Granulozyten < 0.5 x 109/l = 500 /μl oder 
• Erwartetes Absinken der Neutrophile Granulozyten auf < 0.5 x 109/l = 500 /μl in den nächsten 48 Stunden 

und 2. Fieber 

• einmalig > 38.3°C (oral) oder 
• über 1 Stunde persistierend > 38°C 

Ist ein onkologischer Notfall! 

• hohes Risiko einer Bakteriämie Sepsis 
• Relevante Mortalität: 11% 
• Ärztliche Untersuchung innerhalb von 1-2h 
• Antibiotika innert 2h nach Diagnose 

• Wirkungsmechanismus: 
  • st ein Glykoprotein, das die Entstehung neutrophiler Granulozyten und deren Freisetzung aus dem Knochenmark stimuliert 
• Therapieziel: 
  •  Prophylaktische Gabe:  
    • Reduktion von Dauer und Schwere chemotherapie-bedingter Neutropenie, sowie lebensbedrohlicher Infektionen 
    • Vermeidung von Behandlungsverzögerungen 
    • Ermöglichung höherer Dosisintensität 
    • vor jedem Chemotherapiezyklus sollte eine Risikoabschätzung gemacht werden, ob der Einsatz von G-CSF notwendig ist! 
  • Therapeutische Gabe bei aufgetretener Neutropenie: 
    • Beim Auftreten einer febrilen Neutropenie nach Tumortherapie sollte keine routinemäßige Gabe von G-CSF erfolgen. 
• Therapiebeginn: 
  • frühestens 24 Stunden nach Abschluss der Chemotherapie 
• Präparate: 
  • Neulasta® (Pegfilgrastim): 1x Gabe s.c. 
  • Neupogen®/Zarzio® (Filgrastim): über mehrere Tage 1x/d s.c. (i.v. möglich), bis zur Normalisierung der neutrophilen Granulozytenzahl oder gemäss Therapieprotokoll 
• UAW: 
  •  vorübergehende Knochenschmerzen (v.a. im Brustbein und Rücken) 

• Allgemeine Massnahmen: 
  • Korrektes Durchführen der hygienischen Händedesinfektion 
  • Reduktion invasiver Interventionen und Katheter 
  • Impfungen von Patient, Angehörigen und Pflegenden (Grippe!) 
• Zusätzliche Massnahmen (abhängig vom Schweregrad der Neutropenie): 
  • protektive Isolation 
  • keine Pflanzen im Zimmer erlaubt 
  • keimarme Ernährung generell nicht notwendig (Ausnahme Stammzelltransplantation) 
  • Personal mit Infektionen der oberen Atemwege: Maske tragen, Arbeitsaufnahme nur nach Rücksprache mit Vorgesetzten 

• Gute Hautpflege (Urea haltige Präparate) in ausreichender Menge 
  • Phase I / II: schnell einziehende, nicht fettende Creme bzw. Lotion (Bepanthol® Körperlotion, Excipial U Hydrolotion®) 
  • Phase II/III: rückfettende Creme bzw. Lotion (Excipial U Lipolotion®) 
• Konsequenter Sonnenschutz (Kleider, Sonnenschutzmittel) 
• Nägel/Nagelfalz täglich reinigen und mit Crème/Salbe behandeln 
• Druckstellen vermeiden ( gutes Schuhwerk) 
• Vorbestehende Nagelerkrankungen vor Therapiebeginn klären 

• Kortikosteroide lokal 
• Evtl. in Kombination mit antiseptischen/antibiotischen Wirkstoffen 
• Bei ersten Anzeichen der Entzündungsreaktion beginnen 
• Nach 10d langsam wieder ausschleichen 
• Akute EGFR-Follikulitis: Steroid der Klasse III (z.B. Elocom®) 
• Nagelfalzentzündungen: Steroide der Klasse IV (z.B. Dermovate®) 

• Bei schweren Nebenwirkungen 
• Empirisch bewährt haben sich: Tetracyclin, Doxycyclin oder Minocyclin --> Strenge Indikationsstellung

• ist die unbeabsichtigte Instillation oder der Austritt von Zytostatika in perivaskuläre Räume und subkutanes Gewebe unter Therapie. 

• Paravasation ist ein Notfall! 

• Zur Vermeidung möglicher negativen Folgen von Paravasaten sollen die Patienten immer das Pflegepersonal/Arzt informieren wenn: 
  • Schmerzen oder Brennen an der Infusionsstelle 
  • Bildung einer Schwellung an der Infusionsstelle 
  • Rötung an der Infusionsstelle 
  • Schmerzen durch Infusionsnadel verursacht 

• Nicht gewebeschädigend (non vesicant) 
• Gewebereizend (irritant): lokale Schmerzen, Brennen, Phlebitis, aber niemals Nekrose 
• Gewebenekrotisierend (vescant): zusätzlich zu Reizung kommt es zu Ulzerationen und Nekrosen 

Technische Massnahmen bei Herstellung: 

• 1. Geeignete Räume und Ausstattung 
• 2. Sicherheitswerkbank oder Isolator 
• 3. Geschlossene Systeme (Druckentlastungs- oder Überleitsysteme) zur Verhinderung des Austritts von Aerosolen 

Organisatorische Massnahmen: 

• 1. Geschultes Personal 
• 2. Geeignete Arbeitstechnik ohne Unter- oder Überdruck 
• 3. Transport in speziellen geeigneten Behältnissen (Einschweissbeutel) 
• 4. Beschäftigungsverbot für Schwangere und Stillend 
• 5. Spillkit (Umgang, Standort, Schulung) 

1. Herstellung: 

• 1. Schutzhandschuhe 
• 2. Schutzkleidung 
• 3. Atemschutzmaske, Schutzbrille 

2. Verabreichung: 

• 1. Handschuhe 

3. Allgemeines: 

• 1. Schulung zum Vorgehen bei Kontamination des Arbeitnehmenden 
• 2. Spillkit (Umgang, Standort, Schulung) 

• Hautkontakt mit oralen Onkologika vermeiden: 
  • Abzählen und Verabreichen von oralen Zytostatika nur mit Handschuhen oder direkt mit der Blisterpackung dem Patienten abgeben. Die Hände davor und danach waschen. 
•  Entsorgung von mit oralen Onkologika kontaminierten Materialien: 
  • Generelle Regeln zu Umgang mit Zytostatika gültig --> bezeichnete Behälter zur Entsorgung benützen 
• Teilen/Mörsern von oralen Onkologika resp. öffnen von Kapseln
  • wenn immer möglich vermeiden! 
    • Abmessen einer flüssigen Arzneiform birgt weniger Gefahr als Tabletten, die geteilt oder gemörsert werden müssen 
    • Einige Tabletten lösen sich in Wasser auf 
  • falls trotzdem notwendig: 
    • muss in einer Sicherheitswerkbank erfolgen 
    • Personal träg übliche persönliche Schutzausrüstung
    • Falls keine Sicherheitswerkbank verfügbar: 
      • Tätigkeiten über einer nach unten undurchlässigen Einmalunterlage durchführen 
      • Teilung in einem Druckverschlussbeutel 
      • Verwendung geschlossener Mörser --> vor dem Aufschrauben leicht klopfen 
      • staubfreie Reinigung der benutzten Gefässe und Arbeitsbereiche 

 genetische Faktoren: Erbliche Disposition 

gestörte Immunfunktion (Immunsuppression) 

körpereigene Hormone 

• Tumor: abnorme Gewebeneubildung 
• Onkos: Masse/ Geschwulst
• Karzinom: Solider Tumor aus Epithelzellen
• Sarkom: Solider Tumor aus Mesenchymzellen 
• Lymphom: system entartete Lymphzellen
• Leukämie: Systemisch entartet Blutzellen

 Unabhängigkeit von Wachstumssignalen 

Unempfindlichkeit gegenüber inhibitorischen Wachstumssignalen 

Umgehung und Vermeidung des natürlichen Zelltods 

Aneignung des Potentials zur unbegrenzten Replikation 

Induktion der Angiogenese (Entstehung neuer Blutgefässe) 

Induktion der Gewebeinvasion und Metastasierung 

• Angriffspunkte: 
  • Zellteilung schnell wachsender Tumorzellen 
  • Unterbindung hormonabhängigen Wachstums 
  • Tumorspezifische Antikörper 
  • Verhinderung der Angioneogenese 
  • Zytokine: Eingriff in die Zellsignalvermittlung (Apoptose, Tyrosinkinasehemmer, RAS etc.) 
• Polychemotherapie 
• intermittierende Verabreichung (=zyklische Gabe) 
  • Reduktion der Toxizität 
  • normales Gewebe soll sich während der „chemofreien“ Zeit schneller erholen als die Tumorzellen, welche durch ihre erhöhte Mitoserate stärker in Mitleidenschaft gezogen wurden 

• Phasenspezifische Zytostatika 
  • Wirken nur auf den gerade im Zellteilungszyklus befindlichen Anteil des Tumors
  • Schlechte Wirkung bei niedriger Teilungsrat
  • z.B Antimetabolite, Antibiotika Mitosehemmer 
• Phasenunspezifische Zytostatika 
  • Wirken auch bei niedriger Teilungsrate, aber haben mehr UAW
  • BSP Alkylantien

 Mitosehemmstoffe 

Antimetabolite 

Topoisomerase-Hemmer 

Zytostatische Antibiotika 

Alkylantien 

Platin-Verbindungen 

monoklonale Antikörper (mAB) 

zielgerichtete orale Onkologika 

• Kinasehemmer (KI) 

Hormonelle Therapien 

• Hemmung der Chromosomenseperation und der Zellteilung 
• Taxane 
• Vinca Alkaloide

• Hemmung Abbau des Spindelapparates 
• ursprünglich aus pazifische Eibe gewonnen 
• Beispiel Taxol, Taxotere 
  • überempfindlichkeitsreation. Prophylaxe mit Dexamethason, Antihistaminika
• Polyneuropathie

• Hemmung Aufbau des Spindelapparates 
• Ursprünglich aus Immergrünarten gewonnen 
• Beispiele: Oncovin ® (Vincristin), Navelbine ® (Vinorelbin) 
• Besonderheiten: 
  • streng i.v. Anwendung sonst Gewebeschäden 
  • Vincristin: Periphere Neurotoxizität mit Parästhesien an Fingern und Zehen ( Cave: Dosisreduktion), Obstipation 
  • Vinorelbin: Phlebitis v.a. bei peripherer Applikation --> Venenspülung mit NaCl 0,9% 

• ähneln natürlichen Stoffwechselbausteinen (Purine, Pyrimidine, Folsäure) 
• Einbau als «falsche Bausteine» oder Hemmung von Enzymen 
• Hemmung der DNA- und RNA-Synthese 
• Folsäureantagonisten
• Purin und Pyrimindanaloga :

• Hemmung der Dihydrofolatreduktase und DNA-Polymerase --> blockiert die Bildung neuer DNA 
• Beispiele: Methotrexat, Pemetrexed (Alimta®) 

• werden als falsche Moleküle in die DNA eingebaut --> Unterbrechung der weiteren Replikation 
• Purinanaloga 
• Pyrimidinanaloga 
  •  Beispiele: 5-Fluorouracil, Capecitabin (Xeloda®), Gemcitabin (Gemzar®), Cytarabin (Cytosar®) 

• Topoisomerase = Enzym, das DNA entwindet und spaltet, wichtig bei DNA-Replikation 
• Hemmung des Enzyms Topoisomerase 
  • DNA wird „geschnitten“ und nicht wieder zusammengefügt 
  • DNA-Strangbrüche, Verdrillung, Überspiralisierung

• Beispiel: Irinotecan (Campto®) 

•  Herkunft aus Rinde, Holz und Samen des Baumes Camptotheca acuminata (Glücksbaum) 

• Besonderheiten: 

  • Spätdiarrhoe: Unvorhersehbar, bei allen Dosislevels möglich 

  • Zeitpunkt: frühestens 24h nach Irinotecan (Median 6 – 11 Tage) 

  • Therapie: Loperamid, (+Antibiotikum, + Octreotid s.c. (Sandostatin®), falls länger andauernd als 24h) + Flüssigkeitsersatz 

• Akutes cholinerges Syndrom: 

  • akuter Diarrhoe, Bauchkrämpfen, Schwitzen, Übelkeit, Speichelfluss, Sehstörungen (während Infusion, evtl. bis zu 24h danach) 

  • Prophylaxe: Atropin 0.25mg s.c. vor Irinotecan Applikation