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Flashcards
3. Richtungsweisende anamnestische angaben und körperliche Utnersuchungsbefunde bei Patienten mit metastasierter Tumorerkrankung () grundlegend pathophysiologisch + differentialdiagnostisch einordnen
(Lymphknotenschwellung, Schmerzen, Gewichtsverlust, Leistungseinrbuch, allgemeine paraneoplastische Syndrome wie Tumorkachexie, Fieber, Anämie, Leukozytose und Thrombose)
Anamnese mit Vermutung auf ossären Metastasen: Knochenschmerz, Path Knochenbrüche / Stabilitätsgefährdende OSteolysen, Spinale Kompressionssyndrome (WS), Hypercalcämiesymptome, Abgrenzung Knochenmarkscarcinose
=> Anatomische Schmerzlokalisation, Zeitlicher Verlauf, KU prinzipiell des gesamten Bewegungsapparats
=> Detaillierte Untersuchung schmerzhafte Region: Sekundäre Veränderungen (Hautveränderung, Ausschläge, Schwellung, Überwärmung, Muskelatrophie, lokale LK Schwellung), Schmerz von Gelenk, Knochen oder Muskulatur? Neurologische Defizite?
Hyperkalzämiesyndrom: Evtl Symptome des Grundleidens: 50% Pat zeigt keinerlei Symptome (Zufälliger Laborbefund)
Sonst renal (Diabetes Insipidus), GI (Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, selten Pankreatitis), Herz-/ Skelettmuskulatur (Rhythmusstörungen, QT Zeit Verlängerung, Antriebslosigkeit / Adynämie, Muskelschwäche), ZNS (Psychose, Somnolenz, Koma)
=> Schmerzlokalisatiom + B Symptomatik => Metastasenlokalisation => Diagnostische + Therapeutische Konsequenzen => Einfluss auf Behandlung von Grunderkrankung, Verbesserung Überlebenszeit und LQ
4. Die Ergebnisse von Anamnese, körperlicher Untersuchung und weiterführender Diagnostik bei ausgewählten metastasierten Tumorerkrankungen (Lungen CA, Malignes Melanom) einordnen und bewerten
Anamnese, KU, Rtngen => Primäre Knochentumore vs metastasierte Knochemtumore (bekannter Primärtumor / CUP)
=> Diagnostische Strategie individuell
WS weniger spezifisch als Extremitäten
Reihenfolge Diagnostik! Biopsie niemals vor Abschluss der bildgebenden Diagnostik des Primärtumors / Knochenmetastase (Artefakte)
Hochmaligne primäre Knochemtumore va 1.+2. Lebensjahrzehnt, metastasierte Erkrankungen va im fortgeschrittenem Alter
=> Alter > 40, Malignom in Vorgeschichte, Rückenschmerzen => Metastase bis zum Beweis des Gegenteils
Patient mit leerer Anamnese bzgl Primärtumor: Grundlegende KU, Knochenszintigraphie (Ausschluss Knochenmetastasen), CT Abdomen + Thorax zur Primärtumorsuche, Rx auffällige Regionen der WS in Knochen + Weichteiltechnik
Patient mit bekanntem Primärtumor: Biopsiegewinnung
Patienten mit bekanntem Primärtumor + Metastasierung: Therapeutisches Management
5. Das Tumorstadium ausgewählter metastasierter Tumorerkrankungen (Lungen CA, Malgines Melanom) nach TNM klassifizieren
Lungen CA: Siehe LZ
Malignes Melanom
Tx, Tis
T1: Melanom =/< 1mm dick
2: 1-2
3: 2-4
4: >4mm
a ohne Ulzeration, b Mit Ulzeration
Invasionsstufe (Clark Level) bei Tumor <1mm Dicke
N1: 1 Knoten (a Mikrometastase, b Makrometastase)
2: 2-3 Knoten (a Mikro, b Makro, c In Transit Metastase / Satellitenmetastasen ohne metastasierte Knoten)
N3: 4+ Knoten oder zusammengewachsene Knoten oder In Transit Metastasen / Satellitenmetastasen mit metastasierten Knoten
M1a: Entfernte Hautlokalisation, subkutan oder knotige Metastasen
M1b: Lungenmetastasen
M1c: Alle anderen viszeralen Metastasen / Jede Fernmetastase
6. Verlauf und Progression ausgewählter Tumorerkrankungen (Lungen CA, Malignes Menalom) einschätzen
Lungen CA: siehe FV
Malignes Melanom: kP
Prognose: Todesursache immer Metastasen, va Haut, Lunge, Leber, Gehirn, Nieren und Knochen
5 YOS 80% ~ Früherkennung, nicht Therapieerfolg
Prognose ~ Schweregrad: T4 (>4mm) => Sehr ernst
Breslow Level
Knochenmetastasierung va hämatogen => Zielorgane va stromabwärts liegende Organe
KM: A Nutricia des Knochens
Prostata: WS Venenplexus => Lenden WS, Femur, Becken, BWS, Rippen
=> Va Blutbildende Knochen (günstige Wachstumsbedingungen, geringe Blutströmungsgeschwindigkeit => Adhäsion)
zT Ausbildung Knochenmetastasen viele Jahre nach Resektion Primärtumor => Tumor Dormancy, Jahrelang keine Vermehrung => Klinisch Relevanz
Bevorzugtes Zielorgan ungeklärt => Seed + Soil Theorie: Passende Tumorzelle besonders hoher Affinität zum betroffenen Organmilieu
~ Proteinen mit guten Haftungseigenschaften (Cadherine)
7. Bei Patienten mit ausgewählten metastasierten Tumorerkrankungen (Lungen CA, Malignes Melanom) einen stadiengerechten Plan zur medizinischen Betreuung einschließlich einer allgemeinen und spezifischen Behandlung erstellen und diskutieren
Lungen CA: Siehe LZ
Malignes Melanom: ~ Größe + Ausdehnung + Metastasierung
Kleinere Tumore: Exzision mit ausreichendem Sicherheitsabstand
Fortgeschrittenes Stadium zusätzlich Chemo + Bestrahlung
Therapie metastasierter, nichtresezierbarer Melanome: Selektive B Raf Inhibitoren (Vemurafenib, Dabrafenib) bei vorhandener Mutation
Grundsätzlich zügige Therapie => möglichst optimale Schmerzbekämpfung, Komplikationsvermeidung
Oft eingeschränkte Lebenserwartung: jeder lebenswerte Tag ist kostbar
Notfalleingriff vermeiden
OP: Bewertung AZ + Prognose
Bekannte ossäre Metastasen: Prophylaktische Stabilisierung rechtzeitig durchführen (path Fraktur)
Behandlung metastasierter Läsionen des Bewegungsapparates: Möglichst wirksame Palliation
Kurativ nur ausnahmsweise
Multimodal, interdisziplinär, Tumorkonferenz
Solitäre ossäre Metastase selten, Auftreten bei Bronchial / Mamma CA => Prognose ungünstig
8. An Ablauf einer auf systemische Tumorerkrankungen fokussierten Anamnese und körperlichen Untersuchung beschreiben und richtungsweisende Symptome und Befunde grundlegend pathophysiologisch und differentialdiagnostisch einordnen
+ 12. Relevante Angaben in der Anamnese und Befunde in der körperlichen Untersuchung bei Patienten mit Mulitplen Myelom benennen und zuordnen
=> Multiples Myelom
Multiples Myelom:
4-6/100000/a, NA steigend 10/100000, 10% der hämatologischen Erkrankungen
Medianes Alter 65 (1/3 <65, 1/3 bis 75, 1/3 >75%)
Klinik: Osteolysen, Anämie, Hyperkalzämie, Nierenversagen, Infektionshäufung
=> Trias: M Gradient, Osteolysen, Plasmazellvermehrung
Verlauf: 1-2% extramedulläre Myelome, 8% im Verlauf der Erkrankung
Entwicklung: MGUS -> SM -> MM -> Plasmazellleukämie
9. Die Prinzipien der weiterführenden Diagnostik (Ausbreitung, Auswirkungen, Zytologie / Biopsie) bei Patienten mit systemischer Tumorerkrankung herleiten
=> Multiples Myelom
Knochenläsionen: Frakturen, Osteolysen, Knochenschmerz => Röntgen
=> va Körperstamm (Hämatopoietische Knochen, WS, Rippen…), Schädel…
Heute: Pariser Schema: low dose CT = Osteo CT
Radiologie:
Konventioneller Skelettstatus mit Röntgen => Goldstandard
CT: bei klinischer Indikation, bei symptomatischen Patienten mit Skelettbeschwerden
MRT: bei klinischer Indikation (Myelonkompression), bei unauffälligen Röntgenskelettstatus, als WS MRT bei solitärem Plasmazytom
PET: NICHT ROUTINE
Labor: Blutbild ggf + DDBB, Elektrolyte, Retentionsparamter, Gesamteiweiß, Serum: Immunfixation, Elektrophorese, Quantifizierung Immunglobuline und freie Leichtketten, Schwerkettenquantifizierung, Albumin, beta 2 Mikroglobulin
Knochenmarkdiagnostik: Zytologie, FACS, FISH, Zytogenetik, Molekulargenetik
Knochemmark: Blauer See histologisch
Zytologie häufig Monosomie 13 / Hyperdiploider Chromosomensatz, Veränderungen am Chromosomen 13
Pathogenetische Bedeutung genomsicher Veränderungen, zB Chr 14 => Immunglobuline
Diagnosestellung: Früher: Hauptkriterien, Nebenkriterien
Heute: CRAB Kriterien (Therapieindikation, symptomatisches MM)
Hyperkalzämie (C), renale Funktionsbeeinträchtiung (R, Kreatininclearance), Anämie (A, Hb>2g/dl weniger als sonst), Bone Lesions (B)
Andere Kriterien: Symptomatische Hyperviskosität, Amyloidose, rezidivierende bakterielle Infektionen
=> Symptomatisches Myelom immer behandlungsbedürftig!
Symptomatisches Myelom: Knochendestruktion, Hyperkalzämie, Schmerzen, Knochenmarkinfiltration, Anämie, Antikörpermangel, Infektionen, monoklonale Immunglobuline, Hyperviskosität, Depositionskrankheiten
10. Die Pathogenese des multiplen Myeloms beschreiben
+ 11. Verlauf und Progression einer Multiplen Myelom Erkrankung einschließlich der pathophysiologsichen Auswirkungen und Komplikationen beschreiben
Wachstum des MM ~ Stroma
B Zell Reifung: Viele Gentische Veränderungen (Somatische Hypermutation, Klassenzellswitch)
Initiation: Germinal Centre: Post Gemrinal Centre B Cell
=> Primäre genetische Events: IgH Translokation, Hyperdiploidie
Progression: Knochenmark: MGUS -> Smouldering Myeloma -> Myeloma -> Peripheres Blut: Plasma Zell Leukämie
Sekundäre genetische Events: Copy number abnormalities, DNA Hypomethylation, Aquired Mutations
Clonal advantage -> Competition selection for bone marrow niche -> Migration + founder effect
Founder Effect: Anfängliche Klone, die bereits wegtherapiert wurden, treten wieder auf (nicht zwingend Therapieresistent nach Therapie)
Geneitsche Aberrationen, die der Progression des MM zugrunde liegen:
Vererbte Variation (SNP)
Primäres Genetisches Event: IGH Translokation, Hyperdiploidie
Sekundär: Deletionen, Gain, Sekundäre Translokationen
=> Immortalization, Proliferation, …
Genetische Architektur: Komplexe Erkrankung, keine eindeutige genetische Aberration, Bedeutung des Stromas in Pathogenese, klonale Evolution krankheitsbestimmend
13. Medizinische Diagnostik, Stadien Klassifikation, stadiengerechte Therapie und Betreuung bei Patienten mit Mulitplen Myelom herleiten
=> Stadieneinteilung + Therapie (1)
Stadieneinteilung:
Nach Salmon / Durie
I (Alle Kriterien erfüllt): Hb >10, Normales Serumkalzium, Knochen normale Struktur / Solitärer Herd (Röntgen), Myelomprotein IgG <50g/l (Serum), IgA <30g/L (Serum), Bence Jones Protein <4g/24h (Urin)
Stadium III (mind 1 Kriterium erfüllt): Hb <8,5, Serumkalzium erhöht, Knochen mit fortgeschrittenen Läsionen, IgG > 70, IgA > 50, BJP > 12
Stadium II: Weder I noch III
Klassifikation nach ISS:
Stadium I: Serum beta 2 Mikroglobulin < 3,5, Serum Albumin > 3,5
II: Weder Stadium I noch III
III: Serum beta 2 Mikroglobulin > 5,5
Wichtig + Therapieentscheidend: Symptomatisch vs nicht symptomatisch!
Therapie multiples Myelom
Diagnose symptomatisches MM
Alter bis 70, normale Organfunktion, Patientenwunsch: Hochdosischemotherapie + autologe Stammzelltransplantation
Alter > 70, Mulitmorbidität, Pat Wunsch: Chemotherapie
Chemotherapie: Alkylanzien (Melphalan, Cyclophosphamid, Bendamustin)
ANthrazykline: Doxorubicin, Liposomales Doxorubicin, IDarubicin
Steroide: Dexamethason, PRednisolon
Target Therapie:
Proteasomen Inhibitoren: Bortezomib, Carfilzomin, Ixazomib
IMiDs: Thalidomid, Lenalidomid, Pomalidomid
Bortezomob: Reverser Inhibitor des chymotrypsin like activity Proteasoms
=> Proteasomeninhibition verhindert Proteolyse ubiquitinierter Proteine => Apoptose von Tumorzellen
=> Substrate an Zellzyklusregulation beteiligt
=> Proteasominhibitoren inhibieren Proteasom => Interferieren mit und produzieren gegensätzliche regulatorische Signale
Krebszelle: Kann mit dieser Overload / Konfliktsituation nicht umgehen => Apoptose
Normale Zelle: Weniger sensitiv gegenüber dem proapoptotischen Effekt => Recover
Therapie Multiples Myelom (2)
Primärtherapie: Junger (fitter) Pat
Induktionstherapie (VCD…) -> Sz Mobilisierung
=> Konsolidierung: Hochdosis Melphalan + autologe SZ Tx / Melphalan + Fludarabin / Treosulfan + allo Tx oder Rd, VCD, DHEP
=> Erhaltungstherapie
Induktionstherapie: Thalidomide Based, Lenalidomide Based, Bortzomib based, Bortezomob + IMiD based
=> 2, 3, 4 drug combinations
Erhaltung: Thalidomid, Lenalidomide, Bortezomib
=> Kombinationen neuer Therapien führt zu besserer Prognose
High Risk: 4-6 Zyklen CyorD oder VRd => Stammzellrekrutierung => Autologe Stammzell Tx => Bortezomib based maintenance
Standard Risk: 4 Zyklen Rd => Stammzellrekrutierung => Autologe Stammzelltransplantantation + Lenalidomide Maintenance ODER Continue Rds
Therapie für Pat ohne Hochdosischemotherapie: Bendamustin (BP MP)
Rezidiv: Verfügbare Substanzklassen
~ AZ Pat, Ausmaß Ansprechens auf vorherige Therapie, >2 Jahre: Retreatment, <2 Jahre IMIDs
IMids: Thalidomid, Lenalidomid, Pormalidomid
Proteasomeninhibitoren: Bortezomib, Carfilzomib
Zytostatika: Bendamustin, (lip) Doxorubicin, Cyclophosphamid, Steroide
Neue Substanzen: IMID (Pomalidomid), Proteasomeninhibitoren (Carfilzomib, MLN9708, Marizomib), HDAC Inhibitoren (Panobinostat, Vorinostat), Signaltransduktionsmodulatoren (Perifosin), Targettherapeutika (Selunitib), Monoklonale AK (Elotuzumab, Silutximab, Daratumomab)
IMIDs: Transkriptionsveränderung
IMID + Bortezomib. Caspase 8
Dex + Bortezumib: Mitochondrium
Bortezomib: Hemmt NFKB, Proteasom
Hsp90 Inhibitoren: Mitochondrien, Inhibieren NFKB
HDAC Inhibitoren: Hemmen Proteasom, Aggressome, Transkriptionale Veränderung
Alkylierende Anthrazykline: DNA
=> Zelltod
14. Den Mechanismus der Protonkogenaktivierung anhand der Philadelphiaaktivierung und den sich daraus ergebenden zielgerichteten Therapieansatz mit Tyrosinkinase Inhubitoren beschreiben
(1)
1960: Philadelphia Chromosom bei Chronisch Granulozytärer Leukämie
=> Rezipoke Translokation 22 -> 9 (t (9;22)(q34;q11))
ABL 9(q34) + BCR 22(q11) => BCR – ABL (Philadelphia Chromosom)
=> BCR ABL Hybdrid Onkogen, 8,5Kb mRNA => 190-230KD Protein
=> FISH
BCR ABL Double Fusion?
Multiplex PCR: Bestimmung dominierenden BCR / ABL Transkripts, PT PCR: Nachweis minimaler Resterkrankung
Diagnostikziele: Diagnosesicherung, Prognoseeinschätzung, Verlaufsbeurteilung, Erfassen minimaler Resterkrankung, Identifizierung von Zielen für neue molekular ausgerichtete Therapieansätze
BCR / ABL: Schlüssel molekularer Pathogenese => va in Frühphase der Erkrankung nicht redundant! > 95% der CML BCR / ABL +
BCR / ABL: Konstitutiv aktive Tyrosinkinase -> JAK / STAT, Ras / Raf / MEK / ERK, PI3K / Akt => Zellkern (Transkription) => Proliferation, verminderte Apoptoseneigung, veränderte Adhäsion
Designer Drug: STI 571 (Imatinib) => Kompetiert mit ATP um Bindungsstelle des BCR ABL Moleküls
Früher: Palliativ (Arsen, Milzbestrahlung, Busulfan) => Potentiell Kurativ: Hydroxyurea, Stammzell Tx, Kombinationschemotherapie, Interferon alpha, Imatinib, Dasatinib, Nilotinib
Therapieziele: Hämatologisch: Leukos < 10000/µl + Thrombos < 450000/µl + Diff ohne Vorstufen + keine klinischen Symptome
Zytogenetische Remission: Komplett 0%, Partiell bis 35%, Minor Response bis 85%, No Response bis 100% (Zahl Ph+ Knochenmark Metaphasen)
Molekulare Remission: Abfall von BCR/ABL Transkripts in PCR, Major: >3 log Reduktion, Komplett: Kein Nachweis von BCR/ABL mittels PCR
Problem: Selbst bei PCR Negativen Ergebnis sind noch 10^6 Leukämiezellen vorhanden
=> PCR Negativ => Heilung????
Primärtherapie mit Imatinib, Ansprechen nach 8 Jahren:
CCyR: 83%, MCyR: 89%
=> Prognoseverbesserung durch zielgerichtete Therapie
Nebenwirkungen: Ödeme, Übelkeit, Muskelkrämpfe, Muskel Knochen Schmerzen, Haut, Fatigue, Durchfall
Neutropenie, Thrombopenie, Anämie, Transaminasen, Andere => Abnahme über Zeit
Therapieziele für Erstlinientherapie mit TKI
Optimal: nach 3 M: BCR/ABL <10% und oder Ph+ <35%
Warning: BCR/ABL >10% und oder Ph+ 36-95%
Versagen: Keine CHR und oder PH+ >95%
Therapie CML / CLL (2)
Resistenzmechanismen: Überproduktion von Bcr/Abl durch genomische Amplifikation (5-10% durch erworbene Resistenz), Imatinib resistente Mutationen der Bcr Abl Kinase Domäne (50-90% der erworbenen Resistenzen)
Imatinib Resistenz / Intoleranz => Dasatinib + Nilotinib
=> Alle ohne Wirkung bei T315I Mutation!
Nilotinib + Dasatinib: Erhöhte Potenz und Selektivität bei der Inhibition von BCR/ABL
=> Second Line (Imatinib Resistenz / Unverträglichkeit)
Wichtigste NW:
Dasatinib: Myelosuppression (Neutropenie, Thrombopenie 50%), Durchfall, Kopfschmerz, Fatigue, Dyspnoe 30%, Pleuraergüsse 30%
Nilotinib Myelosuppression (Neutropenie, Thrombopenie 20-30%), Durchfall, Kopfschmerz, Fatigue, Dyspnoe 30%, Heptatoxizität: Bilirubin 5%, ALT/AST 1-4%, Lipase 15%, Hyperglykämie 12%
Nilotinib + Dasatinib als Erstlinientherapie:
Höhere Rate an kompletter zytogenetischer Remission, Major moleukalrer Remission, Kompletter molekularer Remission, CCyR schneller erreicht, weniger Progression AP/BK, Einfluss auf Gesamtüberleben unklar
=> Frühes zytogenetisches / molekulares Ansprechen ist prognostisch relevant!
=> Zur Erstlinientherapie zugelassen!
Management 2014:
Imatinib, Nilotinib, Dasatinib -> Regelmäßiges Monitoring, ggf Mutationsanalyse
Therapieversagen oder Zytogenetische / Molekulare Progression => Cave Interpretation qPCR => Nilotinib / Dasatinib, Bosutinib / Ponatinib, Allo Tx, Exp Protokoll
Warning: Therapiefortsetzung oder Therapieumstellung: Nilotinib / Dasatinib, Bosutinib / Ponatinib, Allo Tx, Exp Protokoll
Optimales Ansprechen: Therapiefortsetzen
15. Die Basismethoden der Diagnostik bei der Chronischen Myeloischen Leukämie beschreiben
Diagnostik:
Peripheres Blut: Differential BB, PCR auf BCR/ABL, Durchflusszytometrie nur bei Blastenkrise
KM: Zytologie / Histologie, Zytogenetik, PCR (BCR/ABL), Durchflusszytometrie bei Blastenkrise
Klinisch / Sonographie: Milz + Lebergröße
NASDCL: Granulopoese im KM
Erythropoese: Glycophorin C
Megakaryozyten / Megakaryopoese: CD61
Prognose
Prognostische Scores bei Erstdiagnose:
EUTOS: Prognose im TKI Zeitalter nur Milzgröße und Basophilie (High vs low risk)
Früher: Sokal Score + Harford Score (Euro Score): Alter, Milz, Blastenanteil, Eosinophilie, Thrombo
Krankheitsstadium als Diagnostischer Faktor:
Chronische Phase > akzelierte Phase > Blastenkrise
DD: Reaktive Leukozytpse / Leukämoide Reaktion (Ausmaß Linksverschiebung, Milz, Leber, BCR/ABL)
Andere MPN (OMF, PV): KM Histologie, BB, BCR/ABL, JAK2
Akute Leukämien: Diff BB mit Hiatus Leukaemius, KM Diagnostik, BCR/ABL, Milz/ Leber
MPN/MDS, va CMML + atypische CML: Monozytose >1000/µl, Dysplasiezeichen, BCR/ABL negativ
Blutsenkung: Hoher Anteil weißer Blutkörperchen
16. Typische klinische Befunde der chronischen myeloischen Leukämie auf pathophysiologischer Grundlage herleiten
(1)
Solide / Sonstige Tumore: 92,9%, Hämatologisch: 7,1% (Leukämien, Non Hodgkin, Multiples Myelom, M Hodgkin)
Klassifikation: Myeloproliferative Neoplasien (MPN), Myelodysplastische Syndrome (MDS), Myelodysplastisch / Myeloproliferative Syndrome (MDS/MPS): Atypische (Ph neg) CML, Chronisch Myelomonozytäre Leukämie, Juveline Myelomonozytäre Leukämie, MDS/ MPS unklassifizierbar
MPN:
BCR/ ABL positiv: Chronische Myeloische Leukämie: inzidienz 1/100000/a, häufigste MPN, 5.-6. Lebensdekade
BCL/ABL negativ: Klassische MPN vs nicht klassische MPN
Pathophysiologie:
CML: Onkogene Transformation -> BCR / ABL Translozierte Progenitorzelle
=> BCR/ABL + Population: Thrombozyten, Granulozyten, Monozyten, BLZ
CML: Ausreifung erhalten!
Akute Leukämie: Blockade normaler Zelldifferenzierung! => Unreife Zellen (Blasten)
Verlauf:
Chronische Phase: Dauer Monate bis Jahre (Unbehandelt medianes Überleben 4J), Granulozyten mit Linksverschiebung, gute Ausreifung, Thrombozytose, evtl leichte Anämie
Akzeleration: Dauer idR wenige Monate, erhöhter Anteil unreifer Zellen (Blasten), Basophilie pB >20%, Thrombos <100/nl, progressive Splenomegalie (Weitere zytogenetische Aberrationen)
Blastenkrise: Ausreifungsstopp, unreife Zellen dominieren (>20% Blasen in pB oder KM, Bild wie akute Leukämie), Extramedulläre Blasteninfiltrate, Thrombozytopenie, Anämie, entspricht biologischer akuter Leukämie
Klinik CML (2)
Symptome:
Allgemein: Häufig asymptomatisch, evtl Müdigkeit, Schwäche, Gewichtsverlust, Völlgegefühl, Inappetenz (durch Splenomegalie), selten Fieber
Durch Dysfunktion der Granulozyten / Thrombozyten (selten): Infektionen, Thrombosen (Thrombozytose), Blutungen
Durch Leukostase (Meist Leuko >200-300/nl): Zerebrovaskuläre Durchblutungsstörungen, Myokardinfarkt, venöse Thrombosen, Priapismus, Sehstörungen, Atemnot mit pulmonaler Insuffizienz
Bei KH Progression: Fieber, starker Gewichtsverlust, Knochen- und Gelenkschmerzen, Blutungsneigung, Thrombosen, Infektionen
Befunde:
Klinisch: Splenomegalie in ca 50% der Fälle > 10cm u Rb, korreliert häufig mit Leukozytenzahl
Hepatomegalie: Druckschmerz über Sternum, sehr selten Chlorome (Extrameudlläre leukämische Infitlrate in Haut, Knochen, Lymphknoten)
Labor: Leukozytose mit breiter Linksverschiebung, Basophilie: Thrombozytose, Normochrome normozytäre Anämie (idR leicht), Alkalische Leukozyten Phosphatase erniedrigt, Serum B12 erhöht, LDH erhöht, Harnsäure erhöht (CAVE: Gicht)
17. Den diagnostischen Stellenwert der konventionellen Morphologie und der Immunphänotypisierung am Beispiel eines leukämisch verlaufenden reifzelligen B Zell Lymphoms erklären
Burkitt Lymphom: Vollständige Zerstörung der Architektur des lymphatischen Gewebes durch monomorphe Population mittelgroßer lymphatischer Zellen
Zellkerne mit aufgelockertem Chromatin, Zytoplasma nicht sicher abgrenzbar, Zellen kohäsiv gelagert
Zahlreiche Mitosen, Apoptosefiguren, eingestreute helle großleibige Makrophagen, die die apoptotischen Zellen phagozytieren (Sternenhimmelbild)
Normal lymphatisches Gewebe:
Unterhalb plattenepithelialer Schleimhaut => Lymphatisches Gewebe, regelhafte Architektur + zahlreiche Sekundärfollikel (B Zell Zonen) + Extrafollikäre Zonen
Follikel enthalten unterschiedlich große Keimzentren => Regelhafte, zonale Gliederung mit Nachweis von Sternenhimmelmakrophagen, Umgeben von Mantelzone
Pathogenese Burkitt Lymphom: Chromosomentranslokation t(8;14), Selten t(2;8), t(8;22)
=> Deregulation des c myc Onkogens => FISH
18. Anhand der Zellmorphologie den unterschied zwischen einer akuten Leukämie und einer chronischen Leukämie erläutern
Normales Knochenmark: Trabekelwerk lamellärer Knochen begrenzt Markräume
Markräume: Fettzellen, Hämatopoetische Zellen: Erythroesenester, Paratrabekulär und diffus verteilte Granulopoese (G:E 3:1), locker verteilte Megakaryozyten, Im Hitnergrund kaum sichtbares Netzwerk aus Sinusoiden (verzweigten Blutgefäßnetzwerk), Retikulinfasern + Makrophagen
Akute Leukämie: Hyperzelluläres Knochemark, Gestörte Architektur der Markräume, eindeutige Differenzierung blutbildender Zellen nicht erkennbar, vorherrschende undifferenziert aussehende Zellpopulation, die mittelgröße, relativ blasse Zellkerne besitzt
Histologisch keine Differenzierung zwischen ALL und AML => Immunhistologie
AML: CD34 (Stammzellmarker), Myeloische Antigene (CD117), Myeloperoxidase, CD68
ALL: Enzym TdT Antigene der B (zB Pax5) oder T Zell Reihe (CD3)
DD Chronisch: Klinische Beschwerden (Dauer, KH Verlauf)
Beginn chronisch: Eher keine Blasten, ausgereifte Zellen!<
Ausgereifte Zellen, keine Blasten => Chronische Leukämie
=> Morphologie parallel zu Klinik: Akut vs Chronisch (Ausreifung)
1. Grundmechanismen der physiologischen Gefäßentstehung erläutern
Vaskulogenese: Gefäßneubildung während der Embryonalentwicklung aus Angioblasten (Endotheliale Vorläuferzellen aus dem KM)
Angiogenese: Gefäßneubildung aus bestehenden Gefäßen (Gefäßsprossung)
Physiologische Angiogenese: Embryonalentwicklung: Vaskulogenese + Angiogenese
Menstruationszylus, Regeneration + Wundheilung
Hypoxie als treibende Kraft: Hohes O2 -> Geringes HIF
Geringes O2 -> Hohes HIF -> Sezernierung von VEGF -> Capillary sprout
Angiogenese (Angiogentischer Wechsel): Gesundes + ruhendes Gewebe: Gleichgewicht Anti- + Proangiogener Faktoren stark in Richtung antiangiogenetische Faktoren verschoben
KH + Tumore: Verschieben Gleichgewicht Richtung Proangiogenese
Inhibitoren: Thrombospondin 1, Angiostatin, Endostatin, Gamstatin, Tumstatin
Aktivatoren: VEGFs, FGFs, PDGF beta, EGF, LPA
Zu viel: Chronische Entzündungen (RA, Psoriasis, Retinopathie bei DM, AMD, Endometriose, Tumore)
Zu wenig: Ischämische Herzerkrankung, Wundheilungsstörungen
Tumorangiogenese: Aktivierung Endothelzellen durch Wachstumsfaktoren -> Abbau der Basalmembran des Blutgefäßes durch Proteinasen -> Migration und Proliferation von Endothelzellen in Richtung des angiogenen Stimulus -> Bildung einer neuen Basalmembran rund um das unreife Gefäß und Vereinigung der vorderen Enden zweier sich bildender Gefäße (Anastomose)
Chaotische Netzwerke: Tumorzellen schaffen sich eigene Blutversorgung => Entstehen vieler neuer Gefäße => Tumor erlangt mehr Unabhängigkeit => Begünstigende Metastasierung
ABER: Tumorgefäße sind: Chaotisch strukturiert, unreif, mit weniger umgebenden, stabilisierenden Zellen ausgestattet, sehr permeabel
=> Versorgung schlechter mit Nährstoffen, O2 als normales Gewebe
=> Ablösen von Perizyten, Exaktes Öffnen der Endothelzellen
=> Perizyten Dropout, Helferfunktion bei Angiogenese
Perizyt: Gefäßstabilisierung, Inhibiton der Angiogenese
~ Interzellularkontakt! Beeinflussung durch inflammatorische Stimuli
2. Mechanismen vaskulärer Adaptation erläutern
Mikrozirkulation: Konstante Anpassung an lokale hämodynamische und metabolische Signale
=> Reaktion auf Bedarfsänderung der Parenchymzellen
=> Änderung Gefäßdurchmesser existierender Gefäße (Tonusänderung / strukturelles Remodelling) oder Neubildung / Rückbildung von Mikrogefäßen (Angiogenese / Pruning)
=> Angioadaptation
VEGF / VEGFR System: Wichtigste Signalsysteme der Tumorangionese, Bindung an VEGF an VEGFR2 => Mitogene Signale: Vaskulare Permeabilität, Zellübeleben, Zellmigration, Zellproliferation
Kommunikation über GAP Junctions => Bei Tumoren gestört!
3. Die Bedeutung von Gefäßentstehung und Adaptation für die Tumorentwicklung beschreiben
Tumorzellen schaffen sich eigene Blutversorgung, es entstehen viele neue Gefäße, Tumor erlangt mehr Unabhängigkeit, begünstigt Metastasierung
ABER: Tumorgefäße sind chaotisch strukturiert, unreif, mit weniger umgebenden, stabilisierenden Zellen ausgestattet, sehr permeabel
=> Versorgung schlechter mit Nährstoffen, O2 als normales Gewebe
Hypoxische Nester => Selektion besonders aggressiver + überlebensfähiger Tumorzellen
Therapeutische Normalisierung:
+: Reorganisation der Tumorversorgung, bessere Voraussetzung für Chemotherapie + Strahlentherapie, Genetisch stabile Endothelzelle als Target, kaum Resistenzen, wenig NW
-: Nicht kurativ, Kombination mit konventioneller Therapie, Kombination verschiedener antiangiogenetischer Präparate mit verschiedenen Targets
VEGF(R) System als Target für molekulare Tumortherapie
Antikörper Decoy Rezeptoren, Small Molecules
Gestörte Kommunikation über GAP Junctions => Chaotisches Gefäßnetzwerk
4. Wichtige Mediatoren der Angiogenese () sowie Anti Angiogenese () nennen
(VEGF, FGF, PDGF, EGF, LPA) (Thrombospondin 1, Angiostatin, Endostatin, Camstatin, Tumstatin)
5. Richtungsweisende anamnestische Angaben und körperliche Untersuchungsbefunde bei Patienten mit hämatologischer Neoplasie () grundlegend pathophysiologisch und differentialdiagnostisch einordnen
+ 6. Auf Grundlage der Ergebnisse von Anamnese und körperlicher Untersuchung bei Patienten mit hämatologischer Neoplasie (Akute und chronische myeloische Leukämie, multiples Myelom, akute und chronische lymphatische Leukämie) eine Arbeitsdiagnose formulieren
=> AML, CML
(Leistungseinbruch, Gewichtsverlust, Infektanfälligkeit, diffuse Blutung, Lymphknotenschwellung, Splenomegalie, paraneoplastische Syndrome)
Akute Myeloische Leukämie: 80% Erwachsene, 2-3/100000/a
Klinik: Akutes KH Bild => Allgemeinsymptome: Schwäche, Fieber, Nachtschweiß + kurze Anamnese
Symptome gestörter Hämatopoese: Infektanfälligkeit durch fehlen reifer + funktionsfähiger Leukozyten (zB Mundsoor), Gerinnungsstörungen (Petechen, Epistaxis, Hämatomie), Anämie mit Blässe, Schwäche, Dyspnoe
+ Splenomegalie, Hepatomegalie, selten auch LK Schwellung
Unterformen mit speziellen symptomen:
Blastäre Schleimhautinfiltration bei myelomonozytärer und monozytärer Leukämie mit Gingiavahyperplasie
CML: va Erwachsene im Alter von 40-60J, M>F, 1/100000/a, ¼ der Leukämiefälle im Erwachsenenalter
Krankheitsphasen:
Chronisch stabile (6M-20J) -> Akzelerationsphase (-> Blastenschub) -> Blastenschub / Blasenkrise
Blastenkrise: CML || Akute Leukämie, häufig Therapieresistent, progrediente KM Insuffizienz (Blutung, Anämie, Infektionen) -> Tod
Symptomatik: Zu Beginn über Jahre meist völlig asymptomatisch -> Allgemeinsymptome, Unwohlsein, Fieber, Nachtschweiß, Leistungsminderung, erhöhte Infektanfälligkeit
-> Splenomegalie + Druckgefühl im linken Oberbauch
zT im Bereich des Sternums Klopf / Kompressionsschmerz
Stark erhöhte Leukos: Milzinfarkte, retinale Venenverschlüsse durch leukämische Thrombosen
ALL, CLL Klinik
Akute lymphatische Leukämie: va Kindesalter
Formen: B Vorläufer ALL: Pro B ALL, Common ALL, Prä B ALL, B ALL + T ALL
FAB: L1 (kleinzellige Lymphoblastenleukämie), L2: Polymerophzellige Lymphoblastenleukämie, L3: Burkitt Typ
Selten, 1:100000, M>F, häufigste Maligne Erkrankung bei Kindern (80% kindlicher Krebserkrankungen), meist vorm 4. LJ
Klinik: Störung der Blutbildung (KM Insuff), Allgemeine Schwäche + Anämie, Blutgerinnungsstörungen + Blutungsneigung (Thrombozytopenie), Immunschwäche durch Mangel an funktionsfähigen Leukos => Leukozytopenie => Infekte, Fieber, LK Schwellung, Knochenschmerz
Neurologische Symptome durch ZNS Befall mit Leukämiezellen, Thymusschwellung, Hepatosplenomegalie
Chronische Lymphatische Leukämie: Non Hodgekin Lymphom, niedriger Malignitätsgrad, va B Zell Lymphom (97%, 3% T Zellen) => Vermehrung Immuninkompetenter LZ im Blutkreislauf, KM und Lymphsystem
Häufigste Leukämieform, M 2x > F, 6.-7. Lebensdekade, 5/100000 (40-50J), 30/100000 (70-80)
Formen: Chronisch lymphatische Leukämie der B / T Zellen, Große granuläre Lymphozyten Leukämie
Klinik: 20% asymptomatisch, Zufallsdiagnose
Frühsymptome: Leistungsminderung, B Symptomatik (Fieber, Gewichtsverlust, Nachtschweiß), LK Schwellung (50% erst später)
Im KH Verlauf: Hauthucken, Ekzeme, knotige Infiltrate + Papeln, Herpesinfektion + Mykosen, Splenomegalie, Hepatomegalie mit portaler LZ Infiltration, Parotisschwellung + Tränendrüsenbefall, Autoimmunthrombozytopenie + autoimmunhämolytische Anämie
50% milde Anämie + Folgen
MM Klinik
Multiples Myelom: B Zell Lymphom
Häufigste maligne Neoplasie von Knochen(mark), 4-5/100000, va 60-70. LJ
Formen: ~ Sezernierenden Immunglobulinen: IgG Myelome (50%), IgA (25%), Bence Jones Proteinen (Leichtkettenmyelom, 20-25%), igD (1%)
Nach Lokalisation + Anzahl Lymphomläsionen: Solitäres Plasmozytom (prognostisch günstiger) vs mulitpel lokalisiert / disseminiert
Lokalisiert va Lunge, GIT, Nasopharynx
Verlauf: Progredient vs Smoldering (10%) mit langsamen Verlauf und weniger Komplikationen
Klinik: Knochenschmerz + path #, Muskuloskelettale Schmerzen und Beschwerden (Rückenschmerzen, Schulterschmerz… bei Osteolysen), Infektanfälligkeit (funktioneller AK Mangel), Müdigkeit, Leistungsknick, B Symptomatik
Komplikationen: Osteolysen (Hyperkalzämie, Frakturen…), Amyloidose im Rahmen der pathologischen Proteinsekretion, Sekretion von Paraproteine
Erhöhtes Risiko zur Ausbildung weiterer Neoplasien, va AML, selten Plasmazellleukämie mit aggressivem Verlauf und schlechter Prognose
7. Auf Grundlage der Arbeitsdiagnose eine weiterführende Diagnostik (Ausbreitung, Auswirkungen, Zytologie / Biopsie) bei hämatologischen Neoplasien (akute + chronische myeloische Leukämie, Multiples Myelom, akute + chronische lymphatische Leukämie) planen
+ 8. Die Ergebnisse von Anamnese, körperlicher Untersuchung und weiterführender Diagnostik bei ausgewählten systemischen Tumorerkrankungen (CML, MM) einordnen und bewerten
=> AML, CML
AML: Morphologie: Differenzierungsblock auf Ebene der myeloischen multipotenten Progenitorzellen => Verdrängung Erythropoese (Anämie) und KM gibt unreife Myeloblasten aufgrund mangelnder Kapazitäten ins Blut ab
Blut: Vorstufen Granulozytopoese (Promyelozyten, Myeloblasten, Monozyten): großer Zellkern, wenig Zytoplasma + Auerstäbchen (lysosomale Abbauprodukte) + Peroxidase positiv
Fehlen von ausdifferenzierten, funktionsfähigen Granulozyten im Blut
KM: Verdrängung Erythropoese + Megakaryopoese, Makroskopisch Grau Rote leukämische Infiltrate
Diagnose: 25% Blasten im KM / Blut
Diagnostik: Anamnese, Untersuchung (Zeichen gestörter Hämatopoese, Organvergrößerungen), BB, DDBB
=> Anämie, Thrombozytopenie + Granulozytopenie (Leukozytenzahl allein kein zuverlässiger Marker), leukämische Blasten + fehlende Zwischenstufen (Hiatus Leukämikus), BSG erhöht, Harnsäure + LDH erhöht (Vermehrter Zellumsatz)
Diagnosesicherung durch KM Punktion
Definition: Anteil unreifer Blasen > 20% im KM und >30% im Blut
FAB Klassifikation: Immunphänotypisierung, Zytogenetik + Molekulargenetik
Stammzelltransplantation: HLA Typisierung, CMV Status
+ Röntgen Thorax, EKG, Echo
CML:
Zytogenetik: 90% Philadelphia Chromosomen, atypisches Chromosom 22, reziproke Translokation von Bruchstücken der Chromosomen 9 + 22 auf Stammzellebene (auch bei 20% der Erwachsenen mit ALL) => Dominanz des Zellklons, skuzessive Unterdrückung der normalen Hämatopoese
Diagnostik: Typische Klinik, BB, Zytogenetik (Philadelphia Chromosomen), Zytochemie (Verminderte Aktivität alkalischer Leukozytenphosphatasen)
Labor: Verdacht CML => DDBB: Anämie (60-80%), Leukozytose (höchste Leukozytenzahlen aller Leukämien), Linksverschiebung (Leukozyten aller Reifestufen im Blut), Basophilie (vermehrtes Auftreten Basos), 60% Thrombozytose, 10% Thrombozytopenie
Zelluläre Zusammensetzung ~ Stadium, Blastenanteil
Hohen Leukozytenzahlen: Breite Leukozytenmanschette bei BSG
KM Biopsie: Deutliche Vermehrung der Promyelozyten + Myelozyten
Diagnostik MM, ALL, CLL
MM:
Plasmazellinfitlration im KM (>15%), Auftreten monoklonaler Immunglobuline / Bence Jones Proteine im Urin / Serum, Osteolysen, KM Biopsie zur Diagnosesicherung
Serumelektrophorese: Erhöhtes Gesamteiweiß, Paraprotein, M Gradient in der gamma Fraktion (monoklonale Ig),
Monoklonalität mittels Immunelektrophorese bestätigen, evtl quantiative Messung zur Stadieneinteilung
Bence Jones Proteine: Fehlender M Gradient, selten auch ohne Sekretion von Paraproteinen
BSG häufig erhöht, Bence Jones Proteinurie (nicht mit Urin Stix), Hyperkalziämie (va bei zunehmender NI), BB (Anämie, Thrombozytopenie, später Panzytopenie), Röntgen (Osteolysen, va Schädel, Rippen, WS, Femur, Humerus + Becken)
Knochenmark: Stanzbiopsie / Aspiration => Histologie (Vermehrung Plasmazelle >15% der Zellen)
+: Beta 2 Mikroglobulin, Thymidinkinase, Paraproteine mit der Tumormasse
ALL:
BB, DDBB, KM Punktion, Nachweis charakteristischer genetischer Veränderungen, Immunphänotypisierung (oft mittels FACS), FAB Klassifikation zur genauen Differenzierung und Einteilung
Histologisch Hoher Anteil lymphatischer Blasten (20-25%), Immunphänotypisierung (Zuordnung lymphatischer Reihe), Nucleoli der Blasen
CLL: 98% Erhöhung Leukos im DDBB, niedriger als bei der CML, selten Leukozytose mit relativ erhöhter Lymphozytenzahl (75)
Gumprechtsche Kernschatten (Darstellung zerstörter Lymphos) => Schnelleres Zerfallen, sichtbarer Kernschatten im Mikroskop
Milde Anämie => Ursache abklären!
9. Das Tumorstadium ausgewählter systemischer Tumorerkrankungen (CML, MM) nach WHO klassifizieren
MM: Klassifikation nach Salmon und Durie
Stadium I: Hb > 10, normwertiges Serumcalcium, maximal solitäre Osteolyse bei sonst unauffälligem Skelettbefund, Geringe Erhöhung der monoklonalen Ig (IgG <5, IgA <3, Bence Jones <4)
II: Weder I noch III
III: Hb <8,5, Hypercalciämie, multiple Osteolysen / fortgeschrittene Destruktionen, Hohe Konzentrationen der monoklonalen Immunglobuline: IgG >7, IgA >5, BJ > 12
CML: Chronisch Stabile Phase,
Akzilerationsphase: 15-29% Blasten im Blut / KM oder Blasten + Promyelozyten im Blut / KM > 30% oder >20% Basophile im Blut / KM oder Therapie unabhängige Thrombozytopenie <100k oder neue entstandene klonale Evolution oder progrediente Fibrose des KM oder progrediente Splenomegalie und ansteigende Leukozyten, die auf Therapie nicht ansprechen
Blastenkrise: >30% Blasten im Blut / KM oder Nachweis extramedullärer Blasten
10. Den Verlauf und die Progression ausgewählter systemischer Tumorerkrankungen (CML, MM) einschätzen
CML: Chronisch stabile Phase -> Akzilerationsphase -> Blastenkrise
Prognose: 10 YOS ~ Therapie zwischen 40 und 55%
MM: Siehe Klinik
11. Bei Patienten mit ausgewählten systemischen Tumorerkrankungen (CML, MM) einen stadiengerechten Plan zur medizinischen Betreuung, einschließlich einer allgemeinen und spezifischen Behandlung erstellen und diskutieren
CML
CML: Tyrosinkinase Inhibitoren, Interferon Gabe, Chemotherapie mit Hydroxyharnstoff, Polychemotherapie, Allogene Knochenmarkstransplantation, Periphere Stammzelltransplantation
Va CML -> ggf Hydroxyurea -> BCR ABL Nachweis => Imatinib oder Nilotinib oder Dasatinib
=> Therapieversagen / Resistenz / Intoleranz => Dasatinib / Nilotinib
=> Progress, Therapieversagen, T315I Mutation => Allogene SZT bei Eignung + Spenderverfügbarkeit vs experimentelle Therapie / Chemotherapie
Verlaufskontrolle: Hämatologisch ED, innerhalb der ersten 3 M alle 2 Wochen, nach 3 M, nach 6 M, alle 3 M + wenn klinisch erforderlich
Zytogenetisch: ED, 3M, 6M, dann alle 6 Moante bis zur CCyR, bei Va TKI Resistenz, bei unklarer Zytopenie, vor Therapiewechsel
Molekular: ED, 3M, 6M, alle 3 Monate bis zur MMR, dann alle 3-6M, nach Absetzen, alle 4 W im ersten HJ, alle 6W im zweiten Halbjahr, danach alle 3 M
Therapieansprechen: Hämatologisch, Zytogenetisch, Molekular (Siehe LZ)
Akzelerierte Phase: TKI Vorbehandlung -> Alternative TKI nach Mutationsstatus -> Allogene SZT
Keine TKI Vorbehandlung -> Imatinib oder Nilotinib oder Dasatinib -> Allogene SZT
Blasenkrise: Myeloisch: Hydroxyurea, Ara C, ggf Anthrazykline -> TKI Vorbehandlung?
Lymphatisch: Vincristin, Dexamethason -> TKI Vorbehandlung?
Ja: Alternative TKI nach Mutationsstatus -> Allogene SZT
Nein: Imatinib oder Dasatinib -> Allogene SZT
Therapie MM
MM: Interdisziplinär + Mulitmodal, kurativ allogene SZT
Ziel: (partielle) Remission, Remissionserhalt, Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit, verhindern von Komplikationen
Chemotherapie + Medikamentöse Therapie: Ab Stadium II + Leichtkettenmyelome bei Pat >65J Chemotherapie nach Alexanian Schema (Melphalan + Prednisolon) => Remission: Rückgang Igc und Reduktion der Knochenmarksplasmazellen um die Hälfte, idR Verbunden mit Normalisierung der Laborparameter und symptomatischer Verbesserung des Patienten
Neu: Thalidomid, Bortezomib, bei Therapierefraktion Arsen Trioxid
KM Transplantaton: Jüngere Pat
=> Myeloablative Hochdosis Chemo, Risiken, nur Pat < 50J
Alternative im Grenzwertigen Alter: Allogene SZT aus histokompatiblem KM Spende ohne myeloablative Chemotherapie, höhere Rezidivquote, jedoch Langzeitremission in 50%
Sonst: Verlangsamung + Abschwächung Osteolysen: Bisphosphonate (monatlich iv Pamidronat / Zoledronat), Frakturgefahr durch osteolytischen Herd: Lokale Radiatio / prophylaktische operative Stabilisierung
Komplikationen (Hyperkalziämie, Hyperuirkämie) medikamentös
Infektionen führzeitig mit AB, evtl IgG Substitution
Impfung gegen Pneumokokken, Haemophilus Influenzae, Grippe
Fortgeschrittene NI: Dialyse
Schwerwiegende Anämien uU mit Erythropoetin / G-CSF
12. Grundlegende Wirkmechanismen, Grundzüge der klinischen Anwendung und Nebenwirkungen von gezielten Tumortherapeutika (monoklonale AK, Tyrosinkinase Hemmer, Serin / Threonin Kinase Inhibitoren, Hormonantagonisten) beschreiben
AK, Tyrosinkinaseinhibitoren
AK: Maus (omab), Chimär (34%, ximab), Humanisiert (10% Maus, zumab), Human (mumab)
-vi (gegen Viren), -tu (Tumore), -ci (KV)
Trastuzumab: Inhibition Her2 Dimerisierung, Inhibierung PI3K AKT Pathways, Abschwächung zelluläres Signalling, AK vermittelte zelluläre Toxizität, Hemmung Tumorangionese
Resistenz: Steigerung zellukäres Signaling, PTEN Verlust, gesteigerte AKT Aktivität, alternatives zelluläres Signaling via EGF, TGF alpha Überexpression, Neuregulin Überexpression, VEGF Überexpression, IGF1R Überexpression
=> Bei Her2 + Mamma CA (2+ + FISH, 3+, 25-30%)
NW: Dilatierte Kardiomyopathie, Tachykardie 27%, lokale Reizungen, Fieber, Schüttelfrost, KM Suppression
KI: Anthrazykline (bis 24W nach Beendigung)
TDM1 (Trastuzumab + Emtansin (M Tub Polym Inhibitor), 2nd line Therapie
NW: Thrombozyto + Neutropenie, Anämie, Hypokaliämie, Erschöpfung, Obstipation, Erbrechen, Übelkeit, Pneumonitis, Bauchschmerzen, Fieber
AK in Krebstherapie: Rituximab, Trastuzumab, Cetaximab, Bevacizumab, Panitumumab
Anti Tumor: Rituximab (CD20, BZ Lymphom), Trastuzumab (Anti Her 2, Mamma), Cetuximab (Anti EGFR, metastasiertes Colon CA), Bevacizumab Anti VEGF (met Kolon CA, Mamma CA)
Alemtuzumab (Anti CD25, Leukämie), Gemtuzumab (Anti CD33, AML)
Cetuximab: IgG, mAb, Chimär
Panitumumab: IgG2 mAb, Fully humanized
=> Anti EGFR bei mCRC
CAVE: K RAS Mutation (Konstitutiv aktiv => Signalweg unabhängig von EGFR)
=> Klonale Selektion => Therapieresistenz
Panitumumab: Vectibix: Voll humaner monoklonaler IgG AK gegen EGFR, hohe Affinität, hemmt ligandeninduzierte EGFR Tyrosinphoshorylierung
UAW: va Hautreaktionen (Hautveränderungerung, Schleimhaut, Nagel(bett), Haar)
=> Alle EGFR Inhibitoren (AK, Tyrosinkinase Inhibitoren)
=> Hautmanagement!
Cetuximab: Chimärer AK, gegen EGFR (Her1), 5-10x höhere Affinität als endogene Liganden
CAVE: Reduktion Gesamtüberleben bei KRAS Mutation!
Hauttoxizität: Lokale Therapie, Prophylaktische AB Therapie (TC), Therapiepause
=> Exanthem || Prognose
Tyrosinkinaseinhibitoren, Angiogenese Inhibitoren, Checkpoint Inhibitoren
Tyrosinkinaseinhibitoren:
Imatinib (ABL, KIT…), Nilotinib, Sorafenib, Sunitinib, Lapatinib, Erlotinib, Dasatinib, Geftinib
Imatinib: Besetzt ATP Bindungsstelle von BCR / ABL
Gefitinib, Erlotinib: Hoch selektiv, stark + reversible EGFR Tyrosinkinase Inhibitoren
Gefinitib: NSCLC EGFR+, Erlotinib: NSCLC / Pankreas CA EGFR +
UAW:
Gefitinib: Diarrhoe, Erythem, Transaminaseerhlhung, Pneumotoxisch
Erlotinib: Diarrhoe, Erythem, Transaminaseerhöhung, Nasenbluten, Keratitis, Magen Darm Perforation
WICHTIG: Hemmung ATP Bindungsstelle, nicht Liganden Bindungsstelle
CAVE: KRAS Mutation
Angiogenese Inhibitoren:
Bevaciczumab bindet VEGF => Verhindert Bindung VEGFR => Keine Vaskularisierung / Zurückbildung bereits entwickelter Gefäße
va CRC (+ 5 FU + Oxaliplatin), Mamma + Ovarial CA (+ Paclitaxel), NSCLC
NW: 1/3 art HAT, Magen Darm Perforation, Blutungen, Hämorrhagien, arterielle Thromboembolien, Wundheilungsstörungen
Avastin: Bindet VEGF (Anti VEGF AK)
Immun Checkpoint Inhibitoren: Nivolumab (PD1), Ipilimumab (CTLA4)
APC – T Zell Interaktion: Moderate Immunreaktion
=> Unterbinden => Verstärkte Immunreaktion
Ipilimumab + Pembrolizumab beim Melanom
PD1 / PDL1 Inhibitoren in Studien für Lungenkrebs, Nieren CA, Blasen CA, Kopf Hals CA, Ovarial CA
NW: Dermatologisch, GI, Hepatisch, Endokrin, weniger gewöhnliche entzündliche Ereignisse
=> Temporäre Immunsuppressivabehandlung, TNF alpha Antagonisten, Mycopheolat Mofetil, ..
Serin / Thyreoninkinase Inhibitoren: MAP Kinasen Inhibitoren
13. Am Beispiel des monoklonalen Antikörpers gegen den Her2 Rezeptor das diagnostische und therapeutische Vorgehen einer gezielten antineoplastischen Therapie herleiten
(1)
Brustkrebs: 50000 Fälle /a, Hohe Mortalität
50% EGFR Überexpression, Her2 in 30%
1/10 F erkrankt an Mamma CA
Prognose ~ Rezeptorstatus
Entwicklung Monoklonaler AK: Immunisierung einer Maus mit einem Antigen -> B LZ mit AK gegen Antigen reichern sich in Milz an -> Isolation, Fusionierung zu Plasmazytomzellen -> Hybridomzelllinien, unterschiedliche AK Expression + unendliche Teilung
=> Selektion Zelllinie mit höchster Affinität => Vermehrung selektierter Hybridomzelllinie + Aufreinigung AK
HER 2: Ideales Ziel für Mamma CA
HER 2 Level korreliert stark mit Karzinogenese, Überexpression => Prognosefaktor
Überexprimiert bei menschlichen Krebszellen, Normales Gewebe weniger sensitiv gegenüber Drug
Überexpression im Primärtumor + Metastasen
Trastuzumab / Herceptin: Zytotoxisch bei Mamma / Ovarial CA, Inhibiert Proliferation humaber Tumorzellen, die HER2 Überexprimieren
ABER: Effizienz limitiert durch Human Anti Maus AK Response + fehlende Effektorfunktionen
HAMA: Mensch bildet humane Antimaus AK => Schnelle Inaktivierung + Elimibation
=> Chimäre / humanisierte AK
=> Reduktion Antigenität der monoklonalen AK, Erhöhung HWZ des AK im Plasma
Individualisierte Therapie Mamma CA (2)
Mamma CA: Adjuvante Chemotherapie + Endokrine Behandlung reduziert relatives Rezidiv / Metastasierungsrisiko um 20-45% zusätzlich zur operativen Behandlung und Strahlentherapie
Chemotherapie: va Kombination AC oder EV, FAC oder FEC
LK Befall: Kombination mit Taxanen empfohlen
A: Adriamycin (Doxorubicin), C Cyclophosphamid, E Epirubicin, F Flououracil, M Methotraxat, T Taxane
NW Klassische antineoplastische Wirkstoffe: KM Suppression, Kardiomyopathie (D, E)
Trastuzumab: Gezielte Antineoplastische Therapie
Her2 bei 25-30% überexprimiert => aggressiver KH Verlauf, ungünstige Prognose
=> Trastuzumab beim metastasierten Mamma CA als Monotherapie / Kombination mit Taxanen und Anschluss an eine Operation + Standard Chemotherapie (Adjuvant / Neoadjuvant) + Radiotherapie
Nur bei Pat mit Her2 Überexpression!
=> Lebenszeitverlängerung + Verlängerung des disease free survival
Her 2 Rezeptornachweis durch immunhistologische Färbung
2+: Mehr als 10% positive Zellen, vollständige Membranfärbung, schwach bis mäßige Farbe => FISH, Amplifiaktion Her2? => Tartuzumab
3+: Mehr als 10%, vollständige Membranfärbung, starke Farbintensität
=> Verlängertes Disease Free Survival, Overall Survival
14. Die zur Beschreibung der epidemiologischen Relevanz wichtigen Kenngrößen am Beispiel des Lungen- und Kolonkarzinoms erläutern
Lungenkrebs: 2008: M 34000, F 15000
WW: M 901000 Erkankungen, 810000 Tode, F 237000 Erkrankungen, 292000 Tode
Kolon CA: M 35000, F 30000
WW: M 500000 Erkrankte, 250000 Tode, F 445000 Erkrankte, 237000 Tode
Lungen CA: M > F
Konstante Inzidenz + Sterberate bei M (1999 -> 2008), bei F Anstieg der Inzidenz, Prävalenz + Sterberate, va jüngeres Alter
Erkrankungsgipfel zwischen 45 und 85 Jahren
Colon CA: 66000 Erkrankungen, Langzeitrisiko zu erkranken liegt bei 6%, zweithäufigste Krebstodesursache
Behandlung im Frühstadium kostet ca 36000€, im fortgeschrittenem Stadium 200000
Erkrankungsrisiko M > F, Mortalitätsrisiko M > F, post OP Komplikationen M > F, Rezidivfreiheit F > M
~ Hormone (Sex) und Gender (Gewicht, Ernährung, Bewegung, Symptombewertung, Vorsorgeuntersuchungen)
15. Möglichkeiten und Grenzen präventiver Maßnahmen bei Tumorerkrankungen (Kolon, Lunge, Prostata und Zervix CA) auch im Hinblick auf Patientengeschlecht und Alter erläutern
=> Zervix
Prävention:
Primärprävention: Auftreten von Neuerkrankungen vermindern: Aufklärungskampagnen zur Vorsorge, Impfungen
Sekundärprophylaxe: Entdeckung + Behandlung von Erkrankungen im Frühstadium (Screening)
Tertiärprävention: Verhindern Verschlimmerung nach Erkrankungsausbruch (Reha)
Geschlechtersensible Betrachtung:
Tabatkassoziierte Erkrankungen: Anstieg Prävelanz + Mortalitätszahlen der Frauen
Bei nicht tabakt- + geschlechtshormon assoziierten Tumoren ähnliche Inzidenz
HCC: Zunahme Frauen durch vermehrte Äthylalkoholkonsumierung
Gallenblasen CA > F
Zervix CA: Vorsorge
9-14 Hahre: 1x 3 Injektionen: Beratung, HPV Impfung
=> Gardasil: Tetravalenter Impfstoff gegen HPV 6, 11, 16, 18 (16+18 70% aller Zervix CA, 6+11 90% Genitalwarzen)
Verhindert bei noch nicht infizierten Frauen zu 98% die Vorstufen des Zervix CA (CIN)
NW: 1:100000, Impfschutz 100%
Auswirkung auf Mortalität unbekannt
Getragen durch GKV
Empfehlung STIKO + RKI: 2007: Mädchen zw 14-17 Jahren ohne Geschlechtsverkehr
2014: Mädchen zw 9-14J, besser ohne Geschlechtsverkehr
Berufsverband der Frauenärzte: Impfung auch bei sexuell aktiven Menschen (sinnvoll auch noch nach vergangener Infektion)
Kapsid Vakzine indufziert hohe AK Spiegel => Anhaltende, sichere Immunabwehr mit Schutz vor Folgen einer Infektion mit Hochrisikovirustypen 16+18
Natürliche Infektion: Keine AK Bildung, da Oberflächeninfektion der Schleimhaut
=> Aktuell keine Impfung für Männer (Herdenimmunität?)
Prävention: Lunge, Kolon, Prostata CA
Lungen CA: F Adeno CA Häufiger, M PEK
F: Sensibler auf Rauchkarzinogene, erhöhte Östrogenkonzentration im Tumorgewebe, Progesteron proaktiv (R -> Besseres Outcome), M empfindlicher auch Ozon
F: Besseres Ansprechen auf Neoadjuvante Chemotherapie, mehr toxische Schädigung + stärkere NW
F: Weniger Pneumektomien, weniger abdominelle CTs, geringere radiotherapeutische Dosierungen, weniger Platinhaltige Chemotherapien bei Metastasen, M Öfter in Studien eingeschlossen
F: Längere Überlebensdauer, jedoch insgesamt Anstieg der Mortalitätsrate
Primärprävention: Rauchstopp
Screening: Mehr Schaden als Nutzen
Kolon CA: Lebensstil (Ernährung, Sport, Bewegung), Vorsorgemaßnahmen
Ballaststoffreiche Ernährung
Vorsorgekoloskopie: Jährlich 2,6%, Kumuliert F 20%, M 18%, va 65-69 Jährige
=> Effektive Mortalitätssenkung vermutet
FOBT / Juajak Test: Falsch positiv bei Fleischkonstum, Zahnfleisch / Nasen / Hämorrhoidalblutungen
Falsch negativ bei Ascorbinsäurezunahme
Prostata CA: Vorsorgeuntersuchungen (PSA, Digital rektale Untersuchung)
Betrifft jeden 6. Mann ab 50. LJ, nur jeder 33. Mann stirbt
90% keine Metastasen bei Diagnose
Radikale Prostatektomie häufigste Behandlungsoption (70%) => Erektionsstörungen, Inkontinenz
=> Nutzen PSA Screeninung fraglich
=> Hohe Anzahl an falsch positiver Befunde und unnötige Behandlung
=> Um einen Tod durch Prostatakrebs zu verhindern, müssen 9 Jahre lang 1410 beschwerdefreie Männer an der Früherkennung teilnehmen, davon werden bei 250 Gewebeproben entnommen, davon kommt es bei 83 zu Komplikationen und bei 3 zu schweren Komplikationen
=> ~ Wunsch des Patienten! Partizipative Entscheidungsfindung
16. Verfahren des Tumorscreenings, die in der ambulanten Gesundheitsversorgung im Rahmen der gesetzlichen Krankenversicherung für Erwachsene angewendet werden, benennen
Zervix CA: Screening: Ab 20 J, 1x/a: Anamnese, Untersuchung Geschlechtsorgane, PAP Abstrich, Beratung zum Untersuchungsergebnis
PAP Abstrich: Reihenuntersuchung seit 1950, Kassenleistung seit 72
Sensitivität 51%, Spezifität 98%, deutliche Reduktion der Mortalität + Inzidenz
Verbesserte Früherkennung: Teilnahmerate erhöhen (60-80% der F < 65J nehmen 1x in 3 Jahren teil)
=> Persönliche Einladungen verschicken!
Verbesserte Zytologie: Dünnschichtzytologie (ThinPrep Test)
+: Vermehrtes Gewinnen aussagekräftiges Abstrichmaterial, Anzahl nicht /eingeschränkt beurteilbarer Zellen sinkt, Dysplasien / CIS + CA besser erkannt, Anzahl unklarer / zweifelhafter Befunde sinkt, erhöhte Sensitivität
-: Kosten für Probeentnahme, ärztliche Beratung, Material, Laborleistung 50€
Vaginaler Ultraschall: Nicht empfohlen!
Mamma CA:
Ab 30 J: 1x/a Abtasten der Brust, Abtasten örtliche LK, Anleitung zur Selbstuntersuchung
Risikopat (positive FA): Untersuchung 2x/a: Klinische US der Brust + LK, Sonographie der Brust, Mammographie 1x/a, Tumorrisikoberatung
50-69J: 1x in 2 Jahren Mammographie
Teilnahme: Abtasten + Mammographie ca 60%
=> Erhöhte Inzidenz durch bessere Erkennung, jedoch keine Senkung der Mortalitätsrate!
Lungen CA: Kein Screening
Kolon CA:
AB 50 J: 1x/a Test auf occultes Blut
Ab 55 J 1x in 10 Jahren Beratung über Screeningsziel, Koloskopie, Zweite Koloskopie nach 10J + 1x in 2 Jahren Alternativ zur Koloskopie Test auf occultes Blut
Melanom: Ab 35J 1x in zwei Jahren: Anamnese, Untersuchung gesamte Haut, Beratung zum Untersuchungsergebnis
=> Hohe Kosten, keine Senkung der Mortalität erkennbar
Prostata: AB 45 J 1x/a Anamnese, Inspektion + Palpation äußere Genitale, Enddarmtastung incl Prostata, Untersuchung örtliche LKs, Beratung zum Untersuchungsergebnis
PSA Test
17. Nutzen und Konsequenzen ausgewählter Screeningmaßnahmen auf individueller und gesellschaftlicher Ebene kritisch einordnen (Prostata CA, Mamma CA Screening)
=> Mamma
Mamma CA: keine Reduktion der Mortalität!
Nutzen: 1 von 2000 Frauen weniger an Mamma CA verstorben
Dafür: 300 falsch positive und 10 unnötig behandelt
Wichtig: realtive vs absolute Zahlen (Brustkrebssterblichkeit sinkt um 20% klingt besser als sinkt von 5 auf 4 je 1000 Frauen)
=> Nutzen Mammographiescreening subjektiv deutlich überschätzt
=> möglichst objektive, allgemein verständliche Informationen => Partizipative Entscheidungsfindung
CAVE: Männer: Mehr Todesfälle durch Brustkrebs als durch Hodenkrebs
Aufklärung: Motivieren eigene Meinung zum Screeningangebot zu bilden, Fakten Boxen in Wartezimmer, Internetseiten empfehlen
WHO Kriterien für Screening Untersuchungen:
Krankheit muss epidemiologisch bedeutend sein, signifikanten Einfluss auf LQ und Lebenszeit haben, effektiver und akzeptabler Test, Behandlung in asymptomatischer Phase muss Behandlung in symptomatischer Phase überlegen sein
Prostata CA: Epidemiologisch relevant (140/100000M), Einfluss auf LQ + LZ unterschiedlich
PSA Test: Sensitivität 47-90%, Spezifität 95-99%
Behandlungsauswirkung unterschiedlich
Problem: Zahlenverständnis
Bayes Theorem: Diagnostischer Test wird aussagekräftiger, je höher die Wahrscheinlichkeit des Vorliegens der gesuchten Erkrankung ist
Wichtig: Mortalitätsreduktion!
Überdiagnostischer Bias: Screening erkennt Krebs (Pseudokrankheit), der bis zum Tod subklinisch verlaufen würde
Leadtime Bias: Screening: Frühere Diagnose, jedoch Tod zum gleichen Zeitpunkt
=> Gleiches Überleben mit früherer Diagnosestellung + Belastung
Watchfull Waiting
Problem Prostata CA Screening
Prostata CA: jeder 6. Mann über 50J betroffen, nur jeder 33. Stirbt
90% Metastasefrei bei Diagnose
Häufigste Behandlungsoption radikale Prostatektomie (70%) => Erektionsstörungen, Inkontinenz
Keine Mortalitätssenkung, dafür viele falsch positive Befunde + unnötige Behandlungen
Um einen Tod durch Prostata CA zu verhindern, müssen 9 Jahre lang 1410 beschwerdefreie Männer an der PSA Früherkennung teilnehmen
=> 250 Biopsien, 83 Komplikationen, 3 schwere Komplikationen
=> Screening ~ Patientenwunsch
=> Partizipative Entscheidungsfindung
Arzt: Defensive Entscheidung (rechtlich)
=> Nutzen Krebsfrüherkennung in Europa deutlich überschätzt / Deutsche Patienten schlecht informiert
7 Sünden des Gesundheitswesens: Profitorientierte Forschungsfinanzierung, irreführende Berichterstattung in medizinischen Fachzeitschriften, irreführende Berichterstattung in Patientenbroschüren, Irreführende Berichterstattung in den Medien, Kommerzielle Interessenskonflikte, Defensive Medizin, Mangelndes Verständnis der Ärzte von statistischer Evidenz
=> Falsch informierte Patienten
