M19

MM: Klassifikation nach Salmon und Durie
Stadium I: Hb > 10, normwertiges Serumcalcium, maximal solitäre Osteolyse bei sonst unauffälligem Skelettbefund, Geringe Erhöhung der monoklonalen Ig (IgG <5, IgA <3, Bence Jones <4)

II: Weder I noch III

III: Hb <8,5, Hypercalciämie, multiple Osteolysen / fortgeschrittene Destruktionen, Hohe Konzentrationen der monoklonalen Immunglobuline: IgG >7, IgA >5, BJ > 12

CML: Chronisch Stabile Phase,
Akzilerationsphase: 15-29% Blasten im Blut / KM oder Blasten + Promyelozyten im Blut / KM > 30% oder >20% Basophile im Blut / KM oder Therapie unabhängige Thrombozytopenie <100k oder neue entstandene klonale Evolution oder progrediente Fibrose des KM oder progrediente Splenomegalie und ansteigende Leukozyten, die auf Therapie nicht ansprechen
Blastenkrise: >30% Blasten im Blut / KM oder Nachweis extramedullärer Blasten 

CML: Chronisch stabile Phase -> Akzilerationsphase -> Blastenkrise
Prognose: 10 YOS ~ Therapie zwischen 40 und 55%

MM: Siehe Klinik

CML: Tyrosinkinase Inhibitoren, Interferon Gabe, Chemotherapie mit Hydroxyharnstoff, Polychemotherapie, Allogene Knochenmarkstransplantation, Periphere Stammzelltransplantation

Va CML -> ggf Hydroxyurea -> BCR ABL Nachweis => Imatinib oder Nilotinib oder Dasatinib
=> Therapieversagen / Resistenz / Intoleranz => Dasatinib / Nilotinib
=> Progress, Therapieversagen, T315I Mutation => Allogene SZT bei Eignung + Spenderverfügbarkeit vs experimentelle Therapie / Chemotherapie
Verlaufskontrolle: Hämatologisch ED, innerhalb der ersten 3 M alle 2 Wochen, nach 3 M, nach 6 M, alle 3 M + wenn klinisch erforderlich
Zytogenetisch: ED, 3M, 6M, dann alle 6 Moante bis zur CCyR, bei Va TKI Resistenz, bei unklarer Zytopenie, vor Therapiewechsel
Molekular: ED, 3M, 6M, alle 3 Monate bis zur MMR, dann alle 3-6M, nach Absetzen, alle 4 W im ersten HJ, alle 6W im zweiten Halbjahr, danach alle 3 M

Therapieansprechen: Hämatologisch, Zytogenetisch, Molekular (Siehe LZ)

Akzelerierte Phase: TKI Vorbehandlung -> Alternative TKI nach Mutationsstatus -> Allogene SZT
Keine TKI Vorbehandlung -> Imatinib oder Nilotinib oder Dasatinib -> Allogene SZT

Blasenkrise: Myeloisch: Hydroxyurea, Ara C, ggf Anthrazykline -> TKI Vorbehandlung?
Lymphatisch: Vincristin, Dexamethason -> TKI Vorbehandlung?
Ja: Alternative TKI nach Mutationsstatus -> Allogene SZT
Nein: Imatinib oder Dasatinib -> Allogene SZT
 

MM: Interdisziplinär + Mulitmodal, kurativ allogene SZT
Ziel: (partielle) Remission, Remissionserhalt, Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit, verhindern von Komplikationen
Chemotherapie + Medikamentöse Therapie: Ab Stadium II + Leichtkettenmyelome bei Pat >65J Chemotherapie nach Alexanian Schema (Melphalan + Prednisolon) => Remission: Rückgang Igc und Reduktion der Knochenmarksplasmazellen um die Hälfte, idR Verbunden mit Normalisierung der Laborparameter und symptomatischer Verbesserung des Patienten
Neu: Thalidomid, Bortezomib, bei Therapierefraktion Arsen Trioxid

KM Transplantaton: Jüngere Pat
=> Myeloablative Hochdosis Chemo, Risiken, nur Pat < 50J
Alternative im Grenzwertigen Alter: Allogene SZT aus histokompatiblem KM Spende ohne myeloablative Chemotherapie, höhere Rezidivquote, jedoch Langzeitremission in 50%

Sonst: Verlangsamung + Abschwächung Osteolysen: Bisphosphonate (monatlich iv Pamidronat / Zoledronat), Frakturgefahr durch osteolytischen Herd: Lokale Radiatio / prophylaktische operative Stabilisierung
Komplikationen (Hyperkalziämie, Hyperuirkämie) medikamentös
Infektionen führzeitig mit AB, evtl IgG Substitution
Impfung gegen Pneumokokken, Haemophilus Influenzae, Grippe
Fortgeschrittene NI: Dialyse
Schwerwiegende Anämien uU mit Erythropoetin / G-CSF

AK: Maus (omab), Chimär (34%, ximab), Humanisiert (10% Maus, zumab), Human (mumab)
-vi (gegen Viren), -tu (Tumore), -ci (KV)

Trastuzumab: Inhibition Her2 Dimerisierung, Inhibierung PI3K AKT Pathways, Abschwächung zelluläres Signalling, AK vermittelte zelluläre Toxizität, Hemmung Tumorangionese
Resistenz: Steigerung zellukäres Signaling, PTEN Verlust, gesteigerte AKT Aktivität, alternatives zelluläres Signaling via EGF, TGF alpha Überexpression, Neuregulin Überexpression, VEGF Überexpression, IGF1R Überexpression
=> Bei Her2 + Mamma CA (2+ + FISH, 3+, 25-30%)
NW: Dilatierte Kardiomyopathie, Tachykardie 27%, lokale Reizungen, Fieber, Schüttelfrost, KM Suppression
KI: Anthrazykline (bis 24W nach Beendigung)

TDM1 (Trastuzumab + Emtansin (M Tub Polym Inhibitor), 2nd line Therapie
NW: Thrombozyto + Neutropenie, Anämie, Hypokaliämie, Erschöpfung, Obstipation, Erbrechen, Übelkeit, Pneumonitis, Bauchschmerzen, Fieber

AK in Krebstherapie: Rituximab, Trastuzumab, Cetaximab, Bevacizumab, Panitumumab
Anti Tumor: Rituximab (CD20, BZ Lymphom), Trastuzumab (Anti Her 2, Mamma), Cetuximab (Anti EGFR, metastasiertes Colon CA), Bevacizumab Anti VEGF (met Kolon CA, Mamma CA)
Alemtuzumab (Anti CD25, Leukämie), Gemtuzumab (Anti CD33, AML)

Cetuximab: IgG, mAb, Chimär
Panitumumab: IgG2 mAb, Fully humanized
=> Anti EGFR bei mCRC
CAVE: K RAS Mutation (Konstitutiv aktiv => Signalweg unabhängig von EGFR)
=> Klonale Selektion => Therapieresistenz

Panitumumab: Vectibix: Voll humaner monoklonaler IgG AK gegen EGFR, hohe Affinität, hemmt ligandeninduzierte EGFR Tyrosinphoshorylierung
UAW: va Hautreaktionen (Hautveränderungerung, Schleimhaut, Nagel(bett), Haar)
=> Alle EGFR Inhibitoren (AK, Tyrosinkinase Inhibitoren)
=> Hautmanagement!

Cetuximab: Chimärer AK, gegen EGFR (Her1), 5-10x höhere Affinität als endogene Liganden
CAVE: Reduktion Gesamtüberleben bei KRAS Mutation!
Hauttoxizität: Lokale Therapie, Prophylaktische AB Therapie (TC), Therapiepause
=> Exanthem || Prognose
 

Tyrosinkinaseinhibitoren:
Imatinib (ABL, KIT…), Nilotinib, Sorafenib, Sunitinib, Lapatinib, Erlotinib, Dasatinib, Geftinib

Imatinib: Besetzt ATP Bindungsstelle von BCR / ABL

Gefitinib, Erlotinib: Hoch selektiv, stark + reversible EGFR Tyrosinkinase Inhibitoren
Gefinitib: NSCLC EGFR+, Erlotinib: NSCLC / Pankreas CA EGFR +
UAW:
Gefitinib: Diarrhoe, Erythem, Transaminaseerhlhung, Pneumotoxisch
Erlotinib: Diarrhoe, Erythem, Transaminaseerhöhung, Nasenbluten, Keratitis, Magen Darm Perforation
WICHTIG: Hemmung ATP Bindungsstelle, nicht Liganden Bindungsstelle
CAVE: KRAS Mutation

Angiogenese Inhibitoren:
Bevaciczumab bindet VEGF => Verhindert Bindung VEGFR => Keine Vaskularisierung / Zurückbildung bereits entwickelter Gefäße
va CRC (+ 5 FU + Oxaliplatin), Mamma + Ovarial CA (+ Paclitaxel), NSCLC
NW: 1/3 art HAT, Magen Darm Perforation, Blutungen, Hämorrhagien, arterielle Thromboembolien, Wundheilungsstörungen

Avastin: Bindet VEGF (Anti VEGF AK)

Immun Checkpoint Inhibitoren: Nivolumab (PD1), Ipilimumab (CTLA4)
APC – T Zell Interaktion: Moderate Immunreaktion
=> Unterbinden => Verstärkte Immunreaktion
Ipilimumab + Pembrolizumab beim Melanom

PD1 / PDL1 Inhibitoren in Studien für Lungenkrebs, Nieren CA, Blasen CA, Kopf Hals CA, Ovarial CA

NW: Dermatologisch, GI, Hepatisch, Endokrin, weniger gewöhnliche entzündliche Ereignisse
=> Temporäre Immunsuppressivabehandlung, TNF alpha Antagonisten, Mycopheolat Mofetil, ..

Serin / Thyreoninkinase Inhibitoren: MAP Kinasen Inhibitoren 

Brustkrebs: 50000 Fälle /a, Hohe Mortalität
50% EGFR Überexpression, Her2 in 30%
1/10 F erkrankt an Mamma CA
Prognose ~ Rezeptorstatus

Entwicklung Monoklonaler AK: Immunisierung einer Maus mit einem Antigen -> B LZ mit AK gegen Antigen reichern sich in Milz an -> Isolation, Fusionierung zu Plasmazytomzellen -> Hybridomzelllinien, unterschiedliche AK Expression + unendliche Teilung
=> Selektion Zelllinie mit höchster Affinität => Vermehrung selektierter Hybridomzelllinie + Aufreinigung AK

HER 2: Ideales Ziel für Mamma CA
HER 2 Level korreliert stark mit Karzinogenese, Überexpression => Prognosefaktor
Überexprimiert bei menschlichen Krebszellen, Normales Gewebe weniger sensitiv gegenüber Drug
Überexpression im Primärtumor + Metastasen

Trastuzumab / Herceptin: Zytotoxisch bei Mamma / Ovarial CA, Inhibiert Proliferation humaber Tumorzellen, die HER2 Überexprimieren
ABER: Effizienz limitiert durch Human Anti Maus AK Response + fehlende Effektorfunktionen

HAMA: Mensch bildet humane Antimaus AK => Schnelle Inaktivierung + Elimibation
=> Chimäre / humanisierte AK
=> Reduktion Antigenität der monoklonalen AK, Erhöhung HWZ des AK im Plasma

Mamma CA: Adjuvante Chemotherapie + Endokrine Behandlung reduziert relatives Rezidiv / Metastasierungsrisiko um 20-45% zusätzlich zur operativen Behandlung und Strahlentherapie

Chemotherapie: va Kombination AC oder EV, FAC oder FEC
LK Befall: Kombination mit Taxanen empfohlen
A: Adriamycin (Doxorubicin), C Cyclophosphamid, E Epirubicin, F Flououracil, M Methotraxat, T Taxane
NW Klassische antineoplastische Wirkstoffe: KM Suppression, Kardiomyopathie (D, E)

Trastuzumab: Gezielte Antineoplastische Therapie
Her2 bei 25-30% überexprimiert => aggressiver KH Verlauf, ungünstige Prognose
=> Trastuzumab beim metastasierten Mamma CA als Monotherapie / Kombination mit Taxanen und Anschluss an eine Operation + Standard Chemotherapie (Adjuvant / Neoadjuvant) + Radiotherapie
Nur bei Pat mit Her2 Überexpression!
=> Lebenszeitverlängerung + Verlängerung des disease free survival

Her 2 Rezeptornachweis durch immunhistologische Färbung
2+: Mehr als 10% positive Zellen, vollständige Membranfärbung, schwach bis mäßige Farbe => FISH, Amplifiaktion Her2? => Tartuzumab
3+: Mehr als 10%, vollständige Membranfärbung, starke Farbintensität

=> Verlängertes Disease Free Survival, Overall Survival

Lungenkrebs: 2008: M 34000, F 15000
WW: M 901000 Erkankungen, 810000 Tode, F 237000 Erkrankungen, 292000 Tode

Kolon CA: M 35000, F 30000
WW: M 500000 Erkrankte, 250000 Tode, F 445000 Erkrankte, 237000 Tode

Lungen CA: M > F
Konstante Inzidenz + Sterberate bei M (1999 -> 2008), bei F Anstieg der Inzidenz, Prävalenz + Sterberate, va jüngeres Alter
Erkrankungsgipfel zwischen 45 und 85 Jahren

Colon CA: 66000 Erkrankungen, Langzeitrisiko zu erkranken liegt bei 6%, zweithäufigste Krebstodesursache
Behandlung im Frühstadium kostet ca 36000€, im fortgeschrittenem Stadium 200000
Erkrankungsrisiko M > F, Mortalitätsrisiko M > F, post OP Komplikationen M > F, Rezidivfreiheit F > M
~ Hormone (Sex) und Gender (Gewicht, Ernährung, Bewegung, Symptombewertung, Vorsorgeuntersuchungen)

Prävention:
Primärprävention: Auftreten von Neuerkrankungen vermindern: Aufklärungskampagnen zur Vorsorge, Impfungen
Sekundärprophylaxe: Entdeckung + Behandlung von Erkrankungen im Frühstadium (Screening)
Tertiärprävention: Verhindern Verschlimmerung nach Erkrankungsausbruch (Reha)

Geschlechtersensible Betrachtung:
Tabatkassoziierte Erkrankungen: Anstieg Prävelanz + Mortalitätszahlen der Frauen
Bei nicht tabakt- + geschlechtshormon assoziierten Tumoren ähnliche Inzidenz
HCC: Zunahme Frauen durch vermehrte Äthylalkoholkonsumierung
Gallenblasen CA > F

Zervix CA: Vorsorge
9-14 Hahre: 1x 3 Injektionen: Beratung, HPV Impfung
=> Gardasil: Tetravalenter Impfstoff gegen HPV 6, 11, 16, 18 (16+18 70% aller Zervix CA, 6+11 90% Genitalwarzen)
Verhindert bei noch nicht infizierten Frauen zu 98% die Vorstufen des Zervix CA (CIN)
NW: 1:100000, Impfschutz 100%
Auswirkung auf Mortalität unbekannt
Getragen durch GKV
Empfehlung STIKO + RKI: 2007: Mädchen zw 14-17 Jahren ohne Geschlechtsverkehr
2014: Mädchen zw 9-14J, besser ohne Geschlechtsverkehr
Berufsverband der Frauenärzte: Impfung auch bei sexuell aktiven Menschen (sinnvoll auch noch nach vergangener Infektion)
Kapsid Vakzine indufziert hohe AK Spiegel => Anhaltende, sichere Immunabwehr mit Schutz vor Folgen einer Infektion mit Hochrisikovirustypen 16+18
Natürliche Infektion: Keine AK Bildung, da Oberflächeninfektion der Schleimhaut
=> Aktuell keine Impfung für Männer (Herdenimmunität?)

Lungen CA: F Adeno CA Häufiger, M PEK
F: Sensibler auf Rauchkarzinogene, erhöhte Östrogenkonzentration im Tumorgewebe, Progesteron proaktiv (R -> Besseres Outcome), M empfindlicher auch Ozon
F: Besseres Ansprechen auf Neoadjuvante Chemotherapie, mehr toxische Schädigung + stärkere NW
F: Weniger Pneumektomien, weniger abdominelle CTs, geringere radiotherapeutische Dosierungen, weniger Platinhaltige Chemotherapien bei Metastasen, M Öfter in Studien eingeschlossen
F: Längere Überlebensdauer, jedoch insgesamt Anstieg der Mortalitätsrate
Primärprävention: Rauchstopp
Screening: Mehr Schaden als Nutzen

Kolon CA: Lebensstil (Ernährung, Sport, Bewegung), Vorsorgemaßnahmen
Ballaststoffreiche Ernährung
Vorsorgekoloskopie: Jährlich 2,6%, Kumuliert F 20%, M 18%, va 65-69 Jährige
=> Effektive Mortalitätssenkung vermutet
FOBT / Juajak Test: Falsch positiv bei Fleischkonstum, Zahnfleisch / Nasen / Hämorrhoidalblutungen
Falsch negativ bei Ascorbinsäurezunahme

Prostata CA: Vorsorgeuntersuchungen (PSA, Digital rektale Untersuchung)
Betrifft jeden 6. Mann ab 50. LJ, nur jeder 33. Mann stirbt
90% keine Metastasen bei Diagnose
Radikale Prostatektomie häufigste Behandlungsoption (70%) => Erektionsstörungen, Inkontinenz
=> Nutzen PSA Screeninung fraglich
=> Hohe Anzahl an falsch positiver Befunde und unnötige Behandlung
=> Um einen Tod durch Prostatakrebs zu verhindern, müssen 9 Jahre lang 1410 beschwerdefreie Männer an der Früherkennung teilnehmen, davon werden bei 250 Gewebeproben entnommen, davon kommt es bei 83 zu Komplikationen und bei 3 zu schweren Komplikationen
=> ~ Wunsch des Patienten! Partizipative Entscheidungsfindung
 

Zervix CA: Screening: Ab 20 J, 1x/a: Anamnese, Untersuchung Geschlechtsorgane, PAP Abstrich, Beratung zum Untersuchungsergebnis
PAP Abstrich: Reihenuntersuchung seit 1950, Kassenleistung seit 72
Sensitivität 51%, Spezifität 98%, deutliche Reduktion der Mortalität + Inzidenz
Verbesserte Früherkennung: Teilnahmerate erhöhen (60-80% der F < 65J nehmen 1x in 3 Jahren teil)
=> Persönliche Einladungen verschicken!
Verbesserte Zytologie: Dünnschichtzytologie (ThinPrep Test)
+: Vermehrtes Gewinnen aussagekräftiges Abstrichmaterial, Anzahl nicht /eingeschränkt beurteilbarer Zellen sinkt, Dysplasien / CIS + CA besser erkannt, Anzahl unklarer / zweifelhafter Befunde sinkt, erhöhte Sensitivität
-: Kosten für Probeentnahme, ärztliche Beratung, Material, Laborleistung 50€
Vaginaler Ultraschall: Nicht empfohlen!

Mamma CA:
Ab 30 J: 1x/a Abtasten der Brust, Abtasten örtliche LK, Anleitung zur Selbstuntersuchung
Risikopat (positive FA): Untersuchung 2x/a: Klinische US der Brust + LK, Sonographie der Brust, Mammographie 1x/a, Tumorrisikoberatung
50-69J: 1x in 2 Jahren Mammographie
Teilnahme: Abtasten + Mammographie ca 60%
=> Erhöhte Inzidenz durch bessere Erkennung, jedoch keine Senkung der Mortalitätsrate!

Lungen CA: Kein Screening

Kolon CA:
AB 50 J: 1x/a Test auf occultes Blut
Ab 55 J 1x in 10 Jahren Beratung über Screeningsziel, Koloskopie, Zweite Koloskopie nach 10J + 1x in 2 Jahren Alternativ zur Koloskopie Test auf occultes Blut

Melanom: Ab 35J 1x in zwei Jahren: Anamnese, Untersuchung gesamte Haut, Beratung zum Untersuchungsergebnis
=> Hohe Kosten, keine Senkung der Mortalität erkennbar

Prostata: AB 45 J 1x/a Anamnese, Inspektion + Palpation äußere Genitale, Enddarmtastung incl Prostata, Untersuchung örtliche LKs, Beratung zum Untersuchungsergebnis
PSA Test

Mamma CA: keine Reduktion der Mortalität!
Nutzen: 1 von 2000 Frauen weniger an Mamma CA verstorben
Dafür: 300 falsch positive und 10 unnötig behandelt
Wichtig: realtive vs absolute Zahlen (Brustkrebssterblichkeit sinkt um 20% klingt besser als sinkt von 5 auf 4 je 1000 Frauen)
=> Nutzen Mammographiescreening subjektiv deutlich überschätzt
=> möglichst objektive, allgemein verständliche Informationen => Partizipative Entscheidungsfindung
CAVE: Männer: Mehr Todesfälle durch Brustkrebs als durch Hodenkrebs

Aufklärung: Motivieren eigene Meinung zum Screeningangebot zu bilden, Fakten Boxen in Wartezimmer, Internetseiten empfehlen

WHO Kriterien für Screening Untersuchungen:
Krankheit muss epidemiologisch bedeutend sein, signifikanten Einfluss auf LQ und Lebenszeit haben, effektiver und akzeptabler Test, Behandlung in asymptomatischer Phase muss Behandlung in symptomatischer Phase überlegen sein

Prostata CA: Epidemiologisch relevant (140/100000M), Einfluss auf LQ + LZ unterschiedlich
PSA Test: Sensitivität 47-90%, Spezifität 95-99%
Behandlungsauswirkung unterschiedlich
Problem: Zahlenverständnis
Bayes Theorem: Diagnostischer Test wird aussagekräftiger, je höher die Wahrscheinlichkeit des Vorliegens der gesuchten Erkrankung ist

Wichtig: Mortalitätsreduktion!

Überdiagnostischer Bias: Screening erkennt Krebs (Pseudokrankheit), der bis zum Tod subklinisch verlaufen würde
Leadtime Bias: Screening: Frühere Diagnose, jedoch Tod zum gleichen Zeitpunkt
=> Gleiches Überleben mit früherer Diagnosestellung + Belastung

Watchfull Waiting
 

Prostata CA: jeder 6. Mann über 50J betroffen, nur jeder 33. Stirbt
90% Metastasefrei bei Diagnose
Häufigste Behandlungsoption radikale Prostatektomie (70%) => Erektionsstörungen, Inkontinenz

Keine Mortalitätssenkung, dafür viele falsch positive Befunde + unnötige Behandlungen

Um einen Tod durch Prostata CA zu verhindern, müssen 9 Jahre lang 1410 beschwerdefreie Männer an der PSA Früherkennung teilnehmen
=> 250 Biopsien, 83 Komplikationen, 3 schwere Komplikationen
=> Screening ~ Patientenwunsch
=> Partizipative Entscheidungsfindung
Arzt: Defensive Entscheidung (rechtlich)

=> Nutzen Krebsfrüherkennung in Europa deutlich überschätzt / Deutsche Patienten schlecht informiert

7 Sünden des Gesundheitswesens: Profitorientierte Forschungsfinanzierung, irreführende Berichterstattung in medizinischen Fachzeitschriften, irreführende Berichterstattung in Patientenbroschüren, Irreführende Berichterstattung in den Medien, Kommerzielle Interessenskonflikte, Defensive Medizin, Mangelndes Verständnis der Ärzte von statistischer Evidenz
=> Falsch informierte Patienten

Psychoonkologische Interventionen:
Krebspatient möchte mit Arzt über emotionales Erleben sprechen
=> Hoher Wunsch nach emotionaler Unterstützung vs geringe Gabe

Wunsch: Unterstützung bei Aktivitäten im Alltag, bei psychischen / psychosozialen Belastungen, Informationsbedarf, Unterstützung bei körperlichen Beschwerden, spirituellen Belanden, Arzt-Patient-Kommunikation, sexuelle Beschwerden

=> Methoden: Aufklärung, Beratung, Begleitung, Verhaltenstherapeutische Interventionen (Training von Verarbeitungsstrategien, Gedankenstopps, Psychoedukation), Entspannungstraining, Psychodynamisch-psychotherapeutische Hilfe, Supportive Psychotherapie

Aufklärungsgespräch: SPIKES Modell:
Setting, Patientenwissen, Informationswunsch, Kenntnisvermittlung, Empathie, Strategie + Zusammenfassung

Kognitiv Behavioral, psychoedukativ + supportiv, Entspannungsverfahren, Gruppentherapie

Beratung: Vermittlung sachlicher Informationen va
=> Aktuelle körperliche, psychische und soziale Belastungen, Klärung von Sachfragen, einfühlendes Verstehen, Lösungswege erörtern
Begleitung: Patient kann emotionale Belastung mitteilen, Belastungen werden gemeinsam mit ihm ausgehalten, Dabeisein in schwierigen Behandlungssituationen, Konkrete Hilfe bei der Lebensgestaltung, erforderlichenfalls Kriseninterventionen

Übergeordnete psychotherapeutische Ziele psychoonkologischer Versorgung:
Hilflosigkeit und Kontrollverlust reduzieren, Autonomie fördern, verlässliche Strukturierung in Behandlung durch personelle und emotionale Ausgeglichenheit im Behandlungsteam, ausreichende und kohärente Informationen über KH Verlauf + Behandlungsplan, soziale Isolation vorbeugen, Aufrechterhaltung / Wiederherstellung eines ausreichend guten / stabilen Selbstwertgefühls

Spezielle psychoonkologische Behandlungsziele: Symptomreduktion und -kontrolle (Schmerz, Fatigue, Übelkeit), Krise überwinden, Katharsis ermöglichen, emotionales Wachstum und Selbstakzeptanz unterstützen (Förderung konstruktiver Konfliktlösungen und Hilfe zur Erarbeitung eines neuen KH + Lebensverständnisses)
Angst und Depression bearbeiten und reduzieren, Bearbeitung der Situation „Leben mit der Krebserkrankung“, Ausdruck von Bedürfnissen und Emotionen fördern, Hilfe bei der Akzeptanz der neuen körperlichen Situation, wieder Vertrauen in den eigenen Körper und seine Funktionen gewinnen
Unterstützung bei der Klärung wichtiger pragmatischer und emotionaler Lebensfragen, ggf Unterstützung einen angemessenen Tod erleben zu können, Trauerbegleitung der Angehörigen

Kurzinterventionen effektiv in Akutbehandlungsphase: 10 Minütiges Gespräch mit Psychotherapeuten, Informationsmaterial zur Behandlung, Entspannungs CDs vor Chemotherapie
Längerfristige Gruppentherapien effektiver wenn Teilnehmer mit hoher Stressbelastung einbezogen, erfahrene Therapeuten, Behandlungsdauer > 12W
=> Stärkerer Einfluss auf Angst, geringerer Einfluss auf Depression, positiver Effekt bei Schmerz, positiver Effekt auf LQ, kein signifikanter Einfluss auf Übelebenszeit

Höherer Bedarf: Fehlendes soziales Netzwerk, Psychoonkologische Konflikte, Ängste vor Kontrollverlust und negativem KH Verlauf, Chemotherapie
Geringerer Bedarf: Gutes soziales Netzwerk, Aktives Coping

Verbesserung Krisenbewältigung: Feste Ansprechpartner, optimale somatische Therapie, Stärkung psychosoziales Netzwerk, Krisenintervention, Information + Eigenkompetenz stärken, realisierbare Ziele vermitteln, Entspannung + Visualisierung, Entgiftung des Todes, Stärkung des Selbstwertgefühls / Körpergefühls

Haltung des Behandlerteams: Respekt, Akzeptanz, Empathie, Besprechungsraum, Gesprächszeit, Verständliche Sprache und aktives Zuhören, Professionalität, Adäquate nonverbale Kommunikation, realisierbare Ziele vermitteln 

Auseinandersetzung mit Krebs: Coping, Resilienz, Psychische Komorbidität

Copingmodell nach Lazarus + Folkman: Appraisal (Initiale Einschätzung des Geschehens, Prüfung persönlicher Bewältigungsressourcen)
Copingprozess (Problem / Emotionsorientiert)
Coping im Entwicklungs- und Behandlungsverlauf

Eustress vs Distress
Aktiv: Fighting Spirit, Aggressivität, Optimismus, Aktivität, Akzeptanz, Selbstsicherheit, Sozial Aktiv
Passiv: Hilflosigkeit, Selbstunsicher, Ängstlich, Konformität, Hoffnungslosigkeit, Depressiv, Verleugnung, Fatalismus

Prädiagnostische Phase -> Diagnosephase -> Behandlungsphase -> Nachsorge / Reha -> Progrediente Phase

Phasen der KH Verarbeitung nach Cullberg
Schock -> Reaktion (Chronifizierung: Psychische KH, Abhängigkeit von Alkohol / Drogen / Medikamenten, Suizidalität -> Psychotherapie / Krisenintervention) -> Bearbeitung -> Neuorientierung

Sterbephasen: Schock -> Hoffnung (Verleugnung, Wut, Depression, Feilschen) -> Annahme -> Sterben
nach Kübler Ross

Folgen auf Körperbild und Sexualität: Bedrohung Leben + körperlice Integrität, Verletzung von Weiblichkeit + Männlichkeit, Verletzung der Attraktivität
Probleme bei Krebspatientinnen: Lustlosigkeit, Vaginalprobleme, Schmerzen, chronische Müdigkeit, Verändertes Körperbild, Verletzung erogener Zonen, Harninkontinenz
M: Lustlosigkeit, Erektionsstörungen, Ejakulationsstörungen, Schmerzen, Chronische Müdigkeit, Verändertes Körperbild, Verletzung erogener Zonen, Harninkontinenz

Psychodiagnostik: Fragebögen
BSF (Ängstliche Depression), PHQD, ACSA (Lebensqualität), COPE, PSQ

Ängstliche Depression: Psychosomatische Pat > Krebs Pat > Gesund
LQ: Gesund > Krebs > Psychosomatisch

Prädiktoren für die Lebensqualität: va Psychosoziale Faktoren, va tumorunabhängig
Klimakterische Symptome, Beziehungsprobleme, sexuelle Probleme, Körperempfindungen, Vorbereitung auf Auswirkung der Krebserkrankung, maladaptive Copingstrategien senken LQ

Lebensqualität: Globale Zufriedenheit + guter Gesundheit, adäquater Wohnraum, Beschäftigung, persönliche + familiäre Sicherheit, Ausbildung, Freizeitmöglichkeiten
Gesundheitsbezogen: HRQL: Ausmaß Erkrankung / Behandlung auf Emotion, Psyche + Soziales
=> Mulitdimensional, Subjektiv
Messung: Anwendbar auf Individuen mit spezifischer Erkrankung (Krebs/ DM), spezifische Behandlung (Chemo, Lungen Tx) oder spezifische Symptome (Inkontinenz)
=> Diabetes Quality of Life Intrument, Functional Living Index Cancer, Eortc QLQ C30
LQ: 7 Dimensionen: Physische Gesundheit (Symptome), funktionelle Gesundheit (Teilnahme an normalen Tätigkeiten des Alltags), emotionale Gesundheit (Schwingungsfähigkeit), familiäre Gesundheit, soziale Gesundheit, Behandlungszufriedenheit (+Finanzen), sexuelle Gesundheit (+ Selbstwahrnehmung)
+ kognitive Funktionen, soziale Stigmata, Spiritualität
Subjektiv: Globale Evolution der HRQL durch Individuum

EORTC QLQ C30 Fragebogen: Einstufung auf 4 Punkteskala von sehr (4) bis überhaupt nicht
=> Körperliche Funktionsfähigkeit

Routinemäßige Erfassung der HRQL verbessert Arzt Pat Kommunikation
LQ <-> Toxizität <-> KH Kontrolle <-> Therapie

=> Unterschiedliche Fragebögen zu unterschiedlichen Fragestellungen, mehrdimensional + subjektiv, Erfassung LQ ungleich Erfassung von Therapienebenwirkungen, Zunahemnde Bedeutung in der Evaluation des Nutzens einer Therapie

Gutes Sterben: Sterben, das frei von vermeidbarem Leid und Stress für Pat + Angehörige ist, Übereinstimmung von persönlichen Wünschen + Werten des Pat für Sterben
=> Symptombehandlung + persönliche Versorgung, Vorbereitung auf den Tod, Moment des Todes, Familie Behandlungswünsche, Ganzheitlichkeit, Kommunikation, Fürsorge für andere

Wunsch: Zuhause, hinüberschlafen, Schlaganfall, Unfall, Herzstillstand, Sex
Sehr große Angst, viel Angst, Leben nach dem Tod
Einfluss Zeitpunkt der Diagnoseeröffnung auf Palliativgeschehen
=> Frühe Diagnoseöffnung: Qualitaitv bessere häusliche Palliativersorgung, schnellere Entscheidung bzgl Palliativtherapie + Versorgung
Pat Wunsch: Klare Informationen über Lebensende, vorsichtige + sensible Kommunikation, Vorbereitung auf Todeszeitpunkt
Arzt: Schmerzlinderung, geringer Stationsaufenthalt
=> Gegensätzliche Prioritäten
Klinikmitarbeiter + Patienten => Gemeinsamer Wunsch nach mehr Unterstützung

Palliativstation: 35% versterben, 50% entlassen, 10% Hospiz

Auch im jungen Alter hohe Chance an Depression zu erkranken -> psychoonkologische Betreuung
Bedürfnisse: Soziale Unterstützung, soziales Netzwerk, ….
Frauen: Lustlosigkeit, Vaginalprobleme, Schmerzen, chronische Müdigkeit, verändertes Körperbild, Verletzung erogener Zonen, Harninkontinenz
M: Lustlosigkeit, Erektionsstörungen, Ejakulationsstörungen, Schmerzen, Chronische Müdigkeit, Verändertes KH Bild, Verletzung erogener Zonen, Harninkontinenz

Häufig unerwünschte Wirkungen der Zytostatikatherapie:
Übelkeit und Erbrechen fast regelmäßig (Antiemetikagabe!), Haarausfall, Knochenmarkstoxizität
=> Therapielimitierend: Leukos <3000/µl => Keine weitere Therapie => Zyklen + Pausen

Spezifische UAW: Cyclophosphamid: Hämorrhagische Zystitis, Doxorubicin: Kardiotoxizität, Bleomycin: Lungenfibrose, Vincristin: Neuropathie, Cisplatin: Nephrotoxizität

Alkylierende Substanzen: Stickstoff Lost Verbindung (N, dass über CH Ketten mit 2-3 Cl verbunden ist (zweifach / tertiär chlorierte Stickstofflosten)
Stickstoff-Lost -> Aziridinium Ion

=> Cyclophosphamid: Bestandteil vieler Kombinationsgaben
Nach Aktivierung Hepatotoxisch, Durch CYP3A4 aktiviert => Acrolein metabolisches Produkt => Hämorrhagische Zystitis
Pharmakokinetik: Biverfügbarkeit 70%, Metaboliten renal eliminiert, HWZ 3-10h
UAW: Myelosuppression (Dosislimitierend), Hämorrhagische Zystitis (Vorbeugung durch MESNA)

Cisplatin: Kein Alkylanz, verursacht aber Quervernetzung von DNA Strängen
Verwendung va bei Hoden-, Ovarial-, Bronchial-, Harnblasen- und Zervixkarzinom, iv Gabe, fast ausschließlich in Kombination
UAW: Übelkeit, Erbrechen, Nephrotoxizität, Neurotoxizität
Derivate: Carboplatin (weniger toxisch, dafür myelotoxisch), Oxaliplatin (nicht nephrotoxisch, aber neurotoxisch)

Antimetabolite:

Methotrexat: Gelangt über Transporter in die Zelle, Anheftung von Polyglutamatresten, Akkumulation in der Zelle, Beeinflussung des C1 Stoffwechsels
UWA: Knochenmarksuppression, Mucositis
=> Begrenzung der Toxizität durch Folinsäure (Leucovorin Rescue)

Purinderivat (Mecraptopurin, Thioguanin): Aktivierung durch Hypoxanthin Guanin Phosphoribosyltransferase (HGPRT), Hemmung der IMP Umsetzung, Einbau in NS
=> Resistenzentwicklung durch Verminderung der HGPRT Aktivität
Anwendung va in Kombination mit anderen Substanzen bei Leukämie (ALL, AML)

Pyrimidinanaloga: 5 Flourouracil bei Kolorektale Karzinome
=> Selbstmordsubstrat der Thymidilatsynthese, Einbau als falsches Substrat
=> Wirkung kann durch Folinsäure + MTX gesteigert werden
=> Hoher first pass Effekt, Metabolisierung durch DPD, niedrige Konzentration nach oraler Gabe
Sättigung des Metabolismus: Verdoppelung der Dosis führt bei oraler Gabe zu 13x Konzentrationsanstieg, hoher individuelle Variabilität
=> 5-FU heute va iv


Cytarabin bei AML
=> Arabinoseanteil hemmt DNA Polymerase
Gemcitabin bei Pankreas, Bronchial CA…
=> Einbau in DNA + Abbruch DNA Synthese

Beeinflussung Mitose:
Vinca Alkaloide: Hemmung der Polymerisation => Hemmung der Mitose, Blockierung des Spindelapparates
Resistenzentwicklung (PGP)
iv Gabe, intensiver Metabolismus, Ausscheidung über Galle, HWZ: Vinblastin + Vindesin ca 20h, Vincristin 85h
Indikation: Viele Tumorarten, zV Akute Leukämie, Bronchial- + Mamma Ca
UAW: Vincristin: Neurotoxizität (dosislimitierend), andere Vanca Alkaloide KM Suppression

Taxane: Hemmung der Depolymerisation der Mikrotubuli, Resistenz durch PGP
Indikation: Verschiedene solide Tumore, zB Ovarial + Mamma Ca
=> Paclitaxel, Docetaxel

AB:
Anthracycline: Interkalation + Topoisomerase II Hemmung => Doxorubicin, Daunorubicin, Epirubicin
Indikation bei zahlreichen soliden + hämatologischen Neoplasien, ua Mamma CA
=> Myelotoxizität + Kardiotoxizität (Kumulativdosen)

Actinomycine: Dactinomycin (Wilms Tumor), Mitoxantron (Mamma, Prostata CA, MS)
Bleomycin: Einsetz bei Hoden CA + Lymphom, keine Myelotoxizität, Gefahr Lungenfibrose (Bleomycinlunge)
Mitomycin C: Blasen-, Magen- + Lungenkrebs

Topoisomerase Inhibitoren: Inhibition humaner Topoisomerase => Etoposid + Teniposid: Topoisomerase II
=> bei Bronchial-, Hoden- + Ovarial CA, Lymphom, Leukämien
KM Toxizität dosislimitierend, Toxizitätserhöhung durch Ca Antagonisten
Irinotecan + Topotecan => Topoisomerase I
=> Einsatz von Irinotecan in Kombination mit Folinsäure + 5FU bei Kolon CA (FOLFIRI)
Topotecan 2nd line bei metastasiereten Ovarial CA
=> Myelotoxzität, zT schwere Diarrhoen unter Irinotecan

Nomenklatur
Murine AK: -omab, Chimäre AK (30% Maus): -ximab, Humanisierte AK (10%Maus): -zumab, Vollständig humanisierte AK: -umab

AK:
Cetuximab (Erbitux) (Chimärer AK) + Panitumumab (Vectibix) (Vollständig humanisierter AK)
=> EGFR => Bei Darmkrebs (bei k ras wt), Cetuximab bei Plattenepithel CA im HNO Bereich
=> Hemmung der Ligandenbindung + intrazelluläre Signalkaskade (KRASwt -> RAF -> MEK -> ERK => Proliferation, Migration, Angiogenese)
40% Kolon CA: KRASmut (Dauerhafte Aktivierung unabhängig von EGF Rezeptor) => Kein therapeutischer Nutzen

Bevacizumab (Avastin): Humanisierte AK gegen VEGF va bei Kolon, Bronchial + Nierenzell CA

Rituximab (Anti CD20, MabThera): Chrimärer AK gegen CD20Ag auf B LZ, bei Lymphomen, CLL, AIE (RA)

Alemtuzumab (Anti CD52, MabCampath): Humanisierter AK gegen CD52 (B+TLZ), va bei CLL und off label bei T NHL

Trastuzumab (Herceptin): humanisierter AK gegen EGF2 R (=HER-2/neu), bei HER2-neu positiven Mamma CA
=> Hemmung der Tumorproliferation durch Apoptose / AKabhängige Zellzerstörung der Tumorzelle durch IS
Vor Therapie Bestimmung Rezeptorexpression notwendig!

Tyrosinkinase Inhibitoren des EGF R
=> Bindung an ATP Bindungsstelle der Tyrosinkinase => Blockade Signaltransduktion + Hemmung Zellproliferation
Resistenz: bei T790M Mutation => Keine Bindung, Resistenz (ca 50% der Pat, die während Behandlung Rezidiv haben)
Andere Resistenzmechanismen: Signaltransfuktion über andere Wege (PI3K AKT Weg)
UWA: Diarrhoe, Hautausschlag

Imatinib: CML: 90% Philadelphia Chromosom => Translokation von Bruchstücken der Chromosomen 9 + 22 => Expression aktiver Tyrosinkinase (Bcr Abl) => unkontrollierte Stimulation von Leukos
Imatinib hemmt auch nicht modifizierte Kinase + andere Rezeptorkinasen
Komplettes cytogenetisches Ansprich: Imatinib 75%, Interferob Cytarabin 15%
=> Imatinib sehr wirksam bei Patient mit CML
=> Häufig unerwünschte Wirkung: Exanthem (75% bei Erlotinib, 33% bei Gefitinib)

CML
Imatinib, Dasatinib Nilotinib: Bcr Abl, PDGFR, cKit
Sorafenib: PDGFR, VEGFR, cKit, Raf
Sunitinib: PDGFR, VEGFR, cKit
Erlotinib: EGFR (HER1)
Gefitinib: EGFR (Her1)
Lapatinib: EGFR (Her1) + HER2

 

(Verminderte Aufnahme / Aktivierung, verstärkte Inaktivierung / Auswärtstransport, erhöhte DNA Reparatur, Überexpression von Zielproteinen, Hemmung der Apoptose)

Verminderte Aktivierung: Mercaptopurin ua Antimetabolite
Verstärkter Auswärtstransport: mdr-1 Gen, PGP (Vinca Alkaloide, Taxana ua)
Überexpression des Zielproteins: Methotrexat (Dihydrofolsäure Red.), Fluoruracil (Thmidilatsynthese)
Verminderte Aufnahme: Methotrexat (Folattransporter), Cytarabin (Nukleosidtransporter)
Verstärkte DNA Reparatur: Alkylantien, Cisplatin, Topoisomerase II Inhibitoren
Veränderte Zielstruktur reduzierte Bindung: Etoposid (Topoisomerase II)
Verstärkte Inaktivierung: Bleomycin (Hydrolase), Cyclophosphamid (Aldehyddehydrogenase)

=> Siehe Ausarbeitung zu den einzelnen Klassen für Details

Defekte in Reparaturgenen führen zu erblichen Tumorsyndromen
Retinoblastom (RB1), Fanconi Anämie, Ataxia Teleangiektasia (ATM), Li-Fraumeni (p53), heriditäre Brustkrebsformen (BRCA1+2), heriditäre Darmkrebsformen (MSH2, MLH1), Familiäres Adenomatöses Polypöses Kolon (APC)

Knudson Zwei Hit Hypothese:
Zielzellen im Gewebe: 10^6
Mutationsrate / Zelle: 10^5
Sporadisches Retinoblastom: 2 Mutationen: 10^6x10^-5x10^-5 => 1:10000
Familiäres Retinoblastum: 1 Mutation: 10^6x10^-5 = 10:1

Kolonkarzinom: 30% familiäres Risiko, davon
5-8%: Erblicher Darmkrebs, hohes Krebsrisiko: Mehrere Krebsfälle in Familie, Vererbung bestimmter Genveränderungen nachgewiesen, Molekulargenetische Testung ermöglicht Diagnose (HNPCC, FAP)
20-25%: Familiäre Häufung, erhöhtes Darmkrebsrisiko, unklare genetische Ursachen

Heriditärer nicht polypöser Colon CA: MSH6, MLH1, 2, PMS2, HNPCC-62
=> Anfärbung Genprodukte, Sequenzierung

Krebs: Genomkrankheit induziert durch Umwelt + Vererbung
=> Akkumulation von Mutationen
Eine Zelle, die erhebliche Schäden in DNA anhäuft/ Schäden nicht mehr beheben kann
=> Seneszenz (irreversibler Ruhezustand), Apoptose, Tumor
Krebs als Evolution in Zeitraffer (Selektionierung der besonders aggressiven Tumorzellen)

Veränderte Gene: Onkogene: Mutierte Genversionen, die an verschiedenen Prozessen beteiligt sind: Wachstumsfaktoren, Rezeptoren für Wachstumsfaktoren, G Proteine, Proteinkinasen, Transkriptionsfaktoren
Tumorsuppressorgene: Hemmung Reaktionen, die zu Tumoren führen: Regulation Zellzyklus, Einleitung Apoptose

Mutationsmechanismen:
Punktmutation:
Im Gen: Veränderte Funktion, Stabilität oder Lokalisation des Proteins
Regulatorisches Element: Veränderte Genexpression, verändertes Splicing

Strukturvarianten:
Translokation: Genfusion / Fusionsproteine: Vermehrte, veränderte Expression, veränderte Funktion
Deletion: Funktionsverlust, vermindertes Protein
Amplifikation: Vermehrtes Protein

Proto Onkogen: Punktmutation: HRAS, KRAS, NRAS, RET, BRAF
Translokation: BCR ABL, MYC, TRK, TEL JAK2, RET, COL1A1 PDGFB, CYCD1
Amplifikation: MYC, ABL, MYB, ERBB, KRAS, MDM2, CDK4, REL

Translokation mit Fusionsprotein: Translokation des c abl Proto Onkogens von Chromosom 9 auf Chromosom 22 in Nähe des BCR Gens
=> Entstehung chimärischen BCR ABL Fusionsgens
=> CML >95%, AML 2%, ALL 25%
=> Tyrosinkinasehemmer (Imatinib) hocheffektive + dauerhafte Therapie für CML in früher chronischer Phase

Mechanismen der Mutation von Protoonkogenen:
Onkogene: Dominante gain of function Mutationen
=> Häufig Translokationen, va in Leukämie, Lymphomen + Sarkomen
=> 90% der in Tumoren aktivierten Krebsgene haben dominante Mutationen

Tumorsuppressorgene: Rezessive loss of function Mutation, viele mögliche Mutationsarten
=> 10% der in Tumoren aktivierten Krebsgene haben rezessive Mutationen
=> Begünstigt durch erhöhte Tumormutationsrate, erbliche Vorbelastung

Mutationsauslöser: Endogen: Replikationsfehler, ROS
Exogen: Mutagene Chemikalien, UV, Ionisierende Strahlung, bestimmte Pflanzentoxine, Viren
Rauchen: Hauptverursacher, 20x erhöhtes Lungenkrebsrisiko + viele andere Tumore, >60 Karzinogene, Distinkte Mutations Signaturen
=> Kleinzelliges Lungencarcinom: Fast alle Tumore Mutation in TP53+RB1, extrem hohe Mutationsrate (~50000 / Tumor), viele G->A Transitionen, Akkumulation von Mutationen in Protoonkogenen + Tumorsuppressorgenen, strukturelle Varianten mit Amplifikation (MYCL1, MYCN + MYC), Chromothripsis, multiple Signalwege betroffen
=> 1-3 Mutationen / Packung

Spontane + induzierte DNA Schäden: Cytosindesaminierung (200/c/d), Purinverlust (12k/c/d), Einzelstrangbruch (55k/c/d), Pyrimidinverlust (600/c/d), Doppelstrangbruch (9/c/d), Crosslink (8/c/d), Pyrimidindimer

DNA Reparatur:
Läsionen an einem DNA Strang: Desaminierte Cytosin (Uracil), Abasische Stellen, Methylierte Stellen, Oxidierte Basen, Einzelstrangbrüche, Fehlpaarungen vor Replikation => Basen Exzisionsreparatur
Thymidindimere + andere sperrige Läsionen: Nukleotid Exzisionsreparatur
Fehlpaarungen nach Replikation: Mismatch Reparatur
Läsionen an beiden DNA Strängen: Doppelstrangbrüche, Interstrangvernetzung: Non Homologous end joining, Homologe Recombination

Basenexzisionsreparatur: Korrigiert Schäden, die auf spontane Hydrolyse oder Agenzien zurückgehen, die sie chemisch verändern
Uracil DNA Glykoslyse: Erkennung der chemisch modifizeirten Base + Entfernung
AP Stelle -> AP Endonuklease: Nick the damaged DNA; backbone at the AP site
DNA Polymerase beta, DNA Ligase II, XRCC1: Neusynthese + Ligation
=> BER repariert einzelne Basen

Xeroderma Pigmentosum: Photosensitiivität, Photophobie, Konjunktivitis, Haut Pigmentveränderungen, Vorzeitige Hautlaterung, Multiple kutane Neoplasien (Plattenepithelkarzinome, Malignes Melanom, Basalzellkarzinom + Fibrosarkom)
Defekt in der Reparatur von UV induzierten DNA Schäden, autosomal rezessiv, 1:250000

UV Licht induziert DNA Mutationen: Thymin Dimer (85%), Thymin Cytosin Dymer (10%)
Dimerbildung -> Abnorme DNA Konformation
=> Nukleotid Exzisionsreparatur: Reparatur geschädigter DNA meist sperriger Läsionen wie Pyrimidindimerisierung durch UV Strahlen
=> Rekrutierung TFIIH + XPG zum Schaden, Entwinden der DNA über 12-24 Nukleotide, Beidseitiges Schneiden der DNA durch Endonuklease, XPD schneidet auf 3‘ Seite, ERCC1/XPF schneidet auf 5‘ Seite => Entfernen der einzelsträngigen DNA => Resynthese der entfernten DNA

UV Licht induziert Mutationen: Im Hedgehoc Signalweg => Basalzellkarzinome, häufigste Hautkrebsform
=> Deaktivierende Mutationen in Ptch1, aktivierende Mutationen in SMO
Erblich; Mutationen in PTCH1 => Basal Zell Karzinom Syndrom

Mismatch Repair: Korrigiert Mutationen, die während der Replikation / Schädigung entstehen
Erkannt durch MSH2 / MsSH6 oder MSH2/MSH3 => Rekrutierung von MPS2 + MLH1 => Rekrutierung Endonuklease EXO1 => Exzision der mutierten Region => Auffüllen exzidierter Teil durch DNA Polymerase => Mittels Ligase fest eingefügt
Verlust von Mismatch Repair Genen => Colon CA

DNA Dopperlstrangbrüche: Elektromagnetische Strahlung, Ionisierende Strahlung
=> Direkte Wirkung auf die DNA, indirekte DNA Wirkung über ROS

Einzelstrangbruch durch OH- => Spontan, 10k/c/d

Doppelstrangbruch Reparatur: Nonhomologous end joining: Indel Mutation => Deletion => Insertion
=> Fehlerhaft! Jedoch 70% der DBN Reparatur in Säugetieren

Homolog: Donor Template => Precise Insertion => Fehlerfrei
RAD51 gesteuerte homologe Rekombination: 30% der DSB Reparatur in Säuretieren

(Tumorsuppression, Protoonkogene, Apoptose)

Fehlregulation der Tumorsuppression (Evading Growth Suppressrors): p53, CDK Inhibitoren, Rb
Tumorentstehung ~ Faktoren Embryogenese (Regeneration) => Proliferations- + Differenzierungsstoffwechsel
=> Proliferation, Kommunikations, Differenzierungs, Immunologische Faktoren
Ungleichgewicht Apoptose + Proliferation Richtung Proliferation
Zellpopulation ~ Differenzierung von Vorläuferzellen, Differenzierung in reifere Zellen, Proliferation + Apoptose
=> Tumor: Missverhältnis Proliferation, Differenzierung + Apoptose

Protoonkogene: Stimulieren Wachstums- und Differenzierungsprozesse, mitogene SIgnaltransduktion
Tumorsuppressorgene: Inhibieren die Wachstums- und Differenzierungsprozesse

Neoplastische Transformation: Normale Zelle -> DNA Schaden
Physiologisch: Reparatur
Pathologisch: Somatische Mutation -> Onkogenaktivierung, gestörte Apoptose, Suppressorgen Inaktivierung => Überexpression, veränderte Genprodukte, Verlust der Regulation => Progressives Wachstum, autonomes Wachstum, maligner Tumor
+ klonale Evolution

Zellzyklus: Geregelter Kreisaluf, identische Replikation der genetischen Information + Verteilung auf zwei Tochterzellen

CDK + Cylcin => Zellzykluskontrolle
CDK Inhibitor: Ink4 / Cip/Kip Familie

p21: Inhibitor CDK2+CycA (S -> G2), CDK1+CycA (G2)
p21+ p27: CDK4+CycD (G1 -> G0), CDK2+CycE (G1->S)
E2F-Rb -> RbP + E2F (G1 -> S) => Proliferation

Rb: G0 Zelle: Aktives Rb Protein, inaktiver Transkriptionsfaktor
Teilungsaktive Zelle: CDK4/CycD, CDK2/CycE => Inaktives phosphoryliertes Rb Protein => Aktiver Transkriptionsfaktor => Transkription

p53: Wächter der DNA: G1 -> S: Zellzyklusstopp
G2: Apoptose
Tumorsuppressor (Transkriptionsfaktor) => Somatische p53 Mutation in 70% aller Tumore => Oft Resistenz gegenüber Apoptoseinduzierenden Cytostatika

DNA Schaden => p53 stimuliert Transkription von p21 (Cip/Kip) => CDK4/cyc D Inhibitor => Zellzyklusarrest
Instabiles p53: polyubiquityliert, Proteasom
=> UB Hydrolase / Ub Ligase MDM2 (Ubiquitylierung)
DNA Schäden => Kinasen => Stabiles, phosphoryliertes p53

Ataxia Telangiectasie Mutiert (ATM): DNA Schaden -> ATM / ATR -> p53, Chk1, Chk2
Chk1+2 => Serion/ Threoninkinasen, aktiviert durch ATM / ATR bei DNA Schaden

Fehlregulation von Wachstum (Sustaining proliferative signaling): EGF, EGF R, Shh, c-myc

Onkogen: Dominant, Transformation von Zellen, wenn es zum falschen Zeitpunkt / im falschen Gewebe exprimiert / überexprimiert wird
Virale Onkogene
Protoonkogene: zelluläre Gene, Kontrolle normaler Wachstums- und Differenzierungsprozesse

Protoonkogene: Wachstumsfaktoren (EGF), GF-R (EGF-R), G Proteine (Ras), Nukleäre Transkriptionsfaktoren (c-Myc), Onkogene aus Viren

Ras: Protoonkogen, kodiert für kleines G Protein, Reguliert Zellzyklus, einzelner AS Austausch reicht zum Onkogen
Mutation bei 30-50% Lungen + Colon CA, 90% Pankreas CA
Vermittlung Signalwege über Ras Proteine von zB Rezeptortyrosinkinasen
Signalmolekül => Reuzeptor => Adaptorprotein -> Ras aktivierendes Protein -> Ras…
Mutation in RAS => unterbleibende GTP Hydrolase => Signalkaskade bleibt angeschaltet
Ras vermittelte Kinasen haben vielfältige Wirkung: Raf, MAPKK, MAPK
=> Zellproliferation, Apoptoseinhibition, Angiogenese, Migration, Adhäsion, Invasion

EGF: Epidermal Growths Factor
EGF R: Tyrosinkinase: Mutation: Ständig aktiv
HER2/Neu: Zytostatikaangriffspunkt

Myc: Apoptose, Genomische Instabilität, Wachstum, Transformation, Proliferation, Angiogenese, Differenzierung

Myc: Aktiviert Ribosomale Biogenese, Chromatinbildung, Proliferation + Selbsterneuerung, hemmt Zellzyklusarrest + Zelluläre Seneszenz
p27 wird MYC vermittelt proteaosomal abgebaut

(BILD ZUSAMMENFASSUNG?)

(p53 / Apoptoseinhibitoren wie survivin oder Bcl-2)

Fehlregulation der Apoptose: Caspasen, Survivin, Bcl2

Apoptose: Auslösen programmierter Zelltod -> Intrazelluläre Signalwege (Caspasen) -> Zerlegung der Zelle in Vesikel => Phagozytose durch Nachbarzellen
Indukationsphase -> Exekutionsphase -> Endphase
Todessignale (Entzug Wachstumsfaktoren, Hormone, Zell Zell Kontakte, Aktivierung von Todesrezeptoren, DNA Schäden, Stoffwechsel / Zellzyklusstörungen, Zytotoxische T Zellen)
=> p53 => Suizidbefehl: Kompetetiv: Bax, Bak, Bcl xs vs Bcl2, Bcl xl
=> Aktivierung von Caspasen => Aktivierung von Endonukleasen, Veränderung der Zelloberfläche, Umstrukturierung des Zytoskeletts
=> Phagozytotische Beseitigung

p53: Stabiles p53 (phosphoryliert, Apoptoseinduktion) => Gene für proapoptotische Fakotren (Aopotose Regulator BAX) => Apoptose

Caspasen: Cysteinproteasen => Aktivierung über limitierte Proteolyse
Spalten nach Asp, Spalten zelleigene Proteine wie Aktin + Lamin, Aktivieren Nucleasen für Fragmentierung

Apoptoseinduktion: Extrinsisch über Todesrezeptoren, Intrinsisch über Mitochondrien (Bax), Intrinsisch: ER (Calciumfreisetzung)
Mitochondrien: DNA Schäden -> Bax (inhibiert durch BCL2) -> Cytochrom C -> Apaf1 (Inhibiert durch CARD9) -> Caspase 9 (Inhibiert durch IAP) => Apoptose
ER: UPR -> Calcium -> Calpain -> Caspase 12 -> Apoptose
Todesrezeptor: Todesligand -> CD95 -> FADD (inhibiert durch SOD, FLIPs) -> Caspase 8 (Inhibiert durch FLIPL) -> Apoptose

Antiapoptotische Faktoren: Bcl2: Bax Inhibition
Apoptose Inhibitoren (IAPs), X linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP, BIRC1, IAP3), Survivin (BIRC5) in Tumorzellen überexprimiert, ua Caspasenaktivierungibhibition

Antiapoptotische Faktoren: cFLIP (Inhibiert Caspase 8), IAP, XIAP, Survivin: Inhibieren Caspase 8/9 -> Caspase 3
Bcl2 Familie, Bcl2, BCL Xl, Mcl1 => Inhibiert Bax / Cytochrom C
BH3 Domain Proteins -> Inhibieren Bcl2 Familie

BH3 Aktivator => Antiapoptotisch => Inaktiviert Bax / Bak
BH3 Mimetik => Antiapoptotische BH3 Wirkung fällt weg => Zelltod

Replikatives Potential: Entstehung + Ende des Lebens: Replikative Seneszenz (50 Zellteilungen, Hayflick Grenze)
Schlüsselrolle Telomerase: Wächter über Lebensspanne einer Zelle
=> Hohe Telomeraseaktivität in Keimzellen, embryonalen Zellen + Krebszellen

Primer => Vorlage kann nicht bis zum Ende kopiert werden => Kürzung Chromosomen bei jeder Zellteilung
Schutz Verlust Erbinformation => Telomerase

Telomerase + RNA Template -> Reverse Transkriptase => Verlängerung eines Seitenstrangs
Ansetzen Primer => DNA Polymerase

(HPV, Hepatitisviren, EBV)

HPV: va Cervix, Anus, Vulva / Vagina, Penis + Oropharynx CA

Hepatitis B => Leberzelltumore
=> Infektion Hepatozyten, keine direkte Zerstörung, Antigenpräsentation => CD8 TZ + Zellzerstörung
Persistierende Infektion => Fortgesetzte Zellzerstörung + Leberregeneration
Chronische Entzündung + Proliferation => Tumorentstehung
HBV DNA Integration + HBV Genexpression fördern Tumorentstehung

Chronischer Proliferationsreiz für Tumorinduktion durch HCV angenommen

EBV: Herpesvirus, Durchseuchung 90% Erwachsene
Infiziert B LZ + Epithelzellen, Lebenslange Latenz in BLZ, Expression von LMP1 (Latenzregulator), Immunologische Viruskontrolle bei Gesunden
Inapparante Primärinfektion im Kindesalter, bei Jugendlichen / Erwachsenen: Infektiöse Mononukleose + Fieber, LK Schwellung, Tonsillitis
Im Blut: Atypische LZ
Langanhaltendes, schweres KH Gefühl, keine spezifische Therapie

B Zell Stimulation durch EBV Latenzproteine
=> EBV assoziierte Tumore: bei ausgeprägter Immunsuppression (HIV, Organtransplantation, Immundefekte)
Burkitts Lymphom (Kindlicher B Zell Tumor), Post Transplantat Lymphom, X Linked Lymphoproliferatives Syndrom, Hodgkin Lymphom
Nasopharynx Carcinom (Ausgehend von Epithelzellen, Kofaktor: Chemische Carcinogene (Aflatoxine)
Magencarcinome (EBV assoziierte Subformen)

HPV: Weltweit häufigste STD

Viruseigenschaften: DNA Virus, Ikosadrisches Kapsid, Durchmesser 55nm, keine Hülle
Genom: Zirkuäre ds DNA, mehr als 100 HPV Genotypen, Replikation nur in Epithelzellen, keratinisierte Haut / Schleimhaut, high risk + low risk Subtypen

Über 70 HPV Typen: 1, 5, 8…. => Infektion keratinisierter Haut => Hautwarzen va gutartig
=> HPV Infektion der Basalzellschicht

Genitalwarzen: HPV6 + 11: Low Risk
=> Gutartige Genitalwarzen (Condylomata Accuminata), sexuelle Übertragung, geringe Entartungswahrscheinlichkeit, gelegentliche Spontanheilung, keine spezifische antivirale Therapie, hohe Rezidivneigung nach Entfernung

Flache Condylome der Cervix: HPV 16 + 18: High Risk: Entartungsrisiko hoch, schrittweise Entwicklung zum Cerxivcarcinom häufig
=> Zunehmende Dysplasie => Mikroinvasves Carcinom

Genomstruktur + Gene: Kovalent geschlossen, zirkulär ds DNA, 7900bp, Persistenz episomal im Zellkern assoziiert mit Histonen
E: Early Region, regulatorische + Replikationsproteine
L: Late Region (Strukturproteine)
URR (Ori, Promotor / Enhancer)

Frühe Genregulation: E1M: Modulierende Funktion in undifferenzierten Epithelzellen
E1R: Starke Genomreplikation in ausdifferenzierten Epidermiszellen
=> E1: DNA Replikationsfaktor
E2: Bindet E1, stabilisiert dessen Bindung an Ori, reguliert Expression von E6+7
=> Regulator der DNA, Replikation und der RNA Transkription
E6: p53 Degradation
E7: Bindung an Rb, Zellzyklusprogression

Str Basale: Sehr wenig Virusgenome, geringe Transkription E1+2
Spinosum: Wenige Virusgenome, Transkription E1+2+6+7
Granulosum: Wenige Viruspartikel, viele Genome, erhöhte Transkription der frühen + späten Gene
Corneum: Hohe Virusproduktion + Freisetzung infektiöser Viren

E6+7 blockieren den Zellzyklus in der S Phase => Rekrutierung für Replikation benötigte Replikationsfaktoren
Expression während normalen Infektionsverlauf streng reguliert, keine Zelltransformation

Chromosomale Integration -> Cervixcarcinom
Doppelstrang Bruchstelle im Bereich von E2 => Integration in DNA
=> E2 nicht mehr exprimiert, unkontrollierte Expression von E6+7
=> Chromosomale Integration von HPV 16(18 ins Zellgenom -> Überexpression E6+7 => Maligne Transformation der Zelle

10-15 % -> Low Grade, davon 10-20% High Grade, davon 30-40% Invasiver Krebs (insgesamt 0,3-1,2%)
=> Abnahme Episomalität, Zunahme Integriert, Abnahme E2 Expression, Zunahme E6/7 Expression
=> Zunahme Chromosomale Aberrationen

HPV repliziert im ZK episomal, E2 Repressor reguliert frühe Genexpression
Integration von high risk HPV (16+18) ins Zellgenom unter Zerstörung des E2 Leserahmens => Inaktivierung E2 Repressor -> Verlust E2 Repressorfunktion auf HPV Promotor -> Unkontrollierte Überexpression E6+7 -> Bindung von E7 an Rb und E6 abhängige p53 Degradation -> S Phase Induktion + unkontrollierte Zellproliferation
E6+7 von low risk HPV (6/11) binden Rb und p53 ebenfalls, aber ineffizient + führen idR nicht zur Zelltransformation
Zusätzliche Risikofaktoren für Progression HPV Infektion zu Carcinom: Genetische Prädisposition (zB instabile Varianten von p53), anhaltende Immunsuppression

HPV: Impfung schützt vor HPV Infektion: > 90% Cervixcarcinome + hoher Anteil Penis, Anal + Mundhöhlen CA durch HPV 16+18 verursacht
Impfstoff gegen HPV 6, 11, 16, 18 induziert hohe Titer neutralisierender AK
=> IgG AK im Cervicalsekret nachweisbar
HPV Infektion, Condylome + Cervix CA effektiv verhindert (>10J Beobachtung), Kreuzimmunität gegen nicht im Impfstoff vorhandene verwandte HPV Typen

Hep B: Impfung schützt vor Infektion + Tumorentstehung

EBV: keine spezifische Therapie, keine Impfung

(Fibroblasten, Perizyten, Makrophagen, Granulozyten, Lymphozyten, Endothelzellen)

Stroma: Zellen und verbundenes Gewebe, dass einen Rahmen für ein Organ / Gewebe schafft
Mikroenvironment: Lokales Gebiet eingeschlossen aller zellulären und nicht zellulären Komponenten

Solide Tumore benötigen dynamische Interaktion zwischen Tumor + Stromazellen

Stromazellen + Funktion:
Makrophagen: Produktion MMPs, angiogene Faktoren, Wachstumsfaktoren + Beseitigung Zelldebris + sterbende Zellen
Fibroblasten produzieren EZM + Wachstumsfaktoren
Endothelzellen: Blutversorgung des wachsenden Gewebes (Neoangiogenese)
Perizyten: Unterstützung für Endothelzellen
Granulozyten + LZ: Produktion GF + Entzündungsmediatoren

Mediatoren Tumor Stroma IA: ANgiogenetische Faktoren, Zytokine, Fakotren, die Zelldifferenzierung beeinflussen, MMPs, Chemokine, GF
Makrophagen produzieren > 100 biologisch aktive Substanzen, ua BFGF, VEGF, TGF beta (Zellproliferation + Differenzierung), PGE2 (Verstärkt Tumorwachstum via DNA Methylation), TNF alpha (in niedrigen Konzentrationen Tumorfördernd)
=> WW zwischen Krebszellen + Makrophagen komplex

Makrophagen verbessern Blutversorgung von Tumoren
 

Endothelzellen + Angiogenese: Wachstum von Blutgefäßen durch Sprossungs- oder Spaltungsvorgänge, Tumor > 2-3mm benötigt Blutgefäße, Angiogenese vs Anti Angiogenese,
=> Chirurgisches Entfernen bestimmter Tumore => Schnelles Auswachsen von Metastasen => Primärumor unterdrückt Metastasen durch Angiostatin

Tumorblutgefäße: Morphologisch unreif, durchlässiger (vereinfacht Metastasierung), Gefäßweitung + unregelmäßige Form

Tumorassoziierte Fibroblasten produzieren: IL6, VEGF, TGF beta, desmoplastische Stromareaktion (Desmoplasie) = Reaktive Bindegewebsvermehrung um Karzinom Herde

TAFs beeinflussen Tumorigenese (Angiogenese, invasives Wachstum, Apoptose)
=> Koninjektion Tumorzellen + Fibroblasten verbessert Anwachsen transplantierter Tumore + akzeleriert Tumorwachstum
Tumorassoziierte Fibroblasten: TGF beta!
TGF beta: Inhibition Proliferation in normalen Epithelzellen (Arrest G1), TGF beta Signalweg häufig defekt in CA
TGF beta aktiviert Tumorfibroblasten => Erhöhte Sekretion, TGF beta autokriner Loop
Firboblasten differenzieren zu aktivierte Fibroblasten (Myofibroblasten), TGF beta wirkt auf Immunzellen + Endothelzellen + ist eines der wichtigsten Zytokine bei Wundheilungsprozessen