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Lernkarten
35. Die makroskopischen Malignitätskriterien () an Präparaten, auf geeigneten Abbildungen sowie in der Bildgebung (CT, MRT) erklären
(invasives und destruierendes Wachstum, unscharfe Begrenzung, Ausbildung von Metastasen)
Siehe LZ zur Pathologievorlesung
36. Die histologischen Malignitätskriterien () anhand von histologischen Präparaten oder geeigneten Abbildungen erklären
(invasives Wachstum, Verlust der zellulären und geweblichen Ausreifung, Eibruch in Blut- und Lymphgefäße)
Siehe Bilder + Aufzeichnungen
1. Bei der rektalen Untersuchung am Modell einen pathologischen von einem Normalbefund unterscheiden
Hämorrhoiden: Analvenenthrombose vs Mariske vs Hämorrhoiden
DD: Hypertrophe Analpapille, Prolabierendes Rektumadenom, Analkarzinom
=> Blickdiagnose => Inspektion, Palpation, Proktoskopie, Rektoskopie
Analvenenthrombose: Stärkste Schmerzen, kurze Anamnese, Obstipation / Diarrhoe
=> Mariske
Mariske: Analer Pruritus / Nässen, Blutung, lange Anamnese
Ursachen: evtl Analvenenthrombose, Entzündung => Harmolos => Sparsame Abtragung
Hämorrhoiden: Transanale Blutung, Prolapsneigung, Schleimabgang / anales Nässen, Pruritus Ani, Perianale Dermatitis => Schmerz = kein typisches Symptom, da asensible Rektummukosa
Corpus cavernosum recti => Arteriell gefüllter Blutschwamm => Vergrößerung des Corpus Cavernosum Recti => Hämorrhoiden
Arterielle Füllung: Endäste der A Rectalis sup => Hypertrophie
Unzureichender venöser Abfluss => Intraabdomineller Druck mit Venenkompression => chronischer Sphinkterhypertonus
Weitestgehende Schonung bei Therapie! Hämorrhoidalpolster legen sich aneinander => Präziser Abschluss des Analkanals => Feinkontinenz
Therapie des Hämorrhoidalleidens => Stadienabhängig
Stadium I – IV
Digital rektale Untersuchung: Pat in Seitenlage mit angewinkelten Beinen, Patient sieht Untersucher an
Inspektion -> Palpation
Palpierender Finger mit Vaseline / Gleitgel langsam + möglichst schmerzlos in After einführen, unsterile Einmalhandschuhe
=> Kolonkarzinome, Hämorrhoiden, Condylome, Analfissuren, Analkarzinome
Form, Lage + Konsistenz der Prostata
Steinhart: Karzinomverdächtig
Prostatitis: Schmerzhaft
2. Richtungsweisende anamnestische Angaben und körperliche Untersuchungsbefunde bei Patienten mit lokaler Tumorerkrankung () grundlegend pathophysiologisch und differentialdiagnostisch einordnen
(Schwellung, Hämoptysis, Blut im Stuhl, Hämaturie, lokale Schmerzen, Wechsel Diarrhoe und Obstipation, schmerzloser Ikterus)
Schwellung: DD: lokale Entzündungsreaktion, Abszess (putride Einschmelzung eines geschlossenen Infektherdes), Tumor (Benigne / Maligne)
Hämoptysen: Beimengung von Blut im Sputum
DD: Akute / Chronische Bronchitis, Bronchial CA, Tuberkulose, Bronchiektasie, pulmonale Metastasen, Thorax- / Bronchustrauma, Goodpasture Syndrom, Wegner Granulomatose
Blut im Stuhl: Blutung im GI Trakt
DD: Hämorrhoiden, kolorektales Karzinom, Divertikel, M Crohn, Colitis Ulzerosa, infektiöse Kolitis, Merkel Divertikel, Angiodysplasie
Hämaturie: Blut im Urin
Makrohämaturie (mit Auge sichtbar) vs Mikrohämaturie, schmerzhaft vs nicht schmerzhaft
DD: Tumore der ableitenden Harnwege, Prostata CA (idR schmerzfrei), HWI, Nephrolithiasis, Urogenitaltuberkulose, Prostatavarizen, Nierenarterienembolie, Nierenarterienstenose, Nieren- / Bauchtraumata, hämorrhagische Diasthese
Lokale Schmerzen: Schmerzqualitäten: Viszeraler Schmerz (kramphartig, dumpf, idR oft schlecht lokalisierbar), somatischer Schmerz (brennend / scharf, meist gut lokalisierbar)
Schmerzsymptomatik (Qualität, Intensität, zeitliches Auftreten, Lokalisation / Ausstrahlung, Zusammenhang mit körperlicher Aktivität / Ruhe, Zusammenhang mit Beschwerden
Wechsel Diarrhoe + Obstipation:
DD: Reizdarmsyndrom, Sigmadivertikulitis
Schmerzloser Ikterus: Gelbfärbung Haut durch Bilirubinablagerung, zuerst in den Skleren (Gesamtbilirubin > 2mg/dl)
DD: Akute Hepatitis (Viren, Bakterien, Malaria), toxische Virushepatitis (Alkohol, Knollenblätterpilz), Verschlussikterus (Gallenwegsverschluss durch Stein / Tumor), Morbus Gilbert Meulengracht (Konjugationsstörung des Bilirubins), hämolytischer Ikterus (Hämolytische Anämie, ineffektive Erythropoese)
3. Auf Grundlage der Ergebnisse von Anamnese und körperlicher Untersuchung bei ausgewählten lokalen Tumorerkrankungen (Rektum / Colon CA, Hepatozelluläres CA, Sarom, Prostata CA, Nierenzell CA, Cervix CA und Mamma CA) eine Arbeitsdiagnose ableiten
=> Bis Prostata CA
Anamnese: Aktuelle Beschwerdesymptomatik, Voerkrankungen, Voroperationen, Medikamentenanamnese, FA, Sozialanamnese
Untersuchung: Bestimmung Größe und Gewicht, AZ + EZ, Beurteilung Haut, Inspektion Mundrachenraum, Palpation Lymphknotenstationen, Perkussion + Auskultation Lunge, Auskultation Herz, Bestimmung von Puls + RR, Auskultation, Perkussion und Palpation des Abdomens, Inspektion der Extremitäten
Rektum / Colon CA:
Anamnese: Stuhlunregelmäßigkeiten, Blutabgänge / Beimengungen zum Stuhlgang, abdominelle Beschwerden, B Symptomatik (Gewichtsverlust, Fieber, Leistungsminderung, Nachtschweiß…), Ileussymptomatik (eher Spätsymptom), chronische Anämie, Schmerzsymptomatik, Ernährungsgewohnheiten, Vorerkrankungen (GI, Tumore)
Risikofaktoren: genetische Erkrankungen (FAP, Lynch Syndrom), fett- und fleischreiche Ernährung, kolorektale Adenome, langjährige chronisch entzündliche Darmerkrankungen (ua Colitis Ulzerosa mit high grade Dysplasien), Alter > 40J, Nikotinabusus, Alkoholkonsum
FA: Kolorektales CA in FA
Untersuchung: va abdominelle Untersuchung: Inspektion, Palpation, Auskultation, Perkussion,
Lymphknotenstatus, digital rektale Untersuchung (evtl auffälliger Testbefund bei Rectum CA)
DACE: Symptome für kolorektales CA leider uncharakteristisch und es existieren keine zuverlässigen Frühsymptome
Hepatozelluläres Karzinom:
Anamnese: Oberbauchschmerz (Druchschmerz rechter Oberbauch), B Symptomatik (Gewichtsverlust, subferile Temperaturen, Nachtschweiß, Leistungsminderung…), Ikterus, chronische Hepatitis (HBV, HCV), Leberzirrhose, Langzeittherapie mit Medikamenten (Androgene), Ernährungsgewohnheiten / -besonderheiten (Aspergillus Infektion durch Getreide / Lebensmittel)
Untersuchung: Abdominelle Untersuchung (IPAP + Leberpalpation (Tastbarer Tumor, Aszitis))
Inspektion Skleren + Haut
Sarkom:
Anamnese: Schmerzsymptomatik, Schwellung / tastbarer Tumor, B Symptomatik (Gewichtsverlust, subfebrile Temperaturen, Nachtschweiß, Leistungsminderung…)
Untersuchung: va abdominelle Untersuchung: IPAP (tastbarer Tumor, Aszitis) + LK Status
Prostata CA, Nierenzell CA
Prostata CA:
Anamnese: Miktionsbeschwerden (Dysurie; obstruktive Symptome wie Pollakisurie, Nykturie, Harnverhalt, schwacher Harnstrahl), Hämaturie oder Hämatospermie, Knochenschmerzen, PSA Werte, FA (Prostata CA), Flankenschmerzen (möglicher Harnstau bei Ostiuminfiltration), B Symptomatik (Gewichtsverlust, subfebrile T, Nachtschweiß, Leistungsminderung), Lymphödeme der UE
Risikofaktoren: Ernährung mit fettreicher Ernährung, Alter, positive FA, ethnische Zugehörigkeit
Urologische Vorerkrankungen / Operationen, sonstige Vorerkrankungen
CAVE: Frühstadium oft asymptomatisch
Untersuchung: Digital rektal (auffällige Prostatastruktur: Verhärtung, derbe Oberfläche, höckrige Struktur), Abdominelle Untersuchung: IAPP + Nierenlager (Klopfschmerz bei Harnstauung), Klopfschmerz WS, Palpation Hoden/ Nebenhoden bds
Nierenzellkarzinom:
Anamnese: Schmerzlose Hämaturie, Flankenschmerzen, B Symptomatik, neuaufgetretende Varikozele testis li
Risikofaktoren: von Hippel Lindau Syndrom; Birt HOGG DUBE Syndrom, tuberöse Sklerose, berufliche Expositionen (Trichoroethylen, Kadmiumexposition), Nikotinabusus, erworbene Nierenzysten bei Dialysepatienten
Anämie, sonstige Vorerkrankungen, Medikamentenanamnese
CAVE: Frühstadium oft asymptomatisch
Untersuchung: Abdominelle Untersuchung: IPPA + Nierenlager (palpabler Tumor Flanke), Palpation Hoden / Nebenhoden (Bei Nierentumor links Varikozele möglich bei Tumoreinbrauch V renalis)
Zervix, Mamma CA
Zervix CA:
Anamnese: Ausführliche gyn Anamnese (Geburten, gyn Operationen, gynäkologische Vorerkrankungen), unregelmäßige vaginale Blutabgänge, bräunlich blutiger Flour genitalis, Kontaktblutung beim Geschlechtsverkehr, Schmerzen, Lymphödeme der UE / venöse Stauung (Tumorbedingt), Sexualverhalten (Promiskuität), Infektionen (HIV, HPV)
CAVE: keine typischen Frühsymptome
KU: Vaginale Spekulumeinstellung (auffällige Portio, knotig, höckrig, Kontaktblutung), bimanuelle vaginale + rektovaginale Untersuchung, Lymphknotenstatus
Mamma Carcinom:
Anamnese: Gynäkoligische Anamnese (Geburten, gyn OP, gyn Vorerkrankungen), tastbarer Tumor Mamma, Veränderung / Symptome: Schmerzen, Parästhesien, Kribbeln, Sekretion Mamille, Ekzem im Mamillenbereich, Einziehungen, Ödeme
Risikofaktoren: Nullipara, Menipause, DM, Nikotinabusus, Alkoholkonsum, Mammakarzinom, positive FA, Mestopathie, hormonelle Kontrazeption (~ Dauer)
Sonstige Vorerkrankungen, Medikamentenanamnese (va Kontrazeptiva), FA (Familiäre Mamma CA Belastung / BRCA1 Gen Mutation)
KU: Inspektion Mamma: Größe + Form (Seitenvergleich, Vergrößerung, Einziehung, Abflachung, Hautveränderungen, Knötchenbildung, Ödembildung, Vermehrte Venenzeichnung, Exulzeration)
Mammapapation: Hautverschieblichkeit,
Lymphknotenstatus (Axillär, infra- + subklavikulär), Klopfschmerz WS
CAVE: Im Frühstadium keine direkten Frühsymptome
4. Auf Grundlage der Arbeitsdiagnose eine weiterführende Diagnostik bzgl Ausbreitung und Auswirkungen (Bildgebung, Zytologie / Biopsie) bei ausgewählten lokalen Tumorerkrankungen (Rektum/ Colon CA, Hepatozelluläres CA, Sarkom, Prostata CA, Nierenzell CA, Cervix CA, Mamma CA) planen
Rektum / Colon CA:
Komplette Koloskopie mit Biopsie, im Falle einer nicht passierbaren Stenose Koloskopie 3-6M post OP, Abdomensonographie, Röntgen Thorax in 2 Ebnen, Labordiagnostik (CEA),
Im Einzelfall Spiral CT / MRT Abdomen, Spiral CT Thorax, Endosonographie bei Verdacht auf Rektum CA, ggf Zytoskopie bei Verdacht auf Rektumkarzinom + gynäkologische Vorstellung zum Ausschluss / Nachweis lokaler Tumorinfiltration
Hepatocelluläres CA: Farbduplex Sonographie, MRT / CT, ggf Feinnadelbiopsie (nicht bei potentiell kurativem Befund!!), Labordiagnostik: AFP
Sarkom: bildgebende Diagnostik (CT, MRT) + ggf Biopsie => Keine einheitliche Diagnostik
Prostata CA: Labor (va PSA, BB Anämie), Sonographie (Nieren, Blase, transrektaler Ultraschall Prostata), Prostatastanzbiopsie (10 Stanzen bds 5 Zylinder), Röntgen Thorax (ossäre Filiae, ggf pulmonale Filiae), Skelettszintigraphie bei PSA >10ng/ml und oder Knochenschmerzen (ossäre Filiae)
CT / MRT wenn Risiko für LK Metastasen > 5%, U Stix (Hämaturie)
Nierenzell CA: CT Abdomen / Becken + ggf MRT (intraabdominelle Filiae, ossäre Filiae), Röntgen Thorax (ossäre + pulmonale Filiae), U Stix (Hämaturie), Labor (BB Anämie, Calcium Maligne Hyperkalziämie, Retentionsparameter Niereninsuffizienz), in Einzelfällen Skelettszintigraphie / CT
Zervix CA: Bei Spekulumuntersuchung Abstrichentnahme + Zytodiagnostik (PAP), Kolposkopie, Sonographie (Transvaginal, Abdomonen Sono), diagnostische Konisation, Labordiagnostik (SCA Plattenepithelkarzinom, CEA + CA 125 Adenokarzinom), Röntgen Thorax, Zytoskopie + Rektoskopie zum Ausschluss eines Tumoreinbruchs in die Harnblase / Rektum, bei endozervikalen Prozess Kürettage des Uterus evtl + Hysteroskopie, ggf MRT Abdomen
Mamma CA: Sonographie (bei symptomatischen Befunden bei Frauen < 40 J), Mammographie, histologische Sicherung durch Standbiopsie, Vakuumbiopsie / offene Exzisionsbiopsie, bei lokal fortgeschrittenem Tumor und oder Verdacht auf Metastasen => Röntgen Thorax, Lebersonographie, Skelettszintigraphie, bei speziellen Fragestellungen MRT, Labordiagnostik ua CEA, MCA, CA15-3, CA 549
5. Die Ergebnisse von Anamnese, körperlicher Untersuchung und weiterführender Diagnostik bei ausgewählten lokalen Tumorerkrankungen (Rektum CA, Prostata CA) einordnen und bewerten
=> Prostata
Prostata CA:
Risikofaktoren: Ethnische Zugehörigkeit / Hautfarbe: USA > EU > Asien, Schwarz > Weiß
positive FA, fettreiche-ballaststoffarme Ernährung, zunehmendes Alter
Labor: PSA: Glykoprotein auf Epithelzellen der Prostata (Nm <4ng/ml)
=> PSA Anstieg im Verlauf: Abklärungswürdig (Anstiegsgeschwindigkeit >0,75ng/ml/a), PSA Dichte ab >0,15 suspekt je nach Testsystem
Differentialdiagnosen bei PSA >4ng/ml: ua Prostata CA, Benigne Prostata Hyperplasie, Zn Harnverhalt, Prostatitis, Trauma, Manipulation
Digital Rektale Untersuchung: Suspekter Tastbefund: Palpable Prostataverhärtung, Va Prostata CA
=> Größe, Konsistenz, Schleimhautverschieblichkeit, Abgrenzbarkeit
Unauffälliger Tastbefund (cT1c), Tumor befällt weniger als die Hälfte des Seitenlappens (cT2a), mehr als die Hälfte (cT2b), beide Seitenlappen cT2c, Verdacht auf Kapselüberschreitung cT3, Inhfiltration Nachbarstrukturen (Rektum, Blase) cT4
Transrektaler Ultraschall + Abdomensonographie: Ermittelung Prostatagröße, karzinomsuspekte Areale meist in peripheren Zonen, echoarm
Abdomensono va Nieren + Harnblase (Harnstau, mögliche Ostiuminfiltration), Infiltration Harnblase, Restharnbestimmung
Stanzbiopsie: Sonographisch gestützt transrektal / transperineal
Transrektal + Sono: Höhere Zielgenauigkeit, Gefahr Keimverschleppung => Infektion, Sepsis
MRT gestützte Prostatapunktion
10 fach Biopsie ~ Prostatagröße
Röntgen Thorax: nicht obligat bei lokal begrenzten Tumoren
bei lokal fortgeschrittenen Tumoren / Verdacht auf Metastasen Rö-Tho obligat zum Ausschluss / Bestätigung ossärer / pulmonaler Filiae
Skelettszintigraphie: Indikation bei PSA > 10ng/ml oder Symptome (Knochenschmerzen)
Weiterführende Diagnostik ~ Befund: Spezielle Fragestellungen: CT / MRT, Laborsonographie, CCT bei neurologischen Symtpomen
Klinische Stadien: Lokal begrenzt (cT1/2), lokal fortgeschritten (cT3/4), Metastasiertes Prostata CA
Kolon CA
Kolorektales CA:
Risikofaktoren: Positive FA, chronisch entzündliche Darmerkrankung in Anamnese, genetische Prädisposition (HNPCC, FAP), >40J, kolorektale Adenome
Digital rektale Untersuchung: Sphinkterfunktion + lokale Tumorausdehnung
Koloskopie + Biopsie: Obligat, in 5% bestehen synchrone Karzinome
Inkomplett präoperative Koloskopie => radiologische Diagnostik / virtuelle Koloskopie, 3-6M post OP komplette Koloskopie
Sono Abdomen: Ausschluss Metastasen, Aszitis / organüberschreitendes Karzinom, bei auffälligen Befunden weiterführende radiologische Diagnostik (CT Abdomen / MR Abdomen)
Röntgen Thorax: Ausschluss / Nachweis pulmonale Metastasen, wenn auffällig CT Thorax
CEA Bestimmung ~ Stadium des kolorektalen CA
Verdacht Rektum CA: Starre Rektoskopie + Endosonographie
Starre Rektoskopie: Bestimmung Abstand der Linea Dentata vom distalen Tumorrand => Therapieentscheidend
Endosonographie: Lokale Karzinomausdehnung => Therapieentscheidung
6. Das Tumorstadium ausgewählter Tumorerkrankungen (Rektum, Prostata CA) nach TNM klassifizieren
Prostata CA:
Klinisch: Digital Rektal vs pathologisch
T: T1: klinisch nicht erkennbarer Tumor
T1a: zufälliger histologischer Befund <5% des resezierten Gewebes, b > 5%, c Tumor durch Biopsie gesichert
T2: Tumor auf Prostata begrenzt: T2a befällt weniger als die Hälfte eines Seitenlappens, b mehr als die Hälfte, c beide
T3: Tumor durchbricht Prostatakapsel: a extrakapsuläre Ausbreitung (ein / bds), b Tumor infiltriert Samenblasen
T4: Tumor infiltriert umgebende Organe (Blasenhals, M Sphincter urethrae ext, Rektum und oder M LEvator ani und oder ist an Beckenwand fixiert
N1: Regionäre LK Metastasen
M1: Fernmetastasen, a nicht regionäre LK, b Knochen, c andere
Kolorektales CA:
Stadium 0: T1N0M0 = Carcinoma in Situ
I: T1N0M0, Ia: Tumor auf Mucosa und Submucosa beschränkt
IIa: Infiltration des Tumors der Muscularis Propria
II: T3N0M0: Infiltration aller Wandschichten durch Tumor
T4N0M0: Überschreitung der Darmwand
III: Tx N1-2 M0: Regionale LK Metastasen / Infiltration der Umgebung
IV: Tx Nx M1: Fernmetastasen
7. Verlauf und Progression ausgewählter lokaler Tumorerkrankungen (Rektum CA, Prostata CA) einschätzen
Prostata CA: Verlauf + Progression anhand PSA Wert (Verlauf, Anstieg bei Progression), des digitalrektalen Befundes der Tastuntersuchung + histoapthologischen Befund (ua höhere leasen Score) der Biopsie einschätzen
Kolorektales CA: Verlauf + Progression anhand der durchgeführten Diagnostik (Koloskopie / Proktoskopie, Histologie der Biopsie, Bildgebung) einschätzen
8. Bei Patienten mit ausgewählten lokalen Tumorerkrankungen (Rektum CA, Prostata CA) einen stadiengerechten Plan zur medizinischen Betreuung einschließlich einer allgemeinen und spezifischen Behandlung erstellen und diskutieren
=> Lokales Prostata CA
Prostata CA:
Lokal begrenzt (T1-2, N0, M0): Radikale Prostatektomie (retropubisch, perineal, laparoskopisch, roboterassistiert laparoskopisch), wenn Lebenserwartung > 10J + keine wesentlichen Operationsrisiken bestehen
Mögliche Komplikationen radikaler Prostatektomie: Harninkontinenz (dauerhaft ca 10%), erektile Dysfunktion (50% bei bds Nervenerhalt, der aber bei klinischem Verdacht auf Kapselpenetration, apexnahen Tumoren und bds positiver Biopsie kontraindiziert ist), Anastomoseninsuffizienz mit Urinombildung, Anastomosenstriktur mit obstruktiver Symptomatik, Lymphozele, Thrombosen
Alternativ: Perkutane Strahlentherapie in konformierender 3D Technik mit Gesamtdosis von ~ 80 Gy (va bei Patienten, die aus anästhesiologischer Sicht inoperal sind / OP ablehnen
Gute Ergebnisse bei PSA <10ng/ml und Gleson Score <7
Mögliche Komplikationen: Proktitis, Zystitis (akut / chronisch), Fisteln, Urethrastriktur)
Alternativ Brachytherapie mit Iridurq 192 in Afterloading Technik (va bei jungen Pat mit gut differenzierten Tumoren), idR in Kombination mit perkutaner Radiatio
Alternativ im Stadium pT1a/b und cT1c: Watchful waiting, wenn Gleason Score <6 + statistische Lebenserwartung <10 Jahre beträgt
Alternativ im Stadium T1c + T2a active surveillance: Wenn statistische Lebenserwartung >10J , PSA <10ng/ml + Gleason Score <6, Tumor in < 2 Stanzen, < 50% Tumor in einer Stanze
PSA Messungen alle 3-6M + Kontrollbiopsien nach 1-3 J
=> Abbruch, wenn PSA Verdopplungszeit < 3 J verkürzt / Malignitätsgrad auf einen Gleason Score > 6 in der Kontrollbiopsie ansteigt
Therapie fortgeschrittenes Prostata CA + Kolon CA
Lokal fortgeschrittenes Prostata CA (T3N0M0) + R1 Resektion
Radikale Prostatektomie (Retropubisch, perianal, laparoskopisch, roboterassistiert laparoskopisch), wenn Lebenserwartung >10J + keine Operationsrisiken bestehen
Watchful Waiting wenn Lebenserwartung <10J, Tumor gut differenziert + Pat aufgrund von Komorbidität keine lokalen Therapien (radikale Prostatektomie) erhalten kann
In 50% Diagnose erst nach radikaler Prostatovesikulektomie bei klinisch als T2 klassifizierten Tumoren diagnostiziert, bei 40-60% kommt es innerhalb von 3-5J zum PSA Wiederanstieg, unklar Lokalrezidiv oder asympotmatische Fernmetastase
=> Adjuvante perkutane Strahlentherapie mit 60Gy + adjuvante Hormontherapie
Alternativ primäre perkutane Strahlentherapie (erfasst auch periprostatische Tumorzellen)
Bei R1 Resektion keine geprüften Konzepte (Radiatio, Hormontherapie)
Metastasiertes Prostatakarzinom: Siehe Woche 2
Kolorektales Carcinom:
Kurative Therapie: En bloc Resektion des betroffenen Kolonabschnittes + regionales Lymphadenektomie, ~ Lokalisation Hemikolektomie rechts / links / erweiterte Hemikolektomie (Tumorlokalisatiom im Kolon transversum) / Sigmaresektion
Tumore im mittleren + oberen Rektumdrittel: Anteriore Rektumresektion indiziert, kontinenzerhatendes Verfahren
Unteres Rektumdrittel (Unterrand Tumor <3cm von der Linea dentata) => Abdominoperatineale Rektumexstirpation => Endständiger Anus Praeter
III: Prognose durch adjuvante Chemotherapie verbessert
Ab II Neoadjuvante Chemotherapie empfohlen
9. Den Ablauf einer auf metastasierten Tumorerkrankungen fokussierten Anamnese und körperlichen Untersuchung beschreiben und richtungsweisende Symptome und Befunde grundlegend pathophysiologisch und differentialdiagnostisch einordnen
=> Lungenkarzinom
Bronchialkarzinom: Bösartige Neubildung der Bronchien
60/100000, M > F, va 5.-7. Lebensjahrzehnt
=> Häufigste tödliche Krebserkrankung in D
Kleinzelliges Bronchial-CA (15%, SCLC)
Nicht kleinzellig (NSCLC): Plattenepithel CA (40%), Adeno CA (35%), Großzelliges CA (10%)
Symptome: Husten, Brustschmerzen die nicht verschwinden, pfeifende Atmung, Kurzatmigkeit, Bluthusten (Hämoptosis?), Heiserkeit, Schwellungen im Gesicht und Hals
Symptome va erst im fortgeschrittenem Krankheitsstadium
Gewichtsabnahme + Raucheranamnese
Metastasierung: va Leber, Gehirn, Nebennieren + Skelettsystem (va WS)
Körperliche Untersuchun: Inspektion Thorax, Palpation, Perkussion
Auskultation: Fehlendes Atemgeräusch?
10. Die Prinzipien der weiterführenden Diagnostik (Zytologie / Biopsie) im Hinblick auf Ausbreitung und Auswirkungen bei Patienten mit metastasierter Tumorerkrankung herleiten
=> Lungen CA
Diagnostik:
Lokalisation Primärtumor + Staging: Röntgen Thorax, CT Thorax mit KM + Abdomen => Tumorausdehnung + Metastasen
Bronchoskopie mit Bronchiallavage + Biopsie (path Untersuchung), alternativ Sonographie / CT gesteuerte transthorakale Punktion
Mediastinoskopie, VATS, ggf Thorkotomie
BB, Leberwerte, Elektrolyte
Lungenfunktionstests, BGA + Echokardiographie (Operabilität bei resektablen Tumor)
Tumormarker: Verlaufskontrolle + Nachsorge (nicht Früherkennung): NSE (kleinzelliges Brochial CA), CEA (Adenokarzinom), CYFRA 21-1 (PEK), proGRP
Ausschluss von Metastasen: Sonographie Abdomen, MRT / CT Schädel, Lungenszintigraphie / Skelettszintigraphie / PET CT
Weitere Tumordiagnostik: Zytologische Untersuchung des Sputums, histologische Untersuchung Gewebeproben
11. Am Beispiel des Lungenkarzinoms die Pathogenese des Primärtumors (begünstigende Faktoren, karzinogene Noxen) und der Metastasierung beschreiben
+ 12. Verlauf und Progression einer Lungenkarzinomerkrankung einschließlich der pathophysiologischen Auswirkungen und der Komplikatinen beschreiben
Risiko bei Rauchern signifikatn erhöht
Chronische Schadstoffbelastung durch viele verschiedene im Rauch enthaltende kanzerogene Stoffe => Mutationen an Zellen der Bronchialwand
90-95% der Tumore durch Rauchen
Andere Risikofaktoren nicht genau geklärt
Feinstaubbelastung, Genetische Prädisposition
Passivrauchen, Beruf, Schadstoffbelastung, Ernährung, Infektion, Alter
Lungenfibrose
Metastasierung: Va Hämatogen Leber, Gehirn, Nebennierenrinde
Gesunde Bronchialschleimhaut -> Schädigung -> Suszeptibilität -> Chronische Entzündung -> Suszeptibilität -> Bronchial CA
Immer über Entzündung zum Krebs!
Benzopyrene (Rauchen) => p53 Mutationen
Zeitlicher Zusammenhang zwischen Exposition + Ausbruch unklar
=> Hyperplasie, Dysplasie, CIS, invasives Karzinom
Loss of heterozygoty
idR 80% Zigarettenrauch, 8% berufsbedingt
Dosisabhängig
Lungenmetastasen: 30-50% aller Tumorpat haben Lungenmetastasen (Kolorektales, Nierenzell, Mamma, Prostata, Oropharynx, Sarkome, Hoden, Schilddrüsen, Chrorion CA)
=> Ausdruck hämatogener Streuung
Prognose: Metachrone besser als synchrone, singuläre besser als multiple, solitärer Lungenbefall besser als disseminierte extrathorakale Metastasierung
Metastasierungswege:
Hämatogen über VCI / CVS, Lymphogen zB Magen, Pankreas, Mamma
Bronchiogen: HNO Tumore, Bronchial CA
=> Rundherdmetastasen, Lymphangiosis Carcinomatosa, Pleurakarzinose, Pneumonische Metastase
13. Die grundsätzlichen Befundmuster im Rahmen bildgebender Verfahren bei Lungenkarzinom beschreiben
Radiologische Diagnostik: Screening, Detektion + Charakterisierung, Staging, Resektabilität, Rezidivausschluss + Response Evaluation
=> Zentrales Bronchial CA mit endobronchialem Wachstum
=> Dys + Atelektasen, poststenotische Pneumonie, poststenotische Überblähung, reflektorische Oligämie
+ kleine hypertransparente Lunge (Fraser Zeichen) + paradoxe Hiluszeichen
=> Peribronchialem Wachstum
=> Verplumpter Hiluspol, hilärer Tumorschatten, Lymphangien erweitert
Peripher:
Peripherer Rundherd, pneumotisches Wachstum, Ausbrecherkrebs
=> Rigler Nabel, Corona Radiata, Exzentrische Einschmelzung, Pleurafinger
Benigne -> Maligne: Hantelförmige Verkalkung -> Diffuse Verkalkung; Zunahme Ausläufer
Bronchioalveoläres Karzinom: Relativ langsames Wachstum, selten Metastasen außerhalb Lunge, bessere Prognose, Alveolarzellkarzinom, maligne Lungenadenomatose, bronchoalveoläres Karzino,, Bronchioalveoläres Karzinom
Gut differenzierte Tumorzellen, Einschichtige, tapetenartige Aukleidung der Alveolarwände, Tumor wächst nicht invasiv, Lungengerüst bleibt erhalten
Pancoast Tumor: syn apikaler Sulkustumor, Ausbrecherkrebs, rasch fortschreitendes peripheres Brochial CA im Bereich der Lungenspitze / oberen Lungenfurche => Rascher Übergriff auf Rippen, Halsweichteile, Armgeflecht + Wirbel
=> Schulter Arm Schmerz, Parästhesie am UA, Paresen, Handmuskelatrophie, oberere Einflusstauung durch Einengung der Halsvenen, Rippenschmerz, Horner Syndrom (Schädigung veg NS)
MRT: va bei Sulcus Superior (Pancoast) Tumoren, WS Kontakt, Infiltration Thoraxweichteile, Va Lebermetastasen, cerebrale Bildgebung
Bronchial CA
Zentrales BC (75-85%): Entsteht in Segment- und Subsegmentbronchien, wachsen teils in Bronchiallumen, teils entlang Lymphangien
Peripher (15-30%): Schleimhaut kleiner Bronchien, wächst expansiv knotig
Ausbrecher CA: Peripher, früh infiltriert, zB Pleura / Lungenspitze => Pancoast Tumor + Horner Syndrom)
Diffus infiltrierendes CA (2,5%): Bronchioalveoläres CA, fehlende Rückbildung einer Pneumonie unter AB
Lungenmetastasen
Lungenmetastasen: Miliär (Schilddrüse, Lunge, Brust, Knochensarkom), Grobknotig (Oropharynx, Magen, Schilddrüse, weibliche Genitalorgane, Lymphosarkom, Chorionepitheliom), Golfballtyp (Sarkom, Karzinom, Seminom, Hypernephrom), Lymphangitische Form (Mamma, Pankreas, Lunge, Prostata, Lymphom, Leukämie), Pleurale Form (Mamma, Magen, Pleuraendotheliom), Pneumonische + Peribronchiale Form (Ösophagus, Lunge, Brust)
14. Die (medizinische Diagnostik), TNM Klassifikation, stadiengerechte Therapie und Betreuung bei Patienten mit Lungenkarzinomerkrankung herleiten
=> Klassifikation
TNM: Tumorstaging ~ Tumorgröße / Infiltration, befallene LK, Fernmetastasen
=> Informationsaustausch, Eingruppierung ~ biologischem Verhalten + Ausbreitung zum Zeitpunkt der Diagnosestellung, Vergleich verschiedener Therapien => Prognose
p (Pathologisch), c (Klinisch), u (Sono), a (Autopsie), y (Path nach neoadjuvanter Therapie), r (Rezidiv)
Lunge:
T0: Keine Anzeichen Primärtumor
Tis: Basalmembran nicht infiltriert
T1 < 3cm (T1a < 2cm, 1b >2cm + <3cm)
T2 3-7cm (2a bis 5, 2b bis 7)
T3: Größer 7cm, Tumormanifestationen in ipsilateraler Lunge aber gleichem Lappen
T4: Jede Größe, Infiltration in Nachbarorgane, Tumormanifestationen in ispilateraler Lunge aber anderem Lappen als Primärtumor
Tx: Keine Aussage über Primärtumor mgl
N0: Keine LK Metastasen
N1: Metastasen in ipsilateralen peribronchialen und oder hilären LK
N2: Metastasen in ipsilateralen mediastinalen LK und oder ipsilateralen, subcarinalen LK
N3: Metastasen in kontralateralen mediastinalen LK von paratracheal bis Lig Subpulmonale oder kontralateralen hilären LK oder in ispilateralen oder kontralateralen Skalenus oder subklavikulären LK
NX: Keine Aussage über LK Metastasen mgl
M0: Keine Fernmetastasen
M1a: Intrathorakale Metastasen, M1b extrathorakale Metastasen
MX: Keine Aussage zu Fernmetastasen mgl
Änderungen: Größe >7cm -> T3, Knoten im gleichen Lappen -> T3, Anderer Lappen aber gleicher Lungenflügel -> T4, Kontralaterale Lungenknoten -> M1a, Pleral / Perikardiale Effusion -> M1a
Stadien:
Ia: T1a/bN0M0, keine Invasion proximal zum Lobarbronchus, Umgeben von Lunge oder Viszeraler Pleura
IB: T2aN0M0, Hauptbronchus >2cm distal zu der Carina, Viscerale Pleura, Atelektasen / Obsturktive Pneumonitis, die in die Hilarregion ausgebreitet ist aber nicht die ganze Lunge betrifft
IIA: T2bN0M0 oder T1a/T1b/T2aN1M0
IIB: T3N0M0: Hauptbronchus, Brustwand / Diaphragma / Mediastinale Pleura / Parietales Perikard, Ateletkasen / Obstruktive Pneumonitis der ganzen Lunge, separate Tumorknoten im ipsilateralen Primärtumorlappen oder T2bN1M0
IIIA: T1-3N2M0 oder T4N0-1M0, Mediastinum / Trachea / Herz / Große Gefäße / Ösophagus / Vetrabralkörper / Carina, Separate Tumorknoten in der ipsilateralen Lunge aber unterschiedliche Lappen als Primärmasse
IIIB: T1-3N3M0 oder T4N2-3M0
IV: M1
THerapie Lungen CA
=> Kleinzellig
Therapie:
Kleinzelliges Bronchialkarzinom: Überwiegend zu Diagnosezeitpunkt metastasiert, va Gehirn, Knochen, Leber, Nebennieren => inoperabel
=> Prognose idR sehr schlecht + Therapieansatz meist nur palliativ durch Chemotherapie / Polychemotherapie ggf + Radiotherapie
Limited Disease: 30%, bis T2N0M0 Tumorresektion (OP) mit kurativer Absicht + Polychemotherapie / Radiotherapie
Chemotherapie mit Cisplatin / Carboplatin + Etoposid, hohe Responseraten bis hin zur Remission
2nd line Topotecan
Radiotherapie: va Mediastinum => LK Metastasen mit 40Gy, schwerwiegende Komplikationen (Lungenfibrose, Myokarditis, Perikarditis, Schädigung Rücken + Knochenmark)
va in einem frühes Stadium nach Remission prophylaktische Schädelradiatio zur Zerstörung evtl Hirnmetastasen, Vermeidung zerebraler Rezidive
Extensive Disease: 70%, palliativ, Polychemotherapie, bei Hirn / Knochemetastasen Radiotherapie
Prognose: Im Frühstadium oft gutes Ansprechen, zeitweise Remission
=> 10% dauerhaft geheilt
Fortgeschrittenes Stadium sehr ungünstige Prognose
Therapie nichtkleinzelliges Lungen CA
Nicht kleinzellig:
Primär OP, stadienabhängige Radiotherapie / Chemotherapie
Frühstadium: Primär OP, Ia bis IIb (bis T3N0 oder T2N1, 25%) oft kurative Therapie durch Resektion des Primärtumors mit Lobektomie, evtl + Bilobektomie + mediastinaler Lymphadenektomie
Ungünstige Lage, keine OP mgl / abgelehnt => Radiotherapie mit 60-70 Gy => Ösophagitis, Pneumonitis, Lungenfibrose, Myo- / Perikarditis, Myelitis
zT neoadjuvante Radiotherapie / Chemotherapie / Radiochemotherapie zur Tumorverkleinerung (down staging) zur besseren Operabilität
Fortgeschritten:
IIIa, b (bis T4N2 oder jedes TN3, 25%) ohne Metastasen primär keine OP indiziert => Sequenzielle Radiochemotherapie
First line: Cisplatin, Carboplatin, Docetaxel, Gemcitabin, Pemetrexed oder Bevacizumab
+ Antikörpertherapie: Erlotinib (Tyrosinkinasehmmer => Hemmung Her1, Prognose steigt) oder Geftinib
Endstadium: Ab Stadium IV (Fernmetasen) + inoperabler Befund => Palliative Chemotherapie mit zB Gemcitabin + Radiotherapie, bringt idR eine Lebensverlängerung von wenigen Wochen
Adäquate Schmerztherapie
Knochenmetastasen mit Bisphosphonaten, Atembeschwerden ggf mit bronchoskopischer Stent Implantation, Lasertherapie oder ggf transpulmonaler Chemoembolisation
Therapiekontrolle mit Röntgen Thorax, CT Thorax
Prognose: 5 Jahres Überlebensrate im günstigen Fall (T1) ca 60%, bei mittlerer Größe (T2) 40%, bei LK Metastasen nur noch 20%
15. Die Manipulation von Schaltstellen in der Regulation von Differenzierung und Proliferation als molekularen Mechanismus der Tumorentstehung beschreiben
Tumorentwicklung: Initiation -> Adenom -> Progression -> Karzinom
Hallmarks of Cancer:
Sustaining proliferative signating, Evading Growth suppressors, Activating ivnasion + metastasis, Enabling replicative immortality, inducing angiogenesis, Resisting cell death
Emerging Hallmarks: Deregulation cellular energetics, Avoiding immune destruction, Tumor promoting inflammation, genome instability + mutation
Neoplastische Transformation:
Protoonkogene: Stimulieren Wachstums- und Differenzierungsprozesse, mitogene Signaltransduktionen
Tumorsuppressorgene: Inhibieren Wachstums- und Differenzierungsprozesse
Wachstum: Ras vermittelte Kinasen => vielfüältige Wirkung
Aktives Ras -> Raf -> MAPKK -> MAPK
=> Veränderungen der Proteinaktivität, Veränderungen der Genexpression
Replikatives Potential: Aktivierung Telomerase
p53: Stabiles p53 ist phosphoryliert => Apoptoseinduktion => Gene für proapoptotische Faktoren (BAX) => Aptoptose
Synthese Antiapoptotischer Faktoren: IAP, XIAP, Survivin (Hemmung Caspase 8+9), Bcl2 Familie, Bcl2, Bcl CI, MCI1 => Hemmung Cytochrom C
cFLIP hemmt Procaspase 8
Angiogenese: Hyopxie -> HIF1 -> Transkriptionsfaktor -> VEGF + FGF -> Sekretion -> Anregung Endothelzellwachstum
16. Mechanismen zur Umgehung der Immunabwehr in der Tumorprogression () beschreiben
(Niedrige Immunogenität, Tumor als Selbstantigen, Antigenmodulation)
Niedrige Immunogenität: Keine Peptid MHC Ligation, keine Adhäsions- und Kostimulatorischen Moleküle
Tumor als Selbstantigen: Aufnahme Tumorantigene und ohne Kostimulation präsentiert
Antigenmodulation: AK gegen Tumorantigene lösen Endozytose aus und führen zur Degradation der Antigene
Tumor induzierte Immunsuppression: Faktoren (zB TGF beta) werden von Tumorzellen freigesetzt und inhibieren T Zellen
Tumor induzierte Abschirmung: Faktoren von Tumorzellen schaffen anatomische Barriere für das IS
17. Prinzipielle Regulationsmechanismen des Tumorstoffwechsels () erläutern
(Aconitase, HIF1)
Warburg Effekt: Zunahme Anteil Glykolyse an Energiegewinnung
=> Atmungskette sehr ROS Anfällig, verminderte Schutzfähigkeit des Tumors, verstärkte ROS Einwirkung
=> Keine Aconitase (sehr ROS anfällig, Eisen Schwefel Cluster?)
Profit: Nutzen Glucose für Nukleinsäuren, Fructose 1,6P2 für Phospholipide + AS
PEP für Oncoproteine
Einschleusen Glutamin in Citratzyklus -> Pyruvat -> Lactat oder Citrat
Aconitase: Citrat / Isocitrat -> Aconitat (Zitratzyklus)
HIF1:
H RAS -> HIF-1 -> Glut1+2 (Glucoseaufnahme)
Über p53 zu HK1+2 -> Glucose 6 P
PFKL (Fru1,6BP), ALDA, GADPH, PGK1, ENO1, PKM, LDHA
=> Expression glykolytischer Enyzme ermöglicht verstärkte Glykolyse durch konstitutive HIF-1 Aktivierung
18. Die Möglichkeiten und die Grenzen der Anwendung von Tumormarkern im Hinblick auf Sensitivität und Spezifität anhand eines klinischen Fallbeispiels (Lungenrundherd) darstellen
(1)
Einsatz von Tumormarkern: Kein Screening symptomfreier, risikounbelasteter Populationen
Therapiekontrolle: Kontrolle post OP (Vollständige Remission?), Früherkennung von Rezidiven, Früherkennung von Metastasen, Therapieüberwachung
Diagnose: Früherkennung in Risikogruppe, DD, Stadieneinteilung, Prognose
Anforderungen: Zuverlässigkeit + Reproduzierbarkeit: Intraassay Varianz <5/10 %
Breiter Messbereich, Geringer Kosten / Nutzen Aufwand, Hohe Spezifität (>95%, niedriger Prozentsatz falsch Positiver), Hohe Sensitivität (>50%, niedriger Prozentsatz falsch negativer), optimal positiver + negativer Vorhersagewert, schnelle Verfügbarkeit
Diagnostische Entscheidungsgrenze: Sollte möglichst alle Kranken erfassen + möglichst wenig Gesunde in das Kollektiv der Kranken miteinbeziehen
Geringe verfahrensspezifische Einflussgrößen + Störfaktoren, Geringer Kosten + Arbeitsaufwand
In der Praxis: Geringe Diagnostische Spezifität (Eingeschränkte Organ / Tumorspezifität), Geringe diagnostische Sensitivität (Häufig nur niedrige Blut- / Gewebekonzentrationen), geringer positiver prädiktiver Wert, Einfluss / Störfaktoren: Rauchen, Wachstum, SS, Medis, HAMA
Methodenabhängigkeit von Referenzbereich + Cut Off
Wirklichkeit: Je Sensitiver, desto mehr falsch negative (weniger spezifisch) und je spezifischer, desto mehr falsch positive (weniger sensitiv)
Kombination Tumormarker => Verbesserung Sensitivität + Spezifität
Geringe Spezifität => Kein Screening
Ergebnis ~ Bestimmungsmethode => Verlaufskontrolle möglichst immer mit gleicher Methode
Verlaufsbestimmung: Eliminationshalbwertszeit des Tumormarkers, Individuelle biologische Varianz, Präzision von Analyse zu Analyse, verwendetes Testbesteck
Abweichung vom Vorwert: <15: Analytische Varianz; 30% klinisch signifikant
Verfahrensspezifsiche Einflussgrößen + Störfaktoren:
CEA: Raucher mit Werten bis 20µg/L, PSA Manipulation im Prostatabereich, NSE Hämolyse, Standzeit (Zentrifugation innerhalb einer Stunde nach BE), CA 19-9 Cholestase, nicht nachweisbar bei Lewis a/b negative Patienten (3-10% Bevölkerung), CA125 peritoneale Reizzustände, Endometriose, Menstruation, SCC Dermatosen, Nephropathien
Sensitivität + Spezifität Tumormarker (2)
Ursachen falsch positiver Befunde: Benigne Erkrankungen (Verstärkte Zellproliferation bei entzündlicher Erkrankung), Schwangerschaft (AFP, HCG), Zellschädigung durch Radio, Chemo / Hormontherapie, Verlangsamter Katabolismus + verminderte Exkretion der TM (Niereninsuff, Leberfunktionsstörung, Cholestase), Vorkommen von Tumormarkern in anderen Körperflüssigkeiten und Übertritt in das Blut (zB CA125 in Muttermilch + manche gutartigen Ovarzysten), Raucher (CEA)
Falsch Negativ: Tumormarkersynthese blockiert (CA19-9 bei Lewis ab/b negativen Personen), nicht / ungenügend sezerniert, Tumorzellmasse zu gering, mangelnde Sensitivität der Bestimmungsmethode, Maskierung des TM durch Immunkomplexbildung, falsche Marker untersucht
Häufigkeiten Tumormarkerbestimmungen:
Vor erster Therapiemaßnahme (Chirurgie, Chemo, Hormon, Radio), nach Therapiemaßnahme ~ Höhe des Ausgangswertes + HZW nach 2-14t, anfänglich alle 3M, später alle 6M Verlaufskontrolle, vor jedem Therapiewechsel, bei Rezidivverdacht, Metastasierungsverdacht, neuem Staging, deutlichem Werteanstieg -> 2-4W wiederholen, signifikant bei Anstieg um 25-50%, jährlich beim PSA Screening ab 50- LJ
Serieller Bestimmung von großer Bedeutung: HWZ, Dopplungszeit, Lead Time, Berücksichtigung biologische + analytische Variabilität
Tumormarkerabfall >50% der biologischen HWZ + Normalisierung Wert => Komplette Remission
Konstante Tumormarkerpersistenz / weiterer Anstieg <25% => Stabile Erkrankung
Tumormarkerwiederanstieg nach Normalisierung => Rezidiv mit Indikation für erneute invasive Diagnostik
>50% Fälle geht Tumormarkerwiederanstieg der bildgebenden Diagnostik voraus (positive lead time von bis zu 2J)
=> Wichtig: Beibehaltung Bestimmungsmethode!
=>> Screening mit Hilfe von Tumormarkern nicht mgl (außer Hochrisiko Population), Hauptanwendungsgebiet Verlaufs- und Therapiekontrolle (Metastasen 6M früher erkannt), Präoperativ / vor erster Therapie für jeweiligen Tumor relevanten Marker finden, Berücksichtigung Einfluss- + Störfaktoren in Verlaufsbeurteilung, Methodenstandardisierung, Mindestens einheitliche Versorgung der Patienten innerhalb eines Tumorzentrums
19. Differentialdiagnostisch sinnvolle Tumormarkerbestimmungen am Beispiel eines Lungenrundherdes unklarer Dignität beschreiben
(1)
Tumormarker: Biochemische Substanzen, die von Tumorzellen produziert (zellulär) oder sezerniert (Serum) werden oder deren Synthese in benignen Zellen durch den Tumor induziert wird
Prädiktiv (Droht Erkrankung), Diagnostisch (Krankheitsbestehen, Verlaufskontrolle), Prognostisch (Entwicklung KH im Einzelfall), Arzneimittelbezogen (Medikamentenwirksamkeit, Umsetzen Organismus)
=> DNA, RNA, Proteine
Tumorassoziierte Antigene (Proteine, Glykoproteine): CEA, AFP, SCC, PSA, CA19-9, CA15-3, CA125, CA72-4
Enyzme: PAP, TK, NSE, Lysozym
Hormone: beta HCG, Prolactin, ACTH, Calcitonin, Insulin, VIP
Serumproteine: Ferritin, Bence Jones Protein, beta2 Mikroglobulin, Akute Phase Proteine, Thyreoglobulin
Metabolite: Melanin, Neopterin, Polyamine, Katecholamine
Gensequenzen: BRCA1+2 (Breast Cancer Gene), Septin 9
Carcinoembryonales Antigen (CEA), Glykoprotein => Kolorektales CA, Lungen, Magen + Mamma CA (2-8t, 3µg/l)
Carbohydrate Antigen (CA19-9): Glykoprotein, Hapten der Lewis a/b Blutgruppendeterminanten: Pankreas / Gallenwegs CA (HWZ 4-8t, 37IU/ml)
Cancer Antigen: CA72-4: Mucinähnliches Glykoprotein bei Magen / Ovarial CA (3-7t, 4IU/ml)
Cancer Antigen CA15-3: Glykoprotein bei Mamma CA (5-7t, 25IU/ml)
Cancer Antigen CA125: Glykoprotein bei Ovarial CA (HWZ 5t, bis 35IU/ml)
Alpha 1 Fetoprotein AFP: Glykoprotein bei Hoden / Leberzell CA (HWZ 2-8t, bis 9IU/ml)
Humanes Choriongonadotropin beta HCG: Glykoproteohormon bei Keimzelltumoren, Trophoblastentumoren (0,5-1,5t, 2IU/ml)
Squamous Cell Carcinoma Antigen SCC: Glykoprotein bei Plattenepithel CA (1t, 1,5µg/l)
Prostata spezifsiches Antigen PSA, Glykoprotein bei Prostata CA (2-3t, 4µg/l)
Neuron spezifische Enolase NSE pro GRP, Glykolytisches Enzym (Enolase Isoform) beim kleinzelligen Bronchial CA (1t, 10IE/ml)
Cyfra 21-1 (Cytokeratin 19 Fragment) beim Nichtkleinzelligen Bronchial CA (1t, 2µg/l)
Prädiktiv: Spezifischer Verlust von Tumorsuppressorgenen
=> Normale zelluläre Gene, die Wachstum negativ regulieren => Verlust => Dereguliertes Zellwachstum
=> BRCA1/2: Mamma, Ovarial CA, APC: Familiäre adenomatöse Polyposis coli, Kolon CA; VHL: Nierenzell CA
Tumormarker (2)
Diagnostisch:
Fallbeispiel: Va Kolon CA
=> Anstieg CEA, CA19-9
nach 1,5 Jahren => CEA, CA19-9 erhöht, Lungenrundherd
Sinnvoller Einsatz von Tumormarkern:
Kolon, Pankreas: CEA, CA19-9, Magen CEA, CA19-9, CA72-4, Ösophagus CEA + SCC, HCC AFP, Gallenwege CA19-9, Mamma CEA, CA125, CA15-3, Her2/neu, Ovar CA72-4, CA125, Zervix CEA, SCC, Chorion HCG, Lunge SCLC NSE, Pro GRP, CYFRA 21-1, Lunge NSCLC CEA, SCC, CYFRA 21-1, Keimzell AFP + HCG, Prostata PSA, Harnblase CYFRA 21-1, Schilddrüse CEA + HTG, C Zell CEA + PSA, HNO CEA, Pro GRP + SCC, Melanom S100,
CUP (Cancer of unknown primary): CEA, AFP, CA19-9, CA72-4, CA125, CA15-3, Her2/neu, NSE, ProGRP, SCC, HCG, PSA (Mann) + S100
Kasuistik: Lungenherd unklarer Dignität
Primarius? Metastase? => Anzahl Rundherde, Lokalisation
=> Zentral, Peripher, Bronchoalveolär
Immunhistologie: Primarius: CK7/20, TTF1, Napsin, Surfactant, MIB
Metastase: CK7/20, PSA, CDX2, CA125, CA19-9
Prognostisch: Pat mit ER+ und Her2 neg Mamma CA
=> EP Score + EPclin Score ~ Mutationen, Tumorgröße, Lymphknotenstatus
=> Hormontherapie
Arzneimittelbezogen: K Ras Mutation => Cetuximab bei Kolorektal CA => Medikamentenwirksamkeit
Bei Onkogener / mutierter kRAS => Kein therapeutischer Nutzen von Cetuximab
DNA Methylierung: Tumorsuppressorgene: Technisch robuste Detektion + Quantifizierung
Freie TumorDNA im Blut
Therapie maligner Gliome mit Temozolomid ~ O6 Methylguanin
20. Unterschiedliche Therapieverfahren zur Behandlung von soliden Tumoren am Beispiel der Leiterkrankungen des Moduls (Rektum, Cervix, Lungen CA) kennen und beschreiben
+ 22. Die Indikationen für Therapieverfahren und Therapiekonzepte fallbezogen am Beispiel der Leiterkrankungen des Moduls (Rektum, Cervix, Lungen CA) begründen
Digitales Rektumkarzinom cT3N1M0 => St3
Neoadjuvante Strahlentherapie + 5 FU => OP (TME) -> Adjuvant 5 FU
=> ypT2pN0M0R0 => Sphinktererhalt, protektives Ileostoma
Lungenkarzinom cT2acN1M0 => IIa
OP -> 4x Adjuvante Chemotherapie + Strahlentherapie
Zervix Uteri CA cT1b1pN1M0 => FIGO Ib1
Pelvine + paraaortale laparoskopische Lymphonodektomie -> Strahlentherapie, Cisplatin, Brachytherapie -> Re Staging, Kürettage
Kardiakarzinom cT3pN1M0 (IIIa)
Lapparoskopische LK Extirpation -> Neoadjuvante Radiochemotherapie, Strahlentherapie, Cisplatin, 5 FU -> OP (Ösophagusgastrektomie)
Osteosarkom:
Chemotherapie -> OP (Radikale Resektion + Rekonstruktion per Umkehrplastik) -> Chemo
21. Onkologische Therapieprinzipien (Chirurgisch-onkologische, neoadjuvante, mono- und multimodale) erläutern
Strahlentherapie: Brachytherapie, Teletherapie
Lokal: zB Radiochirurgie
Lokoregionär: Bestrahlung => 4 Felder Box Technik
Strahlen => Hohe Mutationszahl
Physikalische Phase (Photon -> Sekundärelektron -> Ionisation, Radikalbildung, keine Sekunde)
Chemische Phase 1s
Biologische Phase: Jahre: Enzymreaktion, Reparaturprozesse
Klinische Phase: Jahre: Früheffekte, Späteffekte, Kanzerogenese
Dosisverteilung ~ Strahlung (Protonen gut steuerbar)
Onkologische Prinzipien: Neoadjuvant vs adjuvant
REetumkarzinom II / III -> R? -> Neoadjuvant Strahlentherapie + 5 FU -> OP -> Adjuvante Chemotherapie
vs OP -> Strahlentherapie + 5 FU -> Adj ChTh
Operativ: Lokale Verfahren: TEM, Polypektomie, Transanale Abtragung
Limitiere Resektion: Segmentresektion, Tubuläre Resektion
Radikale Verfahren: (erweiterte) Hemikolektomie, Ant Resektion, intersphinctäte Resektion, abdomino perineale Exstirpation
=> Therapieverfahren ~ Tumorstadium nach initialem Staging
Resektion => Lymphogener Sicherheitsabstand => Stammgefäß (25-50% kurativ resezierte Pat LK Metastasen)
=> Hemikolektomie, Lymphadenektomie A Ileocolica + A Colica Dextra, Intramuraler Sicherheitsabstand 2cm
=> Zentrale Gefäßligatur definiert Resektionsausmaß
Aboraler Sicherheitsabstand: Unteres Rektumdirttel: Resektion vs Exsirpation, Intramurale Ausbreitung, 1,5cm in situ, Kontinenz / LQ
=> Kontinenzerhaltende Resektionm aber keine onkologischen Kompromisse!
Prognose ~ Metastasen (LK/ Fern) + Tumorresektion operativ
Lokoregionäre Tumortherapie: Multimodal: Chemotherapie, Radiotherapie, Chirurgie
=> Verbessertes Überleben, sinkt Rezidivrate
Heilung nur durch Chirurgie
Resektion: Immer R0 Resektion anstreben, meist Voraussetzung für kurativen Ansatz, spezifische Rekonstruktion erforderlich
Bestrahlung Adjuvant / Neoadjuvant möglich / bei kleinvolumigen Tumoren oder inoperablen Tumoren
Follow UP: Adäquate Nachsorge
Rezidiv / Metastase: Tumorkonferenz!
23. Auswirkungen von spezifischen genetischen Veränderungen (wie Deletion, Mutationen, Insertion, Amplifikation) in Lungenkarzinomen und Osteosarkomen am Beispiel des EGFR erklären und diese benennen
EGFR Signalweg: EGF Rezeptor ->
KRAS -> BRAF -> MAPK
+ PIK3CA -> AKT -> NKFB, mTOR, BAD
=> Proliferation, Inhibition der Angiogenese, Migration, Invasion
Therapeutischer Ansatz: Gefitinib, Erlotinib, Afatinib
=> Lebenszeitverlängerung von im Schnitt 6 M mit Gefitinib
Somatische Mutationen in NSCLC
Gen der Tyrosinkinase EGFR: Drug Sensitive Mutationen:
zu 40-45% AS Austausch in Exon 21 (va L858R), zu 45% In Frame Deletionen / Insertion in Exon 19, zu 5% AS Austausch von Exon 18, zu <1% AS Austausch in Exon 20
Drug resistente Mutationen: 5% AS Austausch / Insertion in Exon 20, <1% AS Austausch in Exon 19
L858R: Aktiviert EFGR 50x, Verschiebt Gleichgewicht zu aktive Konfirmation, schwächt Affinität zu ATP
=> Drug sensitive!
T790M: Verschiebt Gleichgewicht in Richtung inaktiv, aber erhöhte Affinität zu ATP
=> Sekundäre Resistenz gegen Gefitinib + Erlotinib
Diagnostischer Algorithmus Lungen CA: NSCLC Erstdiagnostik:
=> SCC + andere => Chemotherapie / Strahlentherapie
Adeno CA -> EGFR / KRAS => KRAS Mut / wt, EGFR WT => Chemo, Bevacizumab bei Progression
EGFR mut, KRAS WT => Gefitinib, Erlotinib
EML/ALK Fusionsprotein -> WT -> Chemotherapie
EML ALK Fusion -> Crizotinib, Alectinib
24. Erklären, welche Sarkome nur anhand molekularer Methoden unterschieden werden können
Sarkome:
Benigne: Suffix – om: Begrenztes autonomes Wachstum, meist keine lokalen Rezidive
Maligen: Suffix – sarkom, lokal destruktives Wachstum, Rezidive, Metastasierung 20-100% ~ histologischen Typ + Grad
Osteosarkom: Knochentumor, hoch maligne, frühzeitige Metastasierung, Charakteristikum ist Osteoid, keine Ursprungszelle bekannt, häufigste nicht hämatopoetische Tumor bei Kindern (~40%), Metaphysen der langen Knochen, va Femur, Tibia, Humerus, Osteoblastisch, chondroblastisch, fibroblastisch, Kombination aus Operation und Chemotherapie -> 5YOS von 10-20% auf 50-80%, keine prognostischen oder diagnostischen Marker bekannt
Ewing Sarkom: Knochentumor, hochmaligne + frühzeitige Metastasierung, auch PNET genannt (primitiver neuroektodermaler Tumor), zweithäufigste Tumor in Knochen und Weichgewebe bei Kindern, Hauptlokalisation im Becken, sonst Diaphyse der langen Knochen, 5YOS 50%, CD99, FL11 -> nicht spezifisch, aber typische Translokation EWS/FLI1
Rhabdomyosarkom: Weichgewebstumor, hochmaligne, aus entarteten Zellen der Skelettmuskulatur, 5% kindlicher Tumore, Hauptlokalisation Etremitäten, Kopf / Hals Region, Urogenitaltrakt, Alveolar (20%) und embryonal (80%), 5YOS 73%, ERMS 48%, ARMS 27%, Desmin, Myogenin nicht spezifisch, typische Translokation Pax3/7/FKHR
EWS: 85% Translokation t(11,22)(q24,q12)
TET Familie + ETS Familie => TAD (Transkriptionsfaktor) Region der TET Familie + DNA Binding Domain der ETS Familie
=> Diagnostik Translokation per FISH
RMS: ARMS (Alveolär): 80% Translokation vs PAX3/FKHR (60-70%) oder PAX7/ FKHR (10-20%)
4YOS 8% bei PAX3/FKHR, 75% bei PAX7/FKHR
ARMS: M20-30%, Extremitäten / Oberkörper, 5YOS 50%
ERMS: 70-80%, Kopf Hals Bereich, Genitaltrakt, andere, 75%
ARMS: PAX3/FOXO, PAX7/FOXO, PAX3/NCOA1,2
Translokation -> Zielgene von PAX3/FOXO1: MYCN, FGFR4, MET => FGFR4 Inhibitoren, MET Inhibitoren, MYCN Inhibitoren
25. Die Anforderungen an humanes Untersuchungsmaterial, die für molekulare Analysen erforderlich sind, erklären
+ 26. Die Ergebnisse von Sequenzierung, FISH und PCR am konkreten Beispiel (Sarkom, Lungenkarzinom) hinsichtlich Pathologie und Normalbefund beurteilen
Vom Gewebe zur Sequenzierung:
Chirurgie: Tumorresektion => Pathologie: Paraffineinbettung, Histologie -> Molekulare Diagnostik: Mikrodissektion, DNA Isolierung, Amplifikation, Detektion
DNA Extraktion -> PCR Amplifizierung -> Sanger Sequenzierung
EGFR Mutationsanalyse: Entscheidend ist Menge + Reinheit des Ausgangsgewebes
Resektate: Meist unkritisch
Biopsien: Entscheidend ist hohe Zellzahl, hoher Tumorzellanteil => Nachweisgrenze ca 500 Zellen, 20% Tumorepithelanteil
Sanger Sequenzierung: ddNTP => Strangabbruch, Farblich markiert => Gelelektrophorese => Aufteilung nach Länge => Basenabfolge
=> Typische Mutation im Exon21 von EGFR im Lungen Adenokarzinom
=> Heterozygote Punktmutation des Nukleotids 2573 T->G => AA Austausch Leu zu Arg an Position 858
CAVE: Krebszellen steuern idr ein Wildtyp und ein mutiertes Allel zur Sequenzierung bei, alle anderen Zellen zwei wt
Next Generation Sequencing: Parallele PCR Amplifikation aller wichtigen Exome aus genomischer PCR
=> Anschließende Aufspaltung der amplifizierten DNA in Millionen von Einzelreaktionen (in Emulsion)
=> Auslesen von Sequenzfortschritt in jeder Einzelreaktion (Base für Base) durch bildgebende Verfahren / Ionenströme
Sarkome: FISH
=> Flourochrom markierte DNA Sonde, Chromosomaler DNA Einzelstrang in der Tumorprobe
=> Zwei Genabschnitte am Anfang und Ende eines Gens
=> Mikroskopie: Gelber Fleck: Sonden (Rot + Grün) liegen nah beieinander => Keine Translokation
Ein Gelber Fleck, ein Roter und ein grüner Fleck => Heterozygot ein Allel Translokiert
27. Klinische, radiologische und nuklearmedizinische Untersuchungstechniken bei der Verdachtsdiagnose eines soliden Tumors benennen
Diagnostik maligner Tumore im Kindesalter: Klinik, Tumorbiopsie, Primärtumor (MRT, CT, Röntgen), FDG-PET/CT oder Knochenszinthigraphie, Knochenmarkaspiration / -stanzbiopsie
28. Anhand der unterschiedlichen Befunde unter Berücksichtigung der Klassifikation und des Gradings die Therapieoptionen beim Osteosarkom erklären
Therapiekonzepte: Behandlung stratifiziert nach Risiko in koorperativen, multizentrischen, randomisierten Studien
Systemtherapie: Chemotherapie
Lokoregionäre Therapie: Chirurgie, Strahlentherapie
Neoadjuvante Polychemotherapie, Lokaltherapie (Tumorresektion / Bestrahlung), Adjuvante Polychemotherapie
Neoadjuvante Chemotherapie:
+: Verkleinerung Primärtumor durch Resektion, Frühe systemische Therapie (Mikrometastasen), Beurteilung der Effektivität der Chemotherapie
Stellenwert Strahlentherapie beim malignen Sarkom des Kindesalters:
Immer nachrangig (Wachstum, Sekundärmalignome), inoperable Tumore, nach inkompletter Resektion (r1/2), vor inkompletter Resektion, Rhabdomyosarkom > Ewingsarkom > Osteosarkom
=> Überlebenserwartung steigt in den letzten 100 Jahren
29. Die unterschiedlichen Möglichkeiten des Ansprechens auf die Therapie mittels Klinik (), radiologischer, nuklearmedizinischer () und laboranalytischer Befunde () bei Sarkomen im Vergleich zum Ausgangsbefund abgrenzen
(Resorptionsfehler, Rückgang einer Schwellung…), (Metastasierungsstatus, Größenänderung des Primarius, Nekrosierung, Signaländerungen im PET CT…), (Änderung Labormarker etc)
Ansprechen auf die Chemotherapie: Klinisch => Rückgang von Schmerzen, Schwellung, Überwärmung, Bewegungseinschränkung
Radiologisch: Rückgang Metastasen, PET CT
Pathologisch: Nekrotisierter Tumor
Histopathologisch: Nekrotisierung
Grading nach Salzer Kuntschik:
I: Keine vitalen Tumorzellen, II: Einzelne vitale Tumorzellen
III: <10% vitale Tumorzellen (Breaktpoint)
IV: 10-50% vitale Tumorzellen, V: >50%, VI kein Effekt
30. Am Beispiel des Osteosarkoms den interdisziplinären diagnostischen Ablauf () darstellen
(grundsätzlich noninvasiv vor invasiv, Anamnese + FA, Rx, MRT / CT, ggfs PET, PE+ Histo -> Therapieeinleitung)
Kinder: 50% Systemerkrankungen (Leukämie, Lymphome), 50% Solide Tumore
=> Davon va Weicheilsarkome + Knochensarkome (Osteosarkom, Ewing)
va mit zunehmenden Alter (10-12J)
Besonderheiten bei Kindern: Häufig hohe Proliferationsfraktion und rasches Wachstum (auch bei benignen Tumoren, zB infantile Hämangiome), Spontanregression / Ausreifung zu gutartigen Tumoren (zB Neuroblastom), hohe Variatinsbreite des histologischen Bildes, gute Prognose (75% Überlebensrate), Zweitmalignome
Karzinome nur ganz selten (4%), Beziehung zu Fehlbildungen (Trisomie 21: Leukämien), Störungen der Embryogenese: Differenzierungsproblem: Viele Tumore ähneln dem Blasten des entsprechenden Organs => Dysontogenetischer Tumor, Teratome: können Derivate aller drei Keimblätter enthalten, Hamartome: Fehlerhafte Gewebsmixtur
Osteosarkom: va Femur, Tibia, selten Humerus => Extremitäten
Ewing: Rippen, Becken, Femur => Stammbetont
Osteosarkom: va Lungenmetasten, 15% bei Diagnose, Ewing Lunge, Knochen, KM, 25%
Tumorchirurgie (Biopsieentnahme)
Erst denken, Zugang wählen, dass jetzt + später möglichst wenig Schaden / Funktionseinschränkung entsteht
Vor OP: spezifische Bildgebung komplett, Aufkärung, Vorbereitung OP Saal, ggfs Intensivbett organisiert
Im OP: Ausreichend Gewebe für Pathologen entnehmen, Sorgfältige Blutstillung (Revision vermeiden), KEIN SPÜLEN BEI RÜCKZUG (ZELLVERSCHLEPPUNG), Instrumente + Handschuhe wechseln beim Wundverschluss (Vermeidung Kontamination), Gespräch Post OP
Nach OP: Tumorkonferenz, weitere Chirurgie nach pathologischen Befund + Rücksprache Tumorkonferenz
=> Behandlung im Zentrum, das Erfahrung + notwendige Disziplinen hat
=> Nachsorge, auch chirurgisch, interdisziplinär
Tumorklaassifikation: Adipozytär, Chondroossär, vaskulär, skelettmuskulär, ungewiff, fibroblastisch / myofibroblastisch, fibrohistiozytisch, perizytisch, glattmuskulär
Histopathologie: Subtypen des Osteosarkoms: Osteoblastisch, Chrondoblastisch, fibroblastisch
Immunhistochemie: CD99, CD20
Proliferationszeichen: mitosen, Mib1
Translokationen beim Rhabdomyosarkom, Ewing Sarkom + Synovial Sarkom
=> FISH: EWS FLI1 Genfusion bei 85% Ewing Sarkom
Radiologie: Primärtumor (Röntgen)
Staging (CT, PET)
1. Auf Grundlage der Ergebnisse von Anamnese und körperlicher Untersuchung bei ausgewählten Tumorerkrankungen (Lungen CA, Colon / Rektum CA, Malignes Melanom, Mamma CA, Prostata CA, Weichteiltumore) eine Arbeitsdiagnose formulieren
Malignes Melanom
Anamnese:
Risikofaktoren: Organtransplantation, Chemotherapie (va PUVA), heriditäre Immundefizienzsyndrome, CLL, NHL, HIV
Klinik: ABCDE Regel: Asymmetrie, Begrenzung, Colorit, Durchmesser, Erhabenheit
Inspektion: Chaotisch, unregelmäßig, dunkel, unscharf begrenzt, vielzackig + ausgefranzt
=> Möglich Schwarz, Grau, Blau, Rot, Weiße Flecken im Melanom
Warnzeichen: Erosionen, Krusten, Juckreiz, spontanes Bluten
Lungenkarzinom: Siehe LZ
Kleinzelliges Lungenkarzinom: Zusätzlich paraneoplastische Syndrome: SIADH, Cushing, Lambert Eaton
Andere Tumorformen: Siehe LZ
Metastasierung: Meistens Skelettmetastasen im Rahmen von Nachsorgeuntersuchungen durch bildgebende Verfahren diagnostizieren
DD: Metastasen eines CUP / bekannten Primärtumor, gutartiger Knochentumor ohne Wachstumstendenz (Hämangiom), gutartiger Tumor mit Wachstumstendenz (Riesenzelltumor), Primärer bösartiger Knochentumor (zB Ewing)
Klärung Tumorart durch Labor => Biopsie => Primärtumor
Erstes Symptom: CUP => Therapieplanung => Erkennen Primärtumor
Statistisch va Prostata CA (Prostata Untersuchung + PSA), Frauen va Mamma => Gynäkologische Untersuchung, Mammographie / Mammasonographie, CA15-3
2. Auf Grundlage der Arbeitsdiagnose eine weiterführende Diagnostik (Zytologie / Biopsie) im Hinblick auf Ausbreitung und Auswirkungen bei ausgewählten metastasierten Tumorerkrankungen (Lungen CA, Colon / Rektum CA, Malignes Melanom, Mamma CA, Prostata CA, Weichteiltumore) planen
=> Siehe LZ zu SPU PNU 1 + FV Lungen CA
Malignes Melanom: Biopsie, Staging (Lokale LK / Sentinal LK), CT / Röntgen
Skelettszintigraphie: evtl vorhandene Knochenmetastasen
Mglich, dass trotz aufwändiger Diagnostik Primärtumor nicht mehr lokalisiert werden kann
CT, MRT + PET: Suche nach Primärtumor
Tumormarker: Indizien
Endgültige Sicherheit nur durch Biopsie
