11 MZB II - Slomianka

Phänomen der Bildung von Fettzellen

aus dem embryonalen Mesenchym in der 4. 8. Woche in der Nähe von Blutgefässen -> braunes Fettgewebe

weisses Fettgewebe vom 5. Monat prenatal bis frühkindlich, dann bis zur Pubertät abnehmende Neubildung

aus Lipoblasten/Präadipozyten nach PPARγ2 und IGF Stimulation

konstante Adipozytenzahl in adulten Individuen – bestimmt max. Gewicht

- Übergewicht Schweiz (25-44J):  38% der Männer (25-44J), 17% der Frauen (25-44J), >44 etwas höher
- Adipositas2012 M11% F9% - steigend
- kL USA2012 Adipositas 30% - stabilisierend

Risikofaktor für u.v.a. Erkrankungen von HerzKreislauf (z.B. Bluthochdruck), endokrinen Organen (z.B. Diabetes Typ II) und Bewegungsapparat
-> kein Organsystem ausgenommen
-> Risiko abhängig von der Fettverteilung
   -> viszeral > subkutan

s.B.

„Reiterhosenfettsucht“
-> atypische Häufung von Fettgewebe an Oberarmen, Hüften oder Oberschenkeln

fast ausschliesslich Frauen
- nach Pubertät, Schwangerschaft oder Menopause
  ->hormonelle Veränderungen
- genetische Prädisposition, x-linked oder autosomal
- keine klar definierte Etiologie, relativ selten

Membranäre Ossifikation
- Bindegewebsknochen –> direkte Knochenbildung angeregt im Mesenchym

Chondrale Ossifikation
-  Knochenbildung durch Umwandlung eines Knorpelmodels des Primordialskeletts in einen Knochen
- enchondral: Ersatzknochen – indirekte ossifikation
- perichondral: membranäre Ossifikation

Die desmale Ossifikation oder direkte Ossifikation ist eine Form der Bildung von Knochengewebe(Ossifikation), bei der der Knochen direkt aus dem embryonalen Bindegewebe gebildet wird.

auch desmale oder intramembranöse Ossifikation

Bei der desmalen Ossifikation entsteht der Knochen direkt aus gut vaskularisiertem Mesenchym, indem sich multipotente Mesenchymzellen zu Osteoblasten differenzieren, die dann die Produktion von Osteoid (Knochengrundsubstanz) aufnehmen. 
-> lokale Differenzierung von Progenitoren (bone morphogenetic proteins, BMPs) des Mesenchyms zu Osteoblasten
  -> Ossifikationszentrum
-> Einlagerung von Osteoblasten in die Matrix
  -> Differenzierung zu Osteozyten

Verkalkung des Osteoids

Bildung der primären Spongiosa
In desmal ossifizierenden Knochen entsteht die primäre Spongiosa durch Fusion von Verknöcherungspunkten; die entstehenden primären Trabekel bestehen aus Geflechtknochen
-> umschlossene, vaskularisierte Bindegewebsräume
  ->primäres Knochenmark

Kompaktierung („Füllung“) des Knochens um Gefässe des primären Knochenmarks
-> primäre Osteone der primären Compacta
  -> durch Umbau (sekundäre Osteone) zur typischen Compacta-Struktur

Knochen, die durch membranäre Ossifikation gebildet werden:
- Schädeldach
- Gesichtsschädel
- Schlüsselbein (Clavicula)

Der Knochenabbau und Umbau beginnt schon kurz nach dem Beginn der Knochenbildung -> Osteoclasten

Die chondrale Ossifikation oder indirekte Ossifikation ist eine Form der Bildung vonKnochengewebe (Ossifikation), bei der der Knochen nicht direkt aus dem Bindegewebe, sondern über eine Zwischenstufe aus Knorpel gebildet wird.

ab ~7. Embryonalwoche perichondrale Ossifikation im Bereich der Diaphysen der Knorpelmodelle im Primordialskelett
 

-> Differenzierung von Osteoblasten aus dem Perichondrium
-> Bildung einer perichondralen Knochenmanschette durch membranäre Ossifikation

Verkalkung des Knorpels und Hyperthrophie zentraler Chondrozyten - Abgabe von VEGF (vascular endothelial growth factor)

Einwachsen einer „osteogenen Knospe“ (osteogenic bud) mit Gefässen und begleitendem Mesenchym in den Knorpel
-> Abbau des Knorpels dabei durch Osteoclasten (Chondroclasten)
  -> primäres Ossifikationszentrum der enchondralen Ossifikation

Hier erfolgt die Verknöcherung des Knochens von innen, von der Mitte der Knorpelmatrix, her. Es sprießen Blutgefäße in das Knorpelgewebe ein, die von Mesenchymzellen begleitet werden. Diese wandeln sich zu Chondroklasten und Osteoblasten um, die dann das Knorpelgewebe sukzessiv in Knochen umwandeln. Dieser Form der Ossifikation begegnet man später beim wachsenden Knochen im Bereich der Epiphysenfugen.

Differenzierung von Osteoblasten aus dem Mesenchym

Bildung von Knochen auf einem Grundgerüst aus verkalktem Knorpel -> primäre Spongiosa mit primärer Markhöhle

Bildung von sekundären (in den Epiphysen, postnatal) Ossifikationszentren – Anzahl abhängig von der Knochenform

Dickenwachstum
-> appositionelles Knochenwachstum aussen – Knochenabbau innen

- verbleibender hyaliner Knorpel zwischen den Ossifikationszentren der Meta- und Epiphysen
- Grundlage für das Längenwachstum der Röhrenknochen

1. Reservezone
2. Proliferationszone
3. Säulenknorpelzone
   -> Interstitieller Wachstumsdruck
     ->"Fortschieben" der Epiphysen
4. Hypertrophiezone oder Blasenknorpelzone
   -> Knorpelverkalkung
5. Eröffnungszone oder Resorptioinszone

- Apoptose der Chondrozyten
- Resorption der Septen zwischen den Chondroblastenlakunen durch Osteoclasten in der Eröffnungszone
  -> Bildung der Knorpeltunnel
-> Es verbleiben die verkalkten longitudinalen Knorpelwände

- Ossifikationszone: Einwachsen von Kapillaren und Bindegewebe 
  -> Osteoblastendifferenzierung und Aufbau von Knochen auf dem verbliebenen Knorpelgerüst
    -> primäre Spongiosa

- Knochenumbau im Wachstumsverlauf

- Verknöcherung der Epiphysenfugen am Ende der Pubertät

{Wenn durch operative Osteosynthese (mittels Platten und Schrauben) optimale Adaptation (Abstand < 1mm) und stabile Fixation der Frakturenden erreicht werden, entsteht ohne Umwege Lamellenknochen im Frakturspalt. Die Lamellen sind zunächst parallel zum Spalt, d. h. quer zur Längsachse des Knochens ausgerichtet (Spaltheilung). Im Zuge des Umbaus durchbohren Osteoklasten die quer stehenden Lamellen, und die Frakturenden werden durch neue Osteone miteinander „verdübelt“. }

- bei bündigem Schluss und fester Apposition der Frakturenden
- ähnelt dem normalen Knochenumbau ausgehend von den gebrochenen Enden der Osteone
- die Fraktur wird von neuen Osteonen durchwachsen

{Die Frakturheilung führt über den Umweg einer Narbe aus Binde- und Knorpelgewebe innerhalb von Wochen zur Überbrückung des Bruchspalts durch eine tragfähige, knöcherne Narbe (knöcherner Kallus). Dieser besteht zunächst aus Bälkchen von Geflechtknochen und ist dick und klobig. Im Zuge des anschließenden Umbaus werden im Verlauf von vielen Monaten die ursprünglichen Konturen des Knochens sowie die Lamellen-Architektur wiederhergestellt.}

- bei einem Frakturspalt
- Hämatomkallus (1-5 Tag)
- 1-2 Wochen: Bindegewebekallus reich an Makrophagen und Fibroblasten
- Bildung von Knorpel
- Knorpelkallus und Geflechtknochen durch Periost abgeleitete Progenitoren
4-6 Wochen: Umbau des Knorpelkallus in Knochen

Kongenitale (angeborene) Wachstumstörung

Fibrillin- oder TGF-β (transforming growth factor)-Mutation 
  -> Matrixumbaudefekte
    -> schwache Bänder/Ligamente TGF-β beeinflusst auch Chondrozytenproliferation

GH (growth hormon, somatotrophes Hormon - STH)
indirekter Effekt über IGF (insulin like growth factor) der Leber

zu viel: Acromegalie (Marie-Syndrom), Gigantismus
zu wenig: hypophysärer Zwerg- oder Minderwuchs

Als Osteoporose bezeichnet man eine das Skelettsystem betreffende Erkrankung, die durch eine gestörte Remodellierung der Knochensubstanz und eine dadurch bedingte pathologischeMikroarchitektur der Knochen gekennzeichnet ist.
-> häufige Knochenbrüche; Wirbelkörpereinbrüche (KompressionsFrakturen), Femurfrakturen in Hüftgelenksnähe

niedrige Knochenmasse in der Wachstumsphase kombiniert mit übermässigem alterbedingtem Verlust an Knochenmasse
-> Knochenschwund

primär (nicht als Folge anderer Erkrankungen) 95%

80% der Betroffenen sind Frauen nach der Menopause

Osteodystrophia deformans

Knochenerkrankung, die mit einem pathologisch gesteigerten Knochenumbau einhergeht. Es wechseln sich Episoden erhöhter Osteoklastentätigkeit mit Phasen überschießender Osteoblastentätigkeit ab. Der Knochenabbau ist in der Regel subkortikal, der folgende Knochenanbau findet hingegen am Periost statt. Endergebnis ist ein Knochen mit gestörter Architektur und eingeschränkter Belastbarkeit.

>60J; Inzidenz: 3-4%; chronisch, progressiv
  Männer > Frauen

fokale Osteclasten Vermehrung und Hyperaktivität
  -> erhöhte Osteoblasten Aktivität
    -> „chaotischer“ Knochenumbau
      -> schwacher Knochen, vermehrt Mikrofrakturen, Osteolyse; reaktive Verdickung der Compacta
      -> Progression ~1cm/Jahr

Eine Mastzelle ist eine zu den Leukozyten gehörende Blutzelle.
Mastzellen (Mastozyten) sind Zellen der körpereigenen Abwehr, die Botenstoffe, unter anderem Histamin und Heparin, gespeichert haben

- Vorläufer aus dem Knochenmark

- stark basophile Granula
  - Heparin: wirkt der Blutkoagulation entgegen
  - Histamin: erhöht die Permeabilität der Gefässwände
  - Peptidasen (spezifisch: Tryptase)

- nicht-vesikuläre Abgabe von Prostaglandinen, Leukotrienen und Zytokinen: Entzündungsmediatoren
- Ausschüttung der Granula bei einem Kontakt mit Antikörper-markierten Antigenen - erleichtet den Zugang anderer Zellen des Immunsystems in das Bindegewebe
- Ausschüttung bei Kontakt mit Allergenen -> Allergien

Makrophagen sind große, bewegliche, einkernige Zellen, die zum zellulären Immunsystem gehören. 

- entstehen aus Monozyten des Blutes
  - Stammzellen im Knochenmark
  - wandern in die Bindegewebe

- grosse Zellen, Zellkern gross und hell
  - in LM Standardfärbungen nicht sicher zu identifizieren; Marker – z.B. CD2
- phagozytierende Zellen
  - z.B. Gewebetrümmer oder Pathogene; viele Lysosomen, Golgi-Apparat
- Interaktion mit dem Immunsystem: Antigenpräsentation und Abgabe von Zytokinen
- Abgabe von Wachstumsfaktoren (Als Wachstumsfaktoren werden in der Zellbiologie Proteine bezeichnet, die als Signale von einer Zelle auf eine zweite übertragen werden und damit Informationen weiterleiten)

- Filopodien und Lamellipodien
  - Bewegung und Detektion

- mehr als 20 Typen

- Typ I: häufigstes Kollagen kollagene Fasern in z.B. kollagenen Bindegeweben, Knochen
- Typ II: kollagene Fasern im Knorpel oder im Glaskörper des Auges
- Typ III: bildet retikuläre Fasern
- Typ IV: bildet 2-dimensionale Netzwerke, Lamina densa der Basalmembran

Die Reißfestigkeit von Bändern und Sehnen, die Flexibilität von Knochen oder die Druckresistenz der Gelenkknorpel ist großenteils durch das im Gewebe vorherrschende Collagen bedingt.

Biomechanik: zubelastbare Fasern
aber auch: Regulation von Zelladhäsion, Zellwachstum und Zelldifferenzierung; Bindung von Wachstumsfaktoren und Zytokinen

- Synthese durch Fibroblasten in Form von Prokollagen
  - Kollagen mit Propeptiden am N- und CTerminus
- Prokollagen -> extrazelluläre enzymatische Entfernung der Propeptide durch Prokollagen C/N-Peptidasen -> Tropokollagen
- spontane Bildung von Primärfilamenten und kollagenen Fibrillen, Lysyl-Oxidase: kovalente Tropokollagen-Verbindungen

genetischer Defekt von Hydroxylasen oder der Prokollagen-Peptidasen
-> u.a. Hyperelastizität der Haut

- Fibrillen assoziieren zu Fasern. Verbindung durch:
  - Kollagen-Typ und gewebsspezifische Glycoproteine und Glycosaminoglykane
  - FACIT Kollagene: Fibril Associated Collagens with Interrupted Triple helices (kL z.B. VII, XIV)

- H&E: rosa bis rot
- Goldner: (blau-)grün
- Azan: blau (bis rot)

- zugfest (mehrere kg / mm2) aber nicht sehr dehnbar (5%);  1- 10 µm Ø 

- Synthese durch Fibroblasten
- dehnbar auf 150%; 1 - 4 µm Ø

Aggregat von
- Tropoelastin
  -> Tropoelastin ist der Grundbaustein des Elastins
  -> elastische Komponente
  -> Desmosin/Isodesmosin (Aminosäuren des Elastin, verknüpfen Tropoelastin-Aggregate kovalent)
- Fibrillin
  -> Fibrillin organisiert den Aufbau elastischer Fasern

Fibrillin-Mutation -> schwache elastische Fasern mit schlechtem „recoil“ -> okuläre, skelettale und vaskuläre Probleme

Synthese durch die Fibroblasten

- Proteoglykane: Glycosaminoglykan-Seitenketten an einem Kernprotein
(z.B. Dermatansulfat oder Chondroitinsulfat. negative Ladungen der Zucker -> binden K+, Na+, Ca2+, viel Wasser -> Diffusionsmedium für Gase und die niedrigmolekularen Nähr- und Abfallstoffe)
- Hyaluronan (Hyaluronsäure)
(selbst auch ein Glykosaminoglykan; 2,5 µm lang)
-> bindet über Linker-Proteine die Proteoglykane
-->vernetzte Hyaluronan-Proteoglykan Domänen (0, 5 µm Ø; behindern die Ausbreitung von Pathogenen)

elastisches, retikuläres oder kollagenes Bindegewebe
(kollagene Bindegewebe meist mit einem kleinen Anteil elastischer oder retikulärer Fasern)

lockeres kollagenes Bindegewebe – auch lockeres fein-fibrilläres
straffes kollagenes Bindegewebe – sehr dicht gepackte Kollagenfasern

geflechtartiges kollagenes Bindegewebe
parallelfaseriges kollagenes Bindegewebe

recht selten

Ligamentum nuchae - Nackenband
Ligamenta flava - gelbe Bänder: Farbe des elastischen Gewebes
Ligamentum vocale - hoher Anteil elastischer Fasern

ist ein kollagenes Bindegewebe

Fibroblasten ≈ Retikulumzellen oder fibroblastische Retikulumzellen

Kollagen Typ-3
- sehr feine Fasern, im standard LM Präparat nicht oder nur schwer zu erkennen
- PAS-Färbung (rot) oder Versilberung (argyrophil, schwarz-braun)

lockeres, 3-dimensionales Geflecht
- behindert den Austausch von Substanzen / Zellen kaum
- Beispiele: Knochenmark, Leber oder sekundäre lymphatische Organe (z.B. Lymphknoten und Milz)

überwiegend Kollagen Typ I  

locker oder straff  

mikroskopisch keine klar dominante Orientierung der kollagenen Fasern
  - bei straffen Geweben oft eine makroskopisch überwiegende Orientierung
    -> „lines of greatest tension“ (Linien des grössten Zuges) im Bindegewebe der Haut

lockeres, geflechtartiges Bindegewebe
  -> bildet meist das Insterstitium der Organe
  -> als Verschiebeschicht zwischen anderen Geweben oder Organen

Kollagen Typ I

fast immer straff

mechanische Belastung entlang des Längsverlaufes der Kollagen-Fasern
  - Sehnen: entspannt gewellter Verlauf der Faser -> Dehnungsreserve
  - Bänder und Aponeurosen

Fibroblasten der Sehnen ≈ Flügelzellen

Sehnenfaserbündel durchsetzt vom Peritendineum internum
  - kollagenes Bindegewebe mit Gefässen und Nerven, die das Gewebe der Faserbündel versorgen; elastische Fasern

Gruppen von Bündeln umgeben vom Peritendineum externum
  - kollagenes Bindegewebe, das grössere Gefässe und Nerven führt
  - Verschieblichkeit der Sehnenfaserbündel gegeneinander

Paratendineum umgibt die Sehne als ganzes und grenzt die Sehne gegen die Sehnenscheide ab.

Mesenchymzellen
  - oft pluripotente Zellen
  - Differenzierung zu den Derivaten des Mesenchyms: z.B. Binde- und Stützgewebe, Muskeln

in adulten Individuen als Gewebe nur in der Pulpahöhle der Zähne