10 Stofwechsel - von Eckardstein

Initiation der Läsion: Die erste (reversible) Phase der Atherosklerose ist gekennzeichnet durch fettige Streifen (Fatty streaks) im Subendothel. Diese enthalten lipidbeladene Makrophagen (Schaumzellen). Sie entstehen aus Monozyten, die nach Endothelaktivierung aus dem Blutstrom in die Intima der Arterienwand einwandern und dort mittels Scavenger-Rezeptoren LDL aufnehmen, welche auch durch das Endothel in die Intima gelangt sind und dort oxidativ oder enzymatisch modifiziert wurden. Zum Teil wird das in Makrophagen akkumulierte Cholesterin durch Efflux aus HDL freigesetzt.

Progression der Läsion: Diese initiale Läsion wird meist durch eine entzündliche Bindegewebsvermehrung abgekapselt, welche die Stenosen atherosklerotischer Arterien verursacht. Die Schaumzellen tragen hierzu bei, weil sie eine Vielzahl von Cytokinen und Wachstumsfaktoren freisetzen, welche die Aktivierung des Endothels unterhalten und weitere weiße Blutzellen in die Arterienwand einwandern lassen sowie die Proliferation und Migration von glatten Muskelzellen der Media induzieren. Die in die Intima eingewanderten glatten Muskelzellen sezernieren Matrixproteine, welche zusammen mit den glatten Muskelzellen eine fibröse Kappe bilden, die die Makrophagen abschirmt.

Plaqueruptur: Die Schaumzellen gehen z.T. in Apoptose und lassen extrazelluläre Lipidablagerungen zurück. Sie sezernieren auch Metalloproteinasen (MMP), welche die Matrix degradieren und damit die fibröse Kappe destabilisieren, bis sie allenfalls reißt. Das Kollagen der Matrix ist ein starkes Signal für die Plättchenaktivierung. Der von den Makrophagen freigesetzte Gewebsfaktor aktiviert die Gerinnung. Als Ergebnis der Plättchen- und Gerinnungsaktivierung kann es zu einem akuten thrombotischen Verschluss der betroffenen Arterie kommen. In Koronargefäßen ist dieses Ereignis der letzte Schritt in der Entstehung von Herzinfarkten.

Heute lässt sich die Hypercholesterinämie sehr gut medikamentös durch Hemmer der HMG-CoA-Reduktase (Statine) behandeln, was das Herzinfarktrisiko senkt.

Senkung von LDL-C (LDL-Cholesterin) um 2-3 mmol/L Senkt KHK-Inzidenz um 40%-50%

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In vielen epidemiologischen Studien hat sich herausgestellt, dass die Konzentrationen von Cholesterin im Plasma oder in der LDL-Fraktion direkt und die Konzentration des Cholesterins in HDL invers mit dem Herzinfarktrisiko korrelieren. Überschlagsmäßig erhöht sich das Herzinfarktrisiko um 1% pro 1 mg/dL Anstieg des LDL-Cholesterin-Spiegels und um 2% pro 1 mg/dL Abfall des HDL-Cholesterin-Spiegels.

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HDL sind die komplexesten Lipoproteine. Bis heute wurden mehr als 50 Proteine identifiziert, die sich sehr unterschiedlich auf verschiedene HDL-Subklassen verteilen. Den meisten HDL-Subklassen ist gemeinsam, dass sie ApoA-I als zentrales Strukturprotein enthalten, ohne das keine cholesterintransportierenden HDL entstehen. Die reifen HDL-Partikel enthalten je 3 oder 4 Moleküle ApoA-I.

Anders als Chylomikronen und VLDL entstehen HDL nicht durch intrazelluläre Assemblierung von Apolipoproteinen und Lipiden, sondern extrazellulär. Das wesentliche Strukturprotein der HDL, ApoA-I, wird zum größten Teil durch Hepatozyten und zu einem kleineren Teil von den Epithelzellen des Jejunums als lipidfreies oder geringfügig lipidiertes Protein sezerniert. Wegen seiner elektrophoretischen Mobilität wird es als prä-β-HDL bezeichnet.

Im nächsten Schritt interagiert ApoA-I mit dem ATP-binding-cassette-Transporter A1 (ABCA1), welcher daraufhin Phosphatidylcholin und Cholesterin aus der Plasmamembran auf ApoA-I überträgt. Bei dieser Interaktion entstehen diskoidale HDL (› Abb. 18.8a). In der Leber und im Dünndarm ist dieser Lipideffluxprozess limitierend für die Entstehung von HDL.

(ABCA1-Defizienz)
• Vergrösserte, orange Tonsillen
• Schaumzellen in der Darmschleimhaut
• Hepato-/Splenomegalie
• periphere Neuropathie
• vorzeitige Koronare Herzkrankheit
• Thrombozytopenie
• HDL-Defizienz

Bei dieser Erkrankung ist die Freisetzung von Cholesterinaus der Zelle gestört, wodurch es einerseits zu einer verminderten Bildung von High Density Lipoproteinen sowie andererseits zu einer vermehrten Cholesterinspeicherung insbesondere in Zellen des retikulohistiozytären Systems kommt

Im nächsten Schritt interagiert ApoA-I mit dem ATP-binding-cassette-Transporter A1 (ABCA1), welcher daraufhin Phosphatidylcholin und Cholesterin aus der Plasmamembran auf ApoA-I überträgt. Bei dieser Interaktion entstehen diskoidale HDL (› Abb. 18.8a). In der Leber und im Dünndarm ist dieser Lipideffluxprozess limitierend für die Entstehung von HDL, was am besten durch den HDL-Mangel von Patienten mit Tangier-Krankheit, deren ABCA1 durch Mutationen inaktiv ist, veranschaulicht ist. Auch die Cholesterinüberladung von Makrophagen wird durch den ABCA1-vermittelten Lipidefflux begrenzt. Das Fehlen von ABCA1 führt bei Tangier-Patienten zu einer ausgeprägten Schaumzellbildung im Monozyten-/Makrophagen-System. In Makrophagen interagieren die diskoidalen HDL mit einem weiteren ABC-Transporter, nämlich ABCG1, wodurch der Cholesterinefflux fortgesetzt wird

Das freie Cholesterin und das Phosphatidylcholin der diskoidalen HDL sind die bevorzugten Substrate der Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase (LCAT), die durch ApoA-I aktiviert wird und die an C2 befindliche Fettsäure des Phosphatidylcholins auf die freie Hydroxygruppe des Cholesterins überträgt. Es entstehen Cholesterylester, die den Kern der nun entstehenden sphärischen HDL bilden, und Lysophosphatidylcholin, das auf Albumin transferiert wird ie zunächst kleinen HDL3 können des Weiteren einen Cholesterinefflux aus peripheren Körperzellen (v.a. lipidbeladene Makrophagen) auslösen, wozu sowohl ABCG1 als auch der Scavenger-Rezeptor B1 (SR-B1) beitragen. Hierdurch und durch die fortdauernde LCAT-Reaktion wachsen die HDL zu größeren Partikeln. Außerdem nehmen die HDL die Oberflächen-Remnants der Chylomikronen und VLDL auf. An dieser Reaktion ist das Phospholipidtransferprotein (PLTP) beteiligt, das auch kleinere HDL-Partikel fusionieren kann. Als Ergebnis dieser HDL-Reifung entstehen größere HDL2.

Das freie Cholesterin und das Phosphatidylcholin der diskoidalen HDL sind die bevorzugten Substrate der Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase (LCAT), die durch ApoA-I aktiviert wird und die an C2 befindliche Fettsäure des Phosphatidylcholins auf die freie Hydroxygruppe des Cholesterins überträgt.

Von HDL2 werden die Cholesterylester durch direkte und indirekte Transfermechanismen an Leberzellen oder steroidhormonproduzierende Zellen abgegeben.

• Der indirekte Transport ist beim Menschen der quantitativ wichtigste und wird durch das Cholesterylestertransferprotein (CETP) vermittelt (› Abb. 18.16). Dieses Protein tauscht Triglyceride von ApoB-haltigen Lipoproteinen (v.a. VLDL, IDL oder LDL) gegen Cholesterylester der HDL. Durch diesen Transfer werden die ursprünglich cholesterinarmen VLDL zu cholesterinreichen LDL, die somit letztlich das Cholesterin der HDL zur Leber transportieren. Die von den VLDL erworbenen Triglyceride in HDL sind ein bevorzugtes Substrat der hepatischen Lipase (HL) und haben eine sehr kurze Halbwertszeit. Im Ergebnis der kombinierten Aktion von CETP und HL entstehen wieder kleinere HDL3 und lipidarmes ApoA-I.

Biliär bedeutet "gallig", "die Galle betreffend" oder "zur Galle gehörig".

Transkriptionale Regulation von ABCA1 durch den Liver-X-Rezeptor LXR und Oxysterole

Die Leber-X-Rezeptoren (LXR) dimerisieren mit dem Retinoid-X-Rezeptor (RXR). Sie werden durch Oxysterine aktiviert

In der Leber und in Makrophagen wird die Expression von ABCA1 und damit die Bildung von HDL bzw. die Cholesterinentladung stimuliert.

ABCA1 ist ein Membranprotein, das im Rahmen des reversen Cholesterintransports Cholesterin aus dem Zytosol an die Zelloberfläche transportiert (Cholesterin-Efflux). Es gehört zur Familie der ATP binding cassettes (ABC)

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Bei der primären Hypercholesterinämie ist ein Gendefekt für den erhöhten Cholesterinspiegel verantwortlich, der familiär gehäuft auftritt und sich auf die LDL-Rezeptoren auswirkt. 

Die häufigere sekundäre Hypercholesterinämie stellt rund 70% der Erkrankungsfälle. Hier wird die Hypercholesterinämie durch andere Erkrankungen oder ein Fehlverhalten ("Risikofaktoren") ausgelöst.

Der Begriff Metabolisches Syndrom bezeichnet die Kombination von gestörtem Kohlenhydratstoffwechsel (Insulinresistenz), Hypertonie, Dyslipoproteinämie (Erhöhung der VLDL- bei gleichzeitiger Erniedrigung der HDL-Lipoproteine) und abdomineller (stammbetonter) Adipositas.

-> erhöhtes Herzinfarkrisiko

Unter Insulinresistenz versteht man eine verminderte oder aufgehobene Wirkung des Peptidhormons Insulin in den peripheren Geweben.

HDL-Stoffwechsel und reverser Cholesterintransport (= Transport von Lipiden aus der Peripherie zur Leber).

Der reverse Cholesterintransport beschreibt den Abtransport von Cholesterin durch Bindung an das High Density Lipoprotein (HDL) aus den extrahepatischen Geweben über das Plasma zurück zur Leber.

Das Ziel der LXR-Aktivierung ist letztlich die Neutralisierung des unveresterten Cholesterins durch Veresterung und Efflux (› Abb. 18.19). So aktiviert LXR mehrere Gene, die im HDL-Stoffwechsel und reversen Cholesterintransport eine Schlüsselrolle spielen (› Abb. 18.20):
• In der Leber und in Makrophagen wird die Expression von ABCA1 und damit die Bildung von HDL bzw. die Cholesterinentladung stimuliert.
• LXR stimuliert auch CETP, was bei normaler LDL-Rezeptor-Funktion den Transfer des Cholesterins zur Leber fördert.
• In der Leber werden sowohl die direkte Cholesterinsekretion in die Galle durch Stimulation von ABCG5 und ABCG8 als auch die indirekte Cholesterinsekretion durch Induktion von CYP7A, dem Schlüsselenzym der Gallensäuresynthese, gefördert. Diese wiederum aktivieren über den Transkriptionsfaktor FXR (Farnesoid-X-Rezeptor) den Gallensäureexporter ABCB11 (› Kap. 27.4).
• Die Aktivierung von ABCG5 und ABCG8 im Dünndarm, welche das Cholesterin aus den Enterozyten zurück in das Darmlumen pumpen (› Kap. 28.2.3), verhindert die Rückresorption des biliär ausgeschiedenen Cholesterins in den enterohepatischen Kreislauf.

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man kann die lipoproteine nach dichte (klassisch) oder auch nach druchmesser oder nach lipidgehalt unterschieden

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NPC1L1 beschreibt einen Steroltransporter der Familie der Niemann-Pick-C1-Proteine. Die Hauptaufgabe des Transporters ist die Aufnahme bzw. Resorption von Cholesterin, Sitosterol und anderen Lipiden aus dem Darmlumen in die Zellen.

Zur Behandlung einer Hypercholesterinämie werden u.a. Hemmer des NPC1L1-Transporters, wie z.B. Ezetimib eingesetzt. Cholesterin kann als Folge nicht mehr aus der Nahrung resorbiert werden, wodurch die Cholesterinkonzentration im Blut sinkt.

In den Kapillaren von Fettgewebe und Muskulatur werden die Triglyzeride der Chylomikronen durch die Lipoproteinlipase (LPL) zu Fettsäuren hydrolysiert

Klinik:
- extreme Hypertriglyzeridämie (> 12 mmol/l)
- rezidivierende Pankreatitiden (Bauchspeicheldrüsenentzündung)
- Hepatosplenomegalie (gleichzeitige Vergrößerung bzw. Schwellung der Leber und der Milz)
- eruptive Xanthome (eine Hautveränderung, die durch eine vermehrte Speicherung von Plasmalipoproteinen in der Haut im Rahmen von Hyperlipoproteinämien entsteht)
Ursache:
- Lipoproteinlipase-Defizienz

Die Defizienz der Lipoproteinlipase oder ihres Aktivators ApoC-II verursacht eine schwere Dyslipidämie, die unter dem Namen Typ-I-Hyperlipidämie oder ChylomikronämieSyndrom bekannt ist. Die massive Hypertriglyceridämie mit Triglyceridkonzentrationen von mehreren 1.000 mg/dL (> 20 mmol/L) ist schon mit bloßem Auge im Blut (milchig rosa) oder im Plasma nach Zentrifugation zu erkennen: Die Chylomikronen schwimmen als weißer Rahm auf (› Abb. 18.10). Die Patienten selbst zeigen eruptive Xanthome am ganzen Körper (verursacht durch lipideinlagernde Makrophagen in der Haut), eine Vergrößerung von Leber und Milz (Hepatosplenomegalie, verursacht durch Lipideinlagerungen in KupfferSternzellen bzw. Milzmakrophagen) sowie schmerzhafte und lebensbedrohende rezidivierende akute Pankreatitiden.

Verantwortlich hierfür ist die Lipoproteinlipase (LPL).

Nach Transzytose durch das Endothel wird sie über Proteoglykane an die luminale Seite des Endothels gebunden. Sowohl die LPL als auch die Proteoglykane des Endothels binden Chylomikronen.

Aktiviert durch ApoC-II, hydrolysiert die LPL die Triglyceride in freie Fettsäuren, Di- und Monoglyceride, welche von den Adipozyten und Myozyten für die Energiespeicherung bzw. -gewinnung genutzt werden (Die Lipolyse wird durch ApoC-III und ApoE inhibiert, indem diese z.B. ApoC-II verdrängen.)

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Synthese und Lipolyse von VLDL

VLDL werden in der Leber produziert. Dort wird das für VLDL und LDL typische ApoB-100 in prinzipiell gleicher Weise mit Triglyceriden, Cholesterylestern, Cholesterin und Phospholipiden zu VLDL zusammengebaut und sezerniert wie zuvor für die Chylomikronen beschrieben. Neben ApoB-100 und den Lipiden ist das mikrosomale Transferprotein (MTP) ein wichtiger limitierender Faktor. Während des vesikulären Transports zur Plasmamembran nehmen die ursprünglich nur ApoB-100haltigen Partikel auch ApoE und ApoC’s auf (› Abb. 18.11). Die VLDL-Synthese wird durch freie Fettsäuren, Glucose oder Alkohol stimuliert.

Im Plasma dienen VLDL ebenso wie Chylomikronen in erster Linie dem Transport von Fettsäuren und damit Energie in Form von Triglyceriden; sie stellen somit den Triglyceridtransport auch im Nüchternzustand sicher. Wie die Chylomikronen erhalten sie in der Zirkulation weitere Apolipoproteine und Cholesterylester von den HDL. Ebenfalls werden die Triglyceride der VLDL durch die Lipoproteinlipase (LPL) in den Kapillaren der Skelett- und Herzmuskulatur sowie des Fettgewebes hydrolysiert. VLDL haben aber eine deutlich längere Halbwertszeit als Chylomikronen, nämlich von einigen Stunden anstatt nur von Minuten (› Abb. 18.11).

ie aus der Lipolyse dann entstehenden VLDL-Remnants
werden als Intermediate-density-Lipoproteine (IDL) bezeichnet. Diese an Triglyceriden verarmten und an Cholesterylestern angereicherten Partikel werden z.T. von den hepatischen Remnant-Rezeptoren eliminiert. In den Lebersinusoiden werden die restlichen Triglyceride durch die hepatische Triacylglycerinlipase (HL) hydrolysiert. Obwohl auf Aminosäureebene sehr eng mit der LPL verwandt, hat die HL im Unterschied zu dieser auch Phospholipaseaktivität. Die aus diesem Hydrolyseschritt entstehenden LDL enthalten nur noch ApoB100 als Apolipoprotein und fast ausschließlich Cholesterylester als Kernlipid (› Abb. 18.11).

VLDL werden in der Leber produziert. Dort wird das für VLDL und LDL typische ApoB-100 in prinzipiell gleicher Weise mit Triglyceriden, Cholesterylestern, Cholesterin und Phospholipiden zu VLDL zusammengebaut und sezerniert wie zuvor für die Chylomikronen beschrieben. Neben ApoB-100 und den Lipiden ist das mikrosomale Transferprotein (MTP) ein wichtiger limitierender Faktor.