10 Stoffwechsel - Hersberger

HMG-CoA-Reductase ist wie die SREBPs und SCAP ein Transmembranprotein des ER. Seine enzymatische Aktivität ist mit der cytosolischen Domäne assoziiert. Die 8 Transmembrandomänen sind mit den 8 Transmembrandomänen von SCAP eng verwandt. Sie haben ebenfalls die Befähigung zur „Messung“ der Cholesterol-Konzentration (Cholesterol-Sensor-Funktion): Bindung von Cholesterol an HMG-CoA-Reductase beschleunigt dessen Abbau. Resultat: Cholesterol wirkt hemmend auf die Cholesterolsynthese.

Durch die AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK), die auch die Acetyl-CoA-Carboxylase phosphoryliert und inaktiviert (7 Kap. 38.1.1), wird die HMG-CoA-Reduktase inaktiviert. Eine Proteinphosphatase macht diesen Effekt rückgängig. AMP als der Aktivator der AMPK fällt immer dann an, wenn in Zellen Energiemangel herrscht. In diesem Zustand erscheint es sinnvoll, energieverbrauchende Biosynthesen wie die Fettsäure- oder Cholesterinbiosynthese abzuschalten.

HMG-CoA-Reductase kann pharmakologisch reguliert werden. Kompetitive Inhibitoren von HMG-CoAReductase wurden zuerst als Metaboliten von Pilzen entdeckt (Compactin und Mevinolin)

Derivate dieser Pilz-Metaboliten, Statine genannt, werden pharmako-therapeutisch zur Senkung von erhöhtem Plasma-Cholesterol eingesetzt.

Heute sind mehrere synthetisch hergestellte Derivate von Compactin und Mevinolin auf dem Markt

Phospholipide
- Glycerinphosphatide (Glycerin-Phospholipide, Phosphoglyceride)
- Sphingosinphosphatide (Sphingomyeline, Sphingosin-Phospholipide)

Glycolipide (Glycosphingolipide, Sphingosin-Glycolipide)
- Cerebroside
- Ganglioside

Die Glycerinphosphatide sind mengenmässig die bedeutendsten Lipide in den Membranen des tierischen Gewebes. Das strukturelle Rückgrat der Glycerinphosphatide ist der 3-wertige Alkohol Glycerin. Zwei Hydroxylgruppen des Glycerins sind mit einer langkettigen Fettsäure verestert, die dritte mit Phosphorsäure. D.h. man kann Glycerinphosphatide auch als Derivate des Glycerin-3-phosphats sehen. Die einfachste Form eines Glycerinphosphatids ist die Phosphatidsäure.

In den meisten Fällen ist die Phosphatgruppe mit einem weiteren Alkohol verestert: Ethanolamin, Cholin, Serin, Inositol.

Sphingosin, die Alternative zu Glycerin

In den Sphingolipiden befindet sich an Stelle des Glycerins als alkoholische Rückgrats-Komponente der Aminodialkohol Sphingosin. Durch Ankopplung von Fettsäuren und anderen Gruppen an die Hydroxlgruppen und die Aminogruppe entsteht eine Vielfalt von Sphingolipiden. Zu den Sphingolipiden gehören alle Glycolipide, sowie ein kleiner Teil der Phospholipide.

Das einfachste Sphingolipid ist das Ceramid. Im Ceramid ist die Aminogruppe des Sphingosins durch eine Säureamidbindung mit einer Fettsäure verknüpft. Ceramid ist die Ausgangssubstanz für die Biosynthese der komplexeren Sphingolipide:
- Sphingomyelin: ein Phospholipid
- Cerebroside:  \
- Sulfatide:         ) Glycolipide
- Ganglioside:   /

Die Glycolipide haben alle als alkoholische Rückgrantskomponente ein Sphingosin.

Cerebroside tragen an der terminalen OH-Gruppe des Sphingosins eine glycosidisch verknüpfte Galactose. Verschiedene Cerebroside unterscheiden sich in der Natur der Fettsäuren.
Ganglioside tragen an der terminalen OH-Gruppe des Sphingosins einen Komplex, häufig verzweigtes Oligosaccharid.
Sulfatide Cerebroside, bei denen der Galactosylrest am C-Atom 3 mit Schwefelsäure verestert ist.

Lipid Rafts sind Mikrodomänen in Membranen eukaryotischer Zellen. Sie zeichnen sich durch eine spezielle Lipid- und Proteinzusammensetzung im Vergleich zu anderen Bereichen der Membran aus.

- Die Aussen- und Innenseite einer Zellmembran haben eine unterschiedliche Lipidzusammensetzung.
- Die Membranlipidzusammensetzung variiert auch in der Längsachse der Membranen: Lipid-Rafts: so genannte Microdomänen.
- Lipid-Rafts enthalten viel Cholesterol und Sphingolipide, insbesondere Glycolipide.

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Alle Membranlipide, und damit alle zellulären Membranen, werden im glatten endoplasmatischen Reticulum (glattes ER) synthetisiert. Je nach Produkt findet die Synthese entweder auf der luminalen oder auf der cytoplasmatischen Seite der ER-Membran statt. Sowohl die Zusammensetzung wie auch die Verteilung der Lipide zwischen der Aussen- und Innenseite ist in den verschiedenen Membranen der Zelle unterschiedlich. Da das glatte ER der einzige Syntheseort für Membranlipide ist, müssen die fertig gestellten Lipide aus dem glatten ER an ihren Bestimmungsort transportiert werden. Zu diesem Zweck stehen spezielle Transportmechanismen zur Verfügung:
- Transport durch Diffusion (A)
- Transport mit löslichen Carrierproteinen (B)
- Vesikeltransport (C)
- Transport durch Membranfusion (D)

Aus der asymmetrischen Synthese resultiert eine asymmetrische Verteilung der Membranlipide. Diese aus der asymmetrischen Synthese resultierende asymmetrische Verteilung der Membranlipide ist jedoch nicht definitiv; sie kann dem Bedarf der verschiedenen Membranen entsprechend verändert werden. Die asymmetrische Verteilung der Lipide in den verschiedenen Membranen wird durch 3 unterschiedliche Hilfsproteine erzeugt:
- Flippasen: vermitteln den Transport vom äusseren zum cytosolischen Blatt einer Membran. 
- Floppasen: vermitteln den Transport vom cytosolischen zum äusseren Blatt einer Membran.
- Scramblasen: vermitteln den Austausch in beiden Richtungen (to scramble: verrühren).

an Aussenseite der ER-Membran

Phosphoglyceride
Allgemeines: Verbindung zwischen einem Diacylglycerin und einem Alkohol. Dabei muss einer der beiden Reaktionspartner aktiviert sein.

PI ist nicht nur Membranbestandteil, sondern auch Edukt für die Bildung wichtiger Signalsubstanzen in der hormonell gesteuerten Regulation des Stoffwechsels und der Funktionen der Zelle.

DG u. IP3 sind Second Messengers in zellulärer Signaltransduktion (siehe 1. Jahr).

Membranlipide sind hohem Umsatz unterworfen (t ½ 1-2 Tage (in Leber)). Für den intrazellulären Abbau von Phospholipiden gibt es verschiedene Spaltungsmöglichkeiten

Diese mit unterschiedlicher Spezifität ausgestatteten Phospholipasen sind in allen Geweben und Zellen vorhanden.

Der extrazelluläre Abbau von Phosphoglyceriden geschieht vor allem durch Phospholipasen des Typs A. Diese kommen vor allem in der Schleimhaut des Dünndarms vor

Die durch die Einwirkung von Phospholipase A entstehenden Lysophospho-Glyceride können Membranen schädigen. PLA ist auch in Bienen- und Schlangengiften enthalten. Lysophosphatidylcholin (= amphiphiles Detergens) zerstört Plasmamembranen (z.B. die Plasmamembran von Erythrocyten -> Hämolyse).

In den Sphingolipiden ist das Glycerin durch den Aminodialkohol Sphingosin ersetzt. In der Biosynthese der Sphingolipide wird jedoch nicht Sphingosin, sondern direkt Ceramid verwendet. Im Ceramid sind ein Sphingosin und eine Fettsäure durch eine Säureamid-Bindung verknüpft.

Ceramid ist die Ausgangssubstanz für die Biosynthese aller Sphingolipide (Synthese im glatten ER, z.T. im Golgi-Apparat)

Blutgruppenantigene bestehen aus Gangliosiden (Glykosphingolipiden)

Der kontrollierte Abbau der Sphingolipide ist für den Organismus äusserst wichtig. Sphingolipide haben wie Glycerolipide einen sehr hohen Umsatz. t1/2 1-2 Tage in Leber.

Abbau findet in den Lysosomen statt. Verschiedene Hydrolasen sind daran beteiligt. Beim Fehlen bestimmter Hydrolasen (hereditär) kommt es zu typischen Lipidspeicherkrankheiten. Sphingolipidosen werden als Lysosomenkrankheit bezeichnet, da die Hydrolasen in Lysosomen lokalisiert sind. Krankheiten führen zu schweren Störungen auch der Gehirnentwicklung.

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Die beiden Stoffwechselwege, die von Linolsäure bezw. α-Linolensäure ausgehen, bleiben im menschlichen Organismus getrennt. Es gibt keine Enzyme, welche die Überführung einer Fettsäure der einen Gruppe in eine der andern Gruppen überführt

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Metabolite der Arachidonsäuren eher entzündungsfördernd und die Metabolite der
Eicosapentaensäure (EPA) und der Docosahexaensäure (DHA) eher entzündungshemmend.

Die Wirkung von Aspirin beruht auf der kovalenten Hemmung von COX-1 und auf einer veränderten Enzymreaktion von COX-2, die zur Bildung von Resolvinen führt.

Die häufigsten Fettsäuren beim Menschen sind C16, C18 und C20

Mensch kann Fettsäuren im Cytoplasma bis C16 machen: Palmitinsäure. Weitere
Verlängerungen sind möglich, werden aber durch andere Enzyme gemacht:
Elongasen.

Verschiedene Fettsäure-Elongasen-Systeme im glatten ER und Mitochondrien.

Desaturasen: können bei den Tieren höchstens bis zur Carboxylgruppe C9 desaturieren. Die
essentiellen Fettsäuren sind ausschliesslich pflanzlicher Herkunft. Trotzdem
sind Meeresfische eine wichtige Quelle für essentielle Fettsäuren. Die
essentiellen Fettsäuren aus Fischen (wichtig: ω-3-Fettsäuren) werden jedoch
nicht von den Fischen produziert, sondern stammen aus dem marinen
Phytoplankton.

Fettsäuren werden vorerst zu Acetyl-CoA abgebaut und darauf im Citratzyklus weiterverarbeitet.

Bei gemischter Kost deckt der Abbau von Fs ~ 50% des Energiebedarfs beim Menschen.
Ist die hauptsächlichste Energiequelle im Hungerzustand.

Der Abbau von Fettsäuren erfolgt in den Mitochondrien.

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Aktivierte Fs =Thioester mit CoA = Acyl-CoA.

Enzym: Acyl-CoA-Synthetase lokalisiert auf der cytosolischen Seite der äusseren Mitochondrienmembran.

Aktivierung erfolgt über 2 Teilreaktionen:
Für die Bildung von Acyl-CoA müssen die Fettsäuren zuerst voraktiviert werden.

1. Bildung eines gemischten Säure-Anhydrids (analog zu 1,3-Bisphosphoglycerat). Die Reaktion ist gekoppelt mit Hydrolyse des anorganischen Pyrophosphates, P~P, in zwei anorganische Phosphate, Pi. D.h. es werden 2 energiereiche Phosphatbindungen verbraucht.
2. Übertragung des Acylrests von AMP (Säure-Anhydrid) auf CoA (Thioester).

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Acyl-CoA kann die innere mitochondriale Membran nicht passieren (wie NAD+/NADH).

Für Membranpassage wird Fs-Rest durch Umsteuerung auf Carnitin (wird in Leber und Niere aus Lysin
synthetisiert) übertragen.

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Die Abspaltung wird eingeleitet durch eine Oxidation am C-Atom β, daher
der Name (siehe Nomenklatur der Fettsäuren).

Die (beta)-Oxidation der Fettsäuren erfolgt in den Mitochondrien. Dabei werden die Fettsäuren durch
Wiederholung einer Folge von 4 Reaktionen zu Acetyl-CoA abgebaut:
1) 1. Oxidation
2) Hydratation
3) 2. Oxidation
4) Thiolyse durch CoA

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Die Energie, die aus der Verbrennung (der -Oxidation) der Fettsäuren frei geworden ist, wird vorerst in Form von energiereichen Elektronen auf NAD+ (wird dabei zu NADH + H+) und FAD (wird dabei zu FADH2) übertragen. Diese Elektronen, gebunden an NADH und FADH2, werden dann in der Atmungskette in der inneren Mitochondrien-Membran via mehrere Stationen auf O2 übertragen. Die 2 Energie-reichen Elektronen von NADH werden auf den NADH-Dehydrogenase-Komplex (NADH-QOxidoreduktase, Komplex I) übertragen.

Der effektive Wirkungsgrad beträgt 57% (sB)

NADH generiert 2.5 ATP, FADH2 generiert 1.5 ATP

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Definition:
Der P/O-Quotient zeigt auf, wie viele ATP("P") pro verbrauchtem Sauerstoffatom ("O") gebildet
werden können.

Die vollständige Verbrennung von Fettsäuren verbraucht pro C-Atom ca. 43% mehr Sauerstoff als die vollständige Verbrennung von Glucose.
Grund für den Unterschied: Fettsäuren enthalten pro Kohlenstoffatom weniger Sauerstoff als Glucose.

Der Abbau der ungesättigten Fettsäuren ist ähnlich organisiert wie derjenige der gesättigten Fettsäuren. Ungefähr die Hälfte aller Fettsäuren im menschlichen Organismus sind ungesättigt, d.h. sie enthalten Doppelbindungen und sind damit bereits teilweise oxidiert (1. Oxidationsschritt ist schon erfolgt).

Damit die ungesättigten Fettsäuren in die β-Oxidation eingeschleust werden können sind 2 zusätzliche Enzyme, eine Reduktase und eine Isomerase nötig. Geradzahlige Doppelbindungen führen während der β- Oxidation zu Δ2trans-Δ4cis-Enoyl-CoA, das in der β-Oxidation nicht weiter verarbeitet werden kann. Jedoch mittels der 2,4-Dienoyl-CoA Reduktase zu Δ3Cis-Enoyl-CoA metabolisiert wird. Um das Δ3Cis-Enoyl-CoA in die β-Oxidation einzuführen, muss die Doppelbindung aufwärts verlagert und von der Cis- in die Trans- Konfiguration isomerisiert werden. Die Wanderung und Cis -> trans - Isomerisierung der Doppelbindung wird durch Δ3-Cis- Δ2-Trans-Enoyl-CoA-Isomerase katalysiert. Ungeradzahlige ungesättigte Fettsäuren führendirekt zu Δ3Cis-Enoyl-CoA.