Arzneimittelentwicklung

Erkenntnisse aus der Forschung: Wirkstoffsuche

Entdeckungsphase, neue technologische Entwicklung: Bei der Suche nach neuen Leitstrukturen kommen große Molekülbibliotheken zum Einsatz, in denen Moleküle aus älteren Forschungsprojekten, Moleküle aus der Kombinatorischen Chemie aber auch Naturstoffe zusammengefasst sind. Solche Bibliotheken von oft mehreren Millionen verschiedener Moleküle können mit Hilfe des automatisierten High-throughput screenings (HTS) von speziellen Robotern in wenigen Tagen durchsucht werden.Voraussetzung für eine solche systematische Suche nach neuen Leitstrukturen ist die Entwicklung eines biochemischen Testsystems, das im High-throughput screening eingesetzt werden kann.

Präklinische Forschung: Tierversuche, Toxizitätsbestimmung, Wirksamkeitsnachweis im Tierversuch.

Klinische Entwicklung

Phase 0: Geringste Dosen des Wirkstoffes, die weit unter der Schwelle für einen pharmakologischen Effekt liegen,werden an Probanden, also gesunden Freiwilligen, getestet.

Phase 1: Die klassische erste Anwendung eines neuen Arzneimittels beim Menschen (10 bis 80 männlichen Probanden)

Phase 2a: Erster Nachweis medizinischer Wirksamkeit und damit eine Bestätigung des Therapiekonzepts. Üblicherweise auf wenige Monate beschränkt; (50-100 Probanden)

Phase 2b: Weiterführung der Wirksamkeitssuntersuchung, jedoch auf längere Sicht (100-500 Probanden)

Phase 3: Umfasst die Studien, welche für die Zulassung entscheidenden Daten zum Wirksamkeitsnachweis ermitteln. In der Regel handelt es sich um randomisierte Doppelblindstudien.

Phase 4: Sicherheit des Arzneistoffes ist im Fokus. Ermittelt wird Wirksamkeit, Kontraindikation, Langzeitverträglichkeit, Nebenwirkungen, Interaktionen und Vorsichtsmassnahmen. (5 Jahre)

Zulassung

Zulassungsdossier, ein Common Technical Document (CTD, meist in elektronischer Form, siehe eCTD), erstellt, in dem alle Daten zur pharmazeutischen Qualität (Herstellung, Prüfung, Haltbarkeit), zur präklinischen Prüfung und zu den drei klinischen Prüfungsphasen dargestellt, zusammengefasst und bewertet werden. Dieses Dossier dient der dafür zuständigen Arzneimittelbehörde als Grundlage zur Entscheidung, ob das Arzneimittel zugelassen wird.

Präklinische Forschung: Tierversuche, Toxizitätsbestimmung, Wirksamkeitsnachweis im Tierversuch. 

Klinische Entwicklung:  Gegliedert in Phase I-IV, werden an Menschlichen Probanden durchgeführt. (Genaue Erläuterung auf anderer Karte) 

Antikörper gegen den Tumornekrosefaktor-α 

Therapie Chronische Hepatitis C Genotyp 1

Behandlung der aktiven rheumatoiden Arthritis

Behandlung von Morbus Crohn

Arzneistoff in der Krebstherapie

Insulin (Diabetes Therapie)

11- 17,5 Jahre, 1800 Mio US-Dollar. 

Neue Erkrankungen und Viren welche auftreten

Veränderung durch Mutation von bestehenden Viren

Immernoch fehlende Therapiemöglichkeiten zu gewissen Erkrankungen

Klimaänderungen führen dazu das Krankheiten vermehrt auftreten (Malaria durch neue Besiedlungsgebiete der Mücken)

Überalterung der Gesellschaft führt dazu das Erkrankungen wie Demenz und Gelenkbeschwerden zunehmen und die Forderung nach Therapeutika wächst. 

(Persönliche Lösung, da aus dem Text nicht rauslesbar, welche 5 Punkte es wären) :/

Kombinatorische Chemie

zeitgleich zahlreiche chemische Reaktionen durchgeführt, wobei durch Kombination und Variation von verschiedenen Resten an einem Molekülgrundgerüst versucht wird, neue pharmakologisch wirksame Substanzen herzustellen.

Hochdurchsatz Screening (HTS)

• Target basiertes HTS
  Wenn ein Angriffspunkt (Target z.B.: bestimmte Proteine) bekannt ist analysiert man durch ein systematisches Testverfahren (Screening) Millionen von Moleküle. Das Molekül, welches auf das Target passt, wird ausgewählt und auf weitere Wirkungen getestet (z.B. Toxizität).

• Phänotyp basiertes Screening
  Es wird die Wirkung von Testsubstanzen auf lebende Zellen oder Gewebe untersucht. Man analysiert, ob das Molekül irgendwelche Veränderung z.B. der Zellform verursacht.

Gentechnologie

Methode zu einer personalisierten Therapie, welche auf das Genom des Patienten angepasst ist. Mit gentechnologischen Methoden ist es heutzutage möglich körpereigene Eiweisskörper in grossen Mengen herzustellen und einzusetzen (EPO, Antikörper, Interferone, Wachstumshormone usw.).

Endothelforschung

Ein weiteres Forschungsgebiet ist die Endothelforschung, bei welcher auf die Endothelfunktion eingewirkt wird, um diese wiederherzustellen und zu stabilisieren. Dies ist sehr vielversprechend, da das Endothel massgeblich am Entstehen von Krankheiten beteiligt ist.

Xenotransplantaion

Zellen oder Zellverbände wie Organe werden von einer Spezies zu einer anderen transplantiert, zum Beispiel könnte in Zukunft ein gentechnisch modifiziertes Schweineherz in einem Menschen transplantiert werden.

Phase 0: Geringste Dosen des Wirkstoffes, die weit unter der Schwelle für einen pharmakologischen Effekt liegen,werden an Probanden, also gesunden Freiwilligen, getestet.

Phase 1: Die klassische erste Anwendung eines neuen Arzneimittels beim Menschen (10 bis 80 männlichen Probanden)

Phase 2a: Erster Nachweis medizinischer Wirksamkeit und damit eine Bestätigung des Therapiekonzepts. Üblicherweise auf wenige Monate beschränkt; (50-100 Probanden)

Phase 2b: Weiterführung der Wirksamkeitssuntersuchung, jedoch auf längere Sicht (100-500 Probanden)

Phase 3: Umfasst die Studien, welche für die Zulassung entscheidenden Daten zum Wirksamkeitsnachweis ermitteln. In der Regel handelt es sich um randomisierte Doppelblindstudien.

Phase 4: Sicherheit des Arzneistoffes ist im Fokus. Ermittelt wird Wirksamkeit, Kontraindikation, Langzeitverträglichkeit, Nebenwirkungen, Interaktionen und Vorsichtsmassnahmen. (5 Jahre)

Prospektiv heisst vorausblickend. Bei Prospektiven Studien sind die Prüfvariabeln vor Studienbeginn festgelegt und werden bis zum Versuchsende untersucht.

Retrospektiv heisst zurückblickend. Bei retrospektiven Studien werden Rückschlüsse, bezüglich eines Arzneimittels, aus Datensätzen oder Behandlungsunterlagen gezogen, welche im Nachhinein auffallen.

kontrollierte und nicht-kontrollierte Prüfungen 

Studien kann man Unterteilen in kontrollierte sowie nicht kontrollierte Prüfungen. Bei kontrollierten Studien gibt es mindestens zwei Gruppen von Patienten. Die eine erhält das Arzneimittel, die andere das Placebo. Dies geschieht soweit wie möglich unter gleichen Bedingungen. Bei unkontrollierten Studien gibt es nur eine Gruppe welche das Arzneimittel bekommt, die Kontrollgruppe entfällt.

Prüfungen mit inter- und intraindividuellem Vergleich

Kontrollierte Vergleichsgruppen können unterschiedlich klassifiziert werden. Bei interindividuellen Vergleichsgruppen erhalten zwei oder mehrere unabhängige Gruppen eine medikamentöse Therapie. Beim intraindividuellem Vergleich erhält zunächst ein Teil der Gruppe das Arzneimittel und die andere das Vergleichspräparat (evtl. Placebo), danach folgt ein behandlungsfreies Intervall und das Präparat wird danach getauscht. Im besten Fall ist die Zuteilung der Patienten zu den Gruppen zufällig.

Offene Studien und Blindstudien 

Sollte ein Medikament auf seine Wirksamkeit untersucht werden, kann eine offene Studie gemacht werden. Bei einer offenen Studie ist dem Probanden, wie auch dem Prüfer bekannt, ob dem Probanden ein Medikament mit Wirkstoff oder ein Vergleichspräparat ohne Wirkung (Placebo) abgegeben wird. Wird der gleiche Versuch als Einfach-Blindstudie durchgeführt, ist nur dem Prüfer bekannt, ob der Proband das Medikament mit Wirkstoff oder ein Placebo erhält.

Ist der Versuch als Doppel-Blindstudie gestaltet, weiss weder Prüfer noch Proband, welches Präparat abgegeben wird. Nur der Studienleiter weiss, welcher Proband welches Präparat erhalten hat, um so die Daten auszuwerten.

Der Vorteil einer völlig randomisierten Studie (Doppel-Blindstudie) ist, dass man weitere Störfaktoren ausschliessen kann. Beispielsweise wenn das Resultat stark von subjektiven Kriterien oder psychischen Kriterien abhängig ist