Flashcards

Flashcards 117 Flashcards
Students 1 Students
Sprache Deutsch
Level University
Created / Updated 26.10.2016 / 16.11.2016
Licencing Not defined
Weblink
Embed
0 Exact answers 117 Text answers 0 Multiple-choice answers
Close window

1. Beschreiben, welche grundlegenden molekularen Interaktionen zwischen Genom, Stoffwechsel und Immunsystem die Integrität einer Zelle bestimmen
+ 2. Erklären, wie sich Störungen der Interaktion von Genom, Stoffwechsel und IS auf Zellzell und Zellmatrixkontakte auswirken

Zellschädigung durch Substratmangel / Überschuss, mechanische Einflüsse, physikalische / chemische Einflüsse, Pathogene / Immunzellen

=> Einschränkung / Verlust zellulärer Funktionen, Veränderte Molekülstruktur, Veränderte Zellform, Organellenstruktur + EZM

Hauptangriffspunkt: Zellmembran: Durch bakterielle Toxine, CD8 T Zellen, ROS, Hypoxie / Ischämie, ATP Mangel, Calciumüberschuss
=> Abspaltung freier FS (Calcium), gestörte Interaktion von PL (Toxine), Peroxidation mehrfach ungesättigter FS (OH Radikale), Porenbildung (Bakterien, IS), Verlust von Zell Matrix Kontakten (ATP Mangel)

ATP Mangel -> Zell Matrix Kontakte sinken (Polymerisation / Depolymeristation von Aktin ist ATP abhängig => Auflösung => Lösen extrazellulärer Integrin Kollagen Kontakte => Membranbläschen
Osmotische Lyse dúrch ATP Verarmung: Hemmung Na / K ATPase => Zusammenbruch Na / K Gradient => Membranpotential = 0 => Passiver Cl Einstrom => Zelluläre Osmolarität erhöht => Permanenter Wassereinstrom => Schwellung, Lyse

Genom: Strahlung (UVA + B), chemische Noxen, Viren
=> Dimerisierung (T, C, U, UV Strahlung), Basenmodifikation (OH Radikal), Apurinierung -> Einzelstrangbruch (radioaktive Strahlung, O Radikale, alkylierende Xenobiotika / Nitrosamine), Interkalation, Rastermutation (Zytostatika, Polyaromatische Kohlenwasserstoffe)

Mitochondrien: Hypoxie (ATP sinkt, Calcium steigt), ROS

Zellschädigung durch Störung der Calciumhomöostase: Verminderter Rücktransport des zytosolischen Calciums -> Natrium steigt durch Erhöhung des Natrium / Protonen Antiporters bei Azidose, ATP sinkt bei Hypoxie und Ischämie
=> Calciumüberladung des Mitochondriums (Energiemangel -> Calciumerhöhung -> Übergangspore -> Cytochrom C -> Apoptose)
=> Natrium Calcium Antiport beeinträchtigt bei Energiemangel (~ Natrium Protonen Antiport)
Cytochron C -> APAF1 -> Apoptosom -> Aktiviert Caspase 9
Normaler ATP ADP Austauscher -> Unspezifische Membranpore

Apoptose: Reguliert, Zellschrumpfung, Chromatin Kondensation, Moleküle verpackt in extrazellulären Vesikeln, ATP abhängig
Nekrose: Zellschwellung -> Osmotische Lyse, Freisetzung von Zellmaterial, ATP unabhängig

Close window

Zusatz: Prinzipielle Wechselbeziehungen zwischen Genom, Metabolismus und IS
/ 3. Erläutern, wie Funktionsstörungen der Zelle letztlich zu Störungen von Gewebs- und Organfunktionen führen

Genom + Stoffwechsel: Genetisch bedingte / begünstigte Stoffwechselerkrankungen

=> G6PD Mangel: Hämolytische Anämie (NADH Mangel als oxidatives Schutzsystem im Ery)
=> Monogen

Polygen: Schwer Abschätzbar, Risikoberechnung, Genassoziation

Genetische Variabilität von Enzymen des Fremdstoffwechsels (Pharmokokinetik)
=> CYP2D6 Polymorphismus: Unterschiedliche Metabolisierung individuell (Toxische Dosis, Effektive Dosis => Medikament einer bestimmten Dosierung liegt bei jedem anders, teilweise auch unter effektiver Dosis)

Stoffwechsel -> Genom: Schutz des Genoms (Methylierungen, ROS Eliminierung, Bausteine + Energie für DNA / RNA)
=> C1 Stoffwechsel (SAM, C1 Tetrahydrofolsäure -> Transkriptionskontrolle, Epigenetik, Histonmethylierung, DNA Methylierung, Basensynthese)
=> Methionin ständig durch Methyl FH4 regeneriert => THF Mangel kann zur Akkumulation von DNA Schäden führen
NAD Synthese -> DNA Reparatur (ADP Ribosylierung, Substrat)
Ox PPW (NADPH2) + GSH Synthese (Gluthation) => DNA Schutz (Anti Oxidativ)
Purin / Pyrimidinsynthese (A, G, C, T, U) -> DNA Replikation, RNA Synthese

IS -> Stoffwechsel: Regulation des Stoffwechsels durch inflammatorische Zytokine
Proinflammatorische Zytokine (IL6, 1, TNF alpha, IF gamma, TGF, IL8) -> JAK STAT Signalweg
Leberproteine (Akute Phase Proteine) statt Albumin
Veränderter Stoffwechsel der Beta Zellen (ATP Spiegel sinkt, stark verminderte chronische Insulinsekretion, verminderte stimulierte Insulinsekretion) => Entzündung begünstigt Entstehung einer Insulinresistenz

Stoffwechsel -> IS: Metabolisch induzierte Immunreaktion (Immunmetabolismus)
PRR / TLR stimuliert durch gesättigte FS (Plamitat, bei Insulinresistenz, gesteigerter Lipolyse) => (chronische) Inflammation

IS -> Genom: Erkennung von genetisch defekten / strukturell geschädigten Zellen durch IS
=> T Zell vermittelte AUtoantigenität bei DM IA
=> Kreuzpräsentation eines Proteins einer beta Zelle auf MHC I + II + Gefahrensignal (Virusinfektion, Nahrungstoxin -> Aktivierung CD4 Zelle -> IL2, IFN Gamme -> Aktivierung CD8 Zelle, Granulozyten -> ROS, IL 1 beta, TNF alpha

Genom -> IS: Genetisch bedingte Derfekte von Immunzellen, Polymorphismus des HLA Systems

Close window

4. Gründe beziehungsweise Anlässe für eine genetische Beratung / genetische Diagnostik benennen / zuordnen ()

(familiäre Häufung von Krankheiten, syndromales Krankheitsbild, gehäufte Aborte, angeborene Fehlbildungen, junges Erkrankungsalter)

Typische Anlässe für eine humangenetische Beratung:
Kind mit vermutlich genetisch bedingter Erkrankung
Familienangehöriger mit vermutlich genetisch bedingter Erkrankung
Va genetisch bedingte Erkrankung bei Ratsuchendem selbst
Wiederholte Aborte / pränatale Auffälligkeiten

Risiken bei SS (Teratogene / Mutagene Einflüsse), Blutsverwandtschaft, Störung der Fertilität

Ablauf: Freiwillige Teilnahme, Ziele + Vorgehensweise vorab informieren
=> Klärung persönlicher Fragstellstung, Stammbaumanamnese, Bewertung vorliegender Befunde, körperliche Untersuchung (wenn von Belang), genaue medizinisch-genetische Diagnose, Genetische / andere diagnostische Untersuchungen, Beratung über Risiko / Prognose, ausführliche Beratung über Bedeutung für Familien / Lebensplanung

Close window

5. Am Beispiel monogen bedingter Krankheiten sowie submikroskopischer / mikroskopischer Chromosomopathien die grundsätzlichen Verfahrensweisen genetischer Tests (konventionelle Zytogenetik, FISH, Array CGH, qPCR, Gen Sequenzierung, Next Generation Sequencing) und ihre Aussagekraft beschreiben

Multifaktorielle Erkrankung: Gene nicht determinierend, nur disponierend

Spezifische Tests: Molekulare Gendiagnostik
Voraussetzungen: klinische Verdachtsdiagnose, Gen mit pathogener Mutation bekannt, keine große Lokusheterogenität, vertretbarer Aufwand
Untersuchung von EDTA Blut, Speichel / Mundschleimhaut, Hautbiopsie, Haarzwurzel, Fruchtwasser, Chorionzotten, Paraffin eingebettetes Gewebe

Sequenzierung:
Nach Sanger: DNA Isolation, Amplifikation mittels PCR, Sequenzierreaktion, Analyse
=> Ultimativer Test zur Bestimmung des Genotyps, eindeutige Mutationsdetektion, erkennt homo + heterozygote Mutationen
=> Vorherige Amplifikation notwendig, maximale Leselänge 300-600bp, nur partiell automatisierbar, relativ teuer
=> Erkennt nicht Variationen in Kopiezahl => Ungeeignet zur Erkennung größerer Deletionen / Dupliaktionen, nicht global => nur spezifisch, Veränderung muss interpretiert werden
=> Aus mol Veränderung lässt sich nicht zwangsläufig Pathologie / Prognose herleiten
=> Achondroplasie

Molekulare Zytogenetik (FISH): Spezifischer Test (Mikrodeletionssyndrome)
=> Prader Willi Syndrom, Williams Beuren Syndrom
=> Floureszenz in situ Hybridisierung

Zytogenetik: Globaler Test
Veränderte Anzahl ganzer Chromosomensätze, Veränderung einzelnder Chromosomen: Aneuplodie: Nullisomie, Monosomie, Trisomie, Tetrasomie (bei Fehlverhalten der Chromosomen in der Zellteilung bei der Keimzellausbildung / Körperzellen)
=> Karyogramm
=> Trisomie 21, Balancierte Robertsonsche Translokation
=> Detektion von chromosomalen Aberationen, Tri, Monosomien, Translokation, Inversion, Duplikation, Deletion; ungezielte genomweite Suche, aufwendig / lebende Zellen notwendig, auch Mosaikdetektion
Problem: Auflösungsgrenze
=> Standardverfahren bei pränataler Diagnostik

Genetische Labordiagnostik

Spezifisch (mit Verdacht):
Genmutation -> Sequenzierung, Deletion / Duplikation -> FISH, Trisomie etc -> Zytogenetik, Erkrankungsgruppen -> Gene Panels
Global (Suchtest): Deletion / Duplikation -> Array CGH, Trisomie, Translokation, Inversion… -> Zytogenetik, Genom Sequenzeirung -> Next Generation Sequencing

Close window

Array CGH + Next Gen Sequencing

Array CGH: Globaler Test
Comperative Genom Hydridisierung Microarray von gespotteter BAC DNA / Oligo Array => Hybridisierung von Floureszenz markierter DNA -> Scan und Berechnung von Profil
=> Gewinn / Verlust genomisches Material / Normal
=> Hochauflösende Detektion von Duplikation / Deletionen, ungezielte genomweite Suche, technisch einfach, hocheffizienzt, nur DNA benötigt, Detektion von Trisomien + kleinere Duplikationen, Detektion aller bekannten Mikrodeletionssyndrome
=> Keine Erkennung balancierter Veränderungen / Mosaike
=> Standardverfahren für unklare Fälle, ersetzt postnatale Zytogenetik

Next Generation Sequencing: Globaler Test
=> Keine Amplifikation durch PCR, sondern Anreicherung von DNA Fragmenten
=> Anreicherung zB aller Exons -> DNA Pool aller Gene -> Next Gen Sequencing -> Informatische Auswertung
=> Sequenzierung großer DNA Mengen => Gene Panels (Alle Gene, in denen Mutationen eine Krankheit verursachen können), Whole Exome, Whole Genome

Close window

Zusatz: Erkennen genetischer Erkrankungen

Zeichen genetisch bedingter Erkrankungen: Selten (<1/2000), in ihrer Vielfalt aber häufig!

Beginnen meist früh / angeboren
Charakteristische Erscheinungsbilder
Achondroplasie: Autosomal dominant => Kleinwuchs
Mentale Retardierung: Vielfältige Ursachen, autosomal rezessiv / dominant / X Chromosomal, heterogen,
Konsanguinität erhöht das Risiko für rezessive Erbleiden!
Marfan: 1:5-10k, Autosomal dominant, Bindegewebserkrankung (Fibrillinmutation), reduzierte Penetranz
Muskeldystrophie Duchenne: X Chrom rez, 1:5k, progressive Muskelschwäche

Stammbaum, auffällig: Chromosomale Abnormalität, autosomal dominante Erkrankung (Volle / eingeschränkte Penetranz), autosomal rezessiv, X gekoppelte Erkrankungen, Mitochondrial (Maternal), multifaktoriell, Nicht genetisch

Gene vs Umweltfaktoren => Monogen, Komplex / Polygen

Vor der Beratung: Vollständige körperliche Untersuchung, Erkennen von großen / kleinen Fehlbildungen / Anomalien, Mustererkennung, Syndromassoziation => Diagnose
=> Augen, Ohren
Komplexe Phänotypen, Beteiligung mehrerer Organsysteme

Close window

6. Beschreiben, wie sich Defekte einzelner Enzyme des gleichen Stoffwechselweges in unterschiedlichen Syndromen manifestieren können

 

Stoffwechsel: Gesamtheit chemischer Reaktionen + Transportprozesse => Großes, reguliertes Reaktionsnetzwerk

Zufluss -> Substrat -> Intermediatsubstrate, Enzyme -> Produkt
S über V0 zu S1…., SN über VN zu P => Reaktionsgeschwindigkeiten, Umsatzrate, Fluß ~ Enzyme

Stoffwechseldefekt: Physiologisch inadäquater (verminderter, erhöhter) Stoffumsatz
=> Störung mindestens eines Reaktionsschrittes
Durch: Verminderte Enzymaktivität (Erhöht, erniedrigt), durch Regulationsstörung von Synthese /Abbau oder Enzymdefekt (Genetisch, chemische Modifizierung)
oder Co Substratmangel (Zufuhr, Aufnahme): Vitaminmangel / Spurenelementmangel

Genetische Enzymdefekte sind selten

Genetisch bedingte Enzymdefekte => Fehlgefaltetes Protein (Enzym, Transporter), Veränderte kinetische Eigenschaften => Aggregation, erhöhter proteolytischer Abbau
Fehlende mikroRNA -> Verringerte Stabilität mRNA => Verminderte Konzentration
Genetische Enzymdefekte va autosomal rezessiv

=> Akkumulation + toxische Defekte auch in anderen Organen + Erniedrigung der Folgeprodukte + Funktionsverlust
Negativer Feedback durch Produkt fällt weg -> Produktion steigt zusätzlich

Schweregrad ~ kinetische Eigenschaften des defekten Enzyms (Vmax (Reagiert bei niedriger Substratkonzentration, aber mit verringerter Geschwindigkeit) / Km (Reagiert ab größerer Substratkonzentrationen, kann aber bei Anreicherung normales Vmax erreichen))

~ Position des defekten Enzyms im Netzwerk
=> Essentiell / nicht essentiell für Produktbildung (Exisitieren Umgehungswege?)
~ Restaktivität des defekten Enzyms: Defektes Enzym wird häufig erst unter Beanspruchung des Stoffwechselweges flusslimitierend

~ Gewebespe

zifische Expression des defekten Enzyms => Alternatives Splicing: Mutiertes Exon wird nicht bei jeder Isoform im Körper exprimiert (PBG Desaminase unbetroffen in Erythroider Variante)

Close window

7. Beschreiben, warum eine kausale Behandlung genetisch bedingter Enzymdefekte schwierig zu realisieren sind

Kausale Therapie entspräche Gentherapie => Heute noch nicht ganz ungefährlich, viele Risiken

=> Erschaffen weiterer Mutationen, Krebsrisiko

Ungerichtete Integration der therapeutsichen Gensequenz in die Zielzelle => Funktionsbeeinträchtigung, schwere Erkrankung

Immunsystemaktivierung

Mobilisierung der Gensequenz durch Wildtypvirus

Close window

8. Erläutern, welche Therapieansätze für die Behandlung von Stoffwechseldefekten grundsätzlich zur Verfügung stehen

Reduktion des Zuflusses: Vermeidung / Restriktion von Nahrungsstoffen, aus denen das Substrat S des betroffenen Stoffwechselweges gebildet werden kann (zB AS / Monosaccharide)

Pharmakologische Hemmung von Enzymen in Stoffwechselwegen, die das Ausgangssubstrat S unmittelbar bilden
=> Verbessert nicht die Bildung der Endprodukte, verhindert aber die Anhäufung von pot. Toxischen Intermediaten

Diät: Gute Wirkung bei Galaktosömie, Homocystinurie, Heriditäre Fructose Intoleranz, PKU, Maple Sirup Urin Krankheit

Stimulation des defekten Enzyms durch Kofaktoren: Erhöhung der Reaktionsrate durch Erhöhung der Konzentration des Cofaktors -> Erhöht Bildung des Endprodukts und verringert Anhäufung von pot toxischen Intermediaten
+ Kofaktoren stabilisieren ua Proteinfaltung!

Enzymersatz: Behandlung lysosomaler Enzymdefekte, Einschleusen intakten Enzyms über rezeptorvermittelte Endozytose

Substitution (Produkt)

Gentherapie ~

Close window

9. Das Prinzip des Neugeborenenscreenings zur Früherkennung eines Stoffwechseldefektes erklären

Screening auf PKU seit 1963

Getrockneter Bluttropfen mit Bakterien Hemmtest => Mikrobiologischer Hemmtest: Bakterienwachstum nur bei hohen PA Konzentrationen

=> Etabliert in Berlin im Jahr 1967/71, initial Analyse per Guthrie Test, heute Analyse mittels Tandem Massenspektrometrie, Blutentnahme am 3. Lebenstag, Analysevolumen 3µl Trockenblut (Gesamtvolumen 0,4ml Trockenblut)
Auffälliger Befund: Sofortige stationäre Aufnahme zur Konfirmationsdiagnostik + Therapieeinleitung

Klassische PKU 1:9000, Hyperphenylalaninämie 1:11000, BH4 Mangel 1:700000

Entwicklung der Patienten seit Screening: Normale Intelligenz, IQ 92-104, zT noch Konzentrationsschwierigkeiten, Aufmerksamkeitsdefizite, neurologsiche Auffälligkeiten
Vor Screening: Geburt unauffällig, Entwicklungsverzögerung, geistige Behinderung, Mikrozephalie, Kramphanfälle, Hyperaktivität, Autoaggression, Dermatitis, Helle Haut + Haare

=> Je früher der Therapiebeginn desto besser!
Screening zum Erkennen latenter, schwer verlaufender Krankheiten und zur möglichst frühen Verlaufsmodifikation

Close window

10. Die grundlegenden Entstehungsmechanismen von Autoimmunität als Dysregulation immunologischer Prozesse und exo- und endogener Einflussfaktoren verstehen und erläutern

Autoimmunität: Reaktion des adaptiven IS gegenüber Selbstantigene mit path Folgen

5% der Bevölkerung
=> Antikörper, T + B Zellaktivierung + Zytotoxizität, Chronische Entzündung
Auto AK und autoreaktive Lymphozyten führen nicht immer zu einer Autoimmunkrankheit!

Balance von Aktivierung und Kontrolle der Immunantwort!
Aktivierung Effektor T Zellen (Normalfall Antwort gegenüber Pathogene, Inflammatorische Erkrankung, Reaktionen gegen Selbst) gegen Toleranz, Regulatorische T Zellen (Keine Immunantwort gegen Selbst, kontrollierte Antwort gegenüber Pathogenen)
=> Kontrolle der Autoimmunität: Kontrollmechanismen verhindern unter normalen Umständen das Vorkommen / Aktion autoreaktiver B / T Zellen und damit path Autoimmunität
im gesunden System besteht gegenüber Autoantigenen eine zentrale +/ periphere Toleranz

Toleranzmechanismen: Zentral, Peripher

Close window

Pathogenese Autoimmunität

Pathogenese der Autoimmunität

Suszeptibilitätsgene + Epigenetik -> Verlust der Selbsttoleranz -> Persistanz funktionell selbstreaktiver LZ -> Umweltfaktoren (Infektionen, Gewebeschädigung) -> Aktivierung von selbstreaktiven LZ -> Immunantwort gegen Eigengewebe (Autoimmunerkrankung)

Auslöser /Faktoren: Versagen der zentralen Toleranz, Deregulierte MHC Expression im Thymus, veränderte Zytokinbalance, Langlebigkeit reaktiver T Zellen (kein AICD), Unterbrechung der klonalen Anergie (Kostimulatin in Peripherie, lokale Aktivierung physiologisch autoreaktiver Zellen)
vs Verlust von regulatorischen Zellen

=> Regulatorischer Bypass, T Heler Bypass

RA: Aktive Inflammation: TH17 >>>>> T Reg

Freisetzung von Selbstantigenen nach Gewebezerstörung, Demaskierung kryptischer Selbstantigene / Modifikation von Peptiden,
Kreuzreaktivität (Molekulares Mimikry) + Infektionen (Regulationsdefekte durch zB überschießende Effektormechanismen bei Virusinfektion, polyklonale Aktivierung, Gewebsschaden)
=> Danger!

Immunologische Fehlregulation: Abnormales Selbstantigen, Kreuzreaktion fremder Antigene, Medikamente, Viren, Idiotyp / Protein

Genpolymorphismus
Genetische Assoziationen: Komplexe polygenetische Charakteristika,
Polymophismen mit verschiedenen Erkrankungen assoziiert

HLA Assoziation (zB bei IDDM)
SLE: 20-50 Gene assoziiert
PPTN22 bei SLE, GD, MS, RA
HLA DRB bei SLE, GD, MS, RA
=> Eine Mutation in einem Gen führt nur sehr selten zur Entstehung von AIE

Exogene Faktoren: Infektionen
Molekulare Mimikry: Ähnlichkeit in der Sequenz oder Struktur zwischen Selbst- und Fremdpeptid ausreichend um selbstreaktive T + B Zellen zu aktivieren
=> EBV => RA shared DRB1 T Zell Epitop => Assoziation mit MS + RA

Geschlechtsspezifische Prävalenz

Mikrobiom + Autoreaktivität => Gesundes Mikrobiom wirkt protektiv, Endothelschädigung / Mikrobiomschädigung mit Autoimmunität assoziiert

Close window

11. Die Klassifizierung von Autoimmunerkrankungen mit systemischen und organspezifischen Effekten basierend auf immunpathogenen Mechanismen erfassen und darstellen

Organspezifisch: DMI, Goodpastur, MS, Graves, Hashimoto Thyroiditis, Myasthenia Gravis, Vitiligo, Addison

Systemisch: RA, Sklerodermie, SLE, Polymyositis, Sjörgens Syndrom

Organspezifisch: Antigene in geringen Konzentrationen, AK und Läsionen organspezifisch, Familiäre Neigung zu organspezifischen Erkrankungen, LZ Invasion und Parenchymzerstörung durch zellvermittelte Überreaktion + AK, klinische und serologische Überlappung zwischen Thyreoditis, Gastritis + Adrenalitis, Tendenz zu Tumorerkrankungen des Organs

Systemisch: Antigene in höheren Konzentrationen zugänglich, AK + Läsionen nicht organspezifisch, familiäre BG Erkrankungen, Schädigung durch Ablagerung von Antigen AK Komplexen, Überlappung SLE, RA und andere Bindegewebskrankheiten, Tendenz zur Entstehung lymphoretikulärer Neoplasien

Gemeinsamkeiten: Zirkulierende AK mit Reaktivität gegenüber normalen Körperbestandteilen, Erhöhter Serum Ig, höhere Inzidenz bei Frauen, Erkrankung verläuft meist Schubweise (Exazerbation und Remission wechseln) + progressiv (Schübe nicht vorhersehbar)
Assoziation mit HLA, Spontane Erkrankungen in Tiermodellen genetisch programmiert, Auto AK haben diagnostischen Wert

Close window

Autoimmunerkrankungen Typen + Assoziation mit KH

 

Typ II: Zytotoxische Hypersensitivität (ADCC Vermittelt, C Aktivierung, Agonistische / Antagonistische AK) => Autoimmunhämolystische Anämie, Goodpastur, Basedow, M Gravis
III: Immunkomplexvermittelte Hypersensitivität, Aktivierung von FcR+ Zellen und C durch Immunkomplexe => SLE, RA
IV: Hypersensitivität vom verzögerten Typ: Aktivierung von Makrophagen, Zyto T Zellen => IDDM, MS, RA

Autoantikörper als Hauptursache: Schadenspotential: Autoreaktive B Zelle -> Auto AK
=> Rezeptoraktivierung / Blockade (Basedow, Gravis), Zytolyse (AI Thrombopenie / Hämolyse, Goodpasture), AK Abhängige Zelluläre Zytotoxizität (ADCC), Zellaktivierung über Immunkomplexe (Kryoglobulinämie, SLE)

M Gravis: Antagonistisch (Acetylcholinrezeptor Muskuläre Endplatte), Basedow Agonistisch TSH Rezeptor => Hyperthyreose

III: SLE: Apoptotsiche Zelle mit Nucleosomen Blobs -> Detektive Clearance -> Nucleosomenexzess -> Dysregulierte Autoimmunantwort -> Aktiviert Histonspezifische T Zelle -> Anti DNA spezifische B Zelle -> Synthese von Anti DNA -> Nucleosom Immunkomplex -> Glomerulusbindung -> Endorganschaden

Immunkomplex vermittelte Erkrankungen: Systemisch, Neutrophile GZ binden Immunkomplexe, Ag AK werden bei jeder Immunreaktion gebildet und verursachen dann KH, wenn sie in zu großem Maß gebildetet werden, Schädigung in Blutgefäßen + Nierenglomeruli

IV: Autoreaktive Zelle als Hauptursache
Autoreaktive Th / Tc Zelle -> Zellkontakt, Zytokine => Chronische Entzündung, Lyse / Zellschädigung, Sekundär Auto AK
CD8+ Tc Zellen zerstören HLA Klasse I positiver Zielzellen (viral / mikrobiell infiziert) => Gefahr sekundärer Gewebezersötung => IDDM, MS

Close window

12. Die wichtigsten klinischen Erscheinungsbilder und Ursachen (Genetik, Immunologie) von primären Immundefekten benennen

 

SCID: Kombinierte T + B Zell Immundefekte, Gendefekte CD3, RAG…
CD4 Lymphopenie, intrazelluläre Infekte, Hypomorphe SCID Defekte…
Immundefekte mit AK Mangel, va PID, va bakterielle AW Infekte, molekular sehr heterogen
Hyper IgE Syndrom: Ekzem, kutane Infekte; STAT3
GATA 2 Defekt: Granulo/ Lymphopenie
Transkriptionsfaktor in Leukopoese
MBL Komplement Defekt: AW Infekte, Herpes, 5%

Primäre Immundefekte 1/100(0), hohe Heterogenität, manche nur Anfälligkeit für bestimmte Erreger, Diagnosestellung oft erst bei Erwachsenen
=> va Antikörpermangel

Hauptmanifestation: Infektion, Pathologische Immunreaktion

Immunglobuline + Granulozyten => Schleimhautinfekte
T Zellen / NK Zellen: Intrazelluläre opportunistische Infekte (Herpes, Toxoplasma, atyp Mycobakterien, Pilze)

GATA 2 Mutation: Neutropenie, Panlymphopenie => Erhöhtes Risiko für AML / Hauttumoren, Infekte HPV + HSV, Lymphödeme, Zytopenie
STAT 3 Mutation: Hyper IgE: Verminderte Il17 T Zellen (Candida, Staph Aureus), Vermindertes IL21 => Vermehrtes IgE
=> Ekzeme, kutane Infekte (Hautabszesse/ Staphylokokken), Pneumonie, Gesichtsdysmorphie, Warzen, Herpesinfektionen,
STAT 1 Mutation: Verminderte TH IL17 T Zellen => Chronische mukokutane Candidose (Infektion Mukosa + Haut, zT Autoimmunität der endokrinen Organe + Vitiligo) (Candida Infektionen Mucosa + Haut)
Antikörpermangelsyndrom (CVID): Heterogenes KH Bild: Erstmanifestion im Erwachsenenalter, Störungen der B Zell Differenzierung (Keine / verminderte Memory B Zellen / Plasmazellen), Infekte, häufige Atemwegsinfekte, Autoimmunität (Zytopenien, Alopecia Universalis 2%)
=> AK Mangel, Atemwegsinfekte, Autoimmunität

Leitsymptom: Path Infektanfälligkeit

ELVIS: Erreger, Lokalisation, Verlauf, Intensität, Summe
GARFIELD: Granulome, Autoimmunität, Rezidivierendes Fieber, Ekzematöse Hautveränderungen, Lymphoproliferation, Darmentzündungen

Close window

13. Beispielhaft bei einem Patienten mit Hämochromatose den Ablauf einer auf seltene Erkrankungen fokussierte Anamnese und körperliche Untersuchung beschreiben und richtungsweisende Symptome und Befunde grundlegend pathophysiologisch und differentialdiagnostisch einordnen
+ 16. Die bei der Hämochromatoseerkrankung relevanten Angaben in Anamnese und Befunde bei der körperlichen Untersuchung benennen und zuordnen

Hämochromatose: Häufige angeborene Erkrankung des Eisenstoffwechsels, die durch eine gesteigerte intestinale Eisenabsorption und Eisenablagerungen in verschiedenen Geweben gekennzeichnet ist

=> Verteilung vorallem nordwestlich (C282Y Homozygotie)

Anamnese, Klinische Untersuchung: Leber, Gelenke, Haut, Hoden, ZNS, Herz

Haut: Hyperpigmentation: Frühzeichen, bis zu 90% der Pat, Melanin + Eisenablagerungen in der Basalschicht der Epidermis + Schweißdrüsen, in erster Linie in sonnenexponierten Arealen, Farbe Bronze -> Grau, Haarverlust möglich

Gelenke: Athropathie: 25-50% der Pat, Prädilektionsstelle 2. + 3. Metacarpophalangealgelenk, oft andere Gelenkmanifestationen (prox Interphalangealgelenk, Handgelenk, Ellenbogen, Schulter, Hüfte), Schmerzen, Steifigkeit, leichte Entzündung, symmetrisch, akute Arthritiden mgl

Endokrines System: DM: > 70% mit Zirrhose: Verminderte Insulinsekretion durch Eisenakkumulation in beta Zellen, Insulinresistenz
Hypogonadismus: Eisenüberlagerung im Hypothalamus, Hypophyse, Gonaden
=> Männer: Libidoverlust, Impotenz, Frauen Amenorrhoe
Schilddrüsenüber /+ unterfunktion

Herz: Eisenablagerungen: Kardiomyopathie (Restriktiv + Dilatativ), Arrhythmien (Sick Sinus Syndrom, Vorhofflimmern), Gefahr plötzlicher Hertod bei ausgeprägter Eisenüberladung

Leber: Primäres Organ der Eisenspeicherung, oft befallen, oft asymptomatisch, Hepatomegalie, milde TA Erhöhung, 40-100% signifikante Eisenüberladung, 10-25% Fibrose, 4-6% Zirrhose
~ Dauer Eisenüberladung, Höhe Ferritin, weitere RF (Virushepatitis, Alkohol, NASH)
=> Klinische Leberzirrhosezeichen, Komplikationen
(Gelbe Skleren, Trommelschlägelfinger, Palmarerythem, Spider Naevi, Gynäkomastie, Aszitis, Lack Zunge, Kachexie, Elektrolytstörungen, Hepatische Enzephalopathie, Hepatorenales Syndrom, Hepatischozelluläres Karzinom, Hepatopulmonales Syndrom, Ösophagusvarizen)

Close window

14. die Pathogenese einer Hämochromatoseerkrankung (genetische Ursachen, biochemische Schädigung) beschreiben

Eisenüberschuss -> Radikalbildung

Hämochromatose: Hepcidinmangel
I: Mutation + Prädisposition zur Eisenüberladung
II: Biochemischer Nachweis einer Eisenüberladung ohne Symptome / Organschäden
III: Eisenüberladung mit unspezifischen Symptomen wie Gelenkschmerzen, Schwäche, Übelkeit
IV: Endorganschäden

Genetisch bedingte Eisenüberladungen va im HFE, Hemojuvelin, Transferrinrezeptor 2 oder HAMP Gen
=> 4 Typen
I: Klassisch, HFE Mutation => Hepcidin sinkt, TS + SF erhöht
2: HJV Mutation, relativ selten, TS + SF erhöht, Reduzierte HAMP Aktivierung
HAMP Mutation, sehr selten => Geringes / Fehlendes Hepcidin
3: TfR2, sehr selten, TS + SF erhöht => Eisenerkennung
4: SLC4OA1: Relativ selten, Normal / niedriges TS, Reduzierter Eisenexport aus Makrophagen, Hepcidinresistenz

HFE Mutation: 85-90%: C282Y Homozygot, 2-5% H63D und C282Y Heterozygot

Juveline Hämochromatose: Mutation in HJV (Hämojuvelin) oder HAMP (Hepcidin) Gen, Homozygot / Compound Heterozygot
Schwere Form der Hämochromatose: Frühes Erkrankungsalter, oft kardiale / endokrine Manifestation, seltener schwerer Leberbefall

Close window

15. Verlauf, einschließlich Organmanifestion, Komplikationen und Geschlechterunterschiede einer Hämochromatoseerkrankung beschreiben

Siehe LZ Anamnese

Typ I: Beginn 4-5. Lebensjahrzehnt, moderater, zT schwerer Verlauf, Männer > Frauen
Typ II: Beginn 3. Lebensjahrzehnt, Verlauf schwer, oft Hypogonadismus, HI, kard Arr, Männer = Frauen

Typ I M: C282Y Homozygot: Symptome bei 28%, Compoundheterozygot Symptome bei 1/82, Phänotypen ausgeprägter
Frauen: Symptome bei 1 % / keine Symptome, Phänotypen weniger ausgeprägt

Inkomplette Penetranz: 1 von 200 Personen C282Y Homozygot
=> Biochemische Penetranz: 40-80% erhöhte Eisenparameter
Klinische Penetranz: M 2-40%, F 1-10%
Leber Penetranz: M 5%, Frauen <1%
~ Modifier: Host Factors (Wachstum, Menstruation, Schwangerschaft, Ernährung, Blutverlust, Alkoholkonstum, Eisen-loading Erkrankungen, Thalassämie, Hepatische Porphyrie, Infektion, Nichtalkoholische Fettleber, Virale Hepatitis

Genassoziation

Organmanifestation ~ Hepcidin / Ferritinspiegel
=> Gering eher Leber, hoch eher Herz + Endokrine Organe

Close window

17. Medizinische Diagnostik, Therapie und Betreuung bei Patienten mit Hämochromatoseerkrankung erläutern

Diagnose: Anamnese, klinische Untersuchung (Leber, Gelenke, Haut, Hoden, ZNS, Herz)

Labor: Transaminasen, Ferritin, Transferrinsättigung, Biopsie

Ferritin im Serum: Maß für Eisenspeicher im Organismus, Suchparameter, 30-300µg/l, können bis auf > 1000 mg/dl ansteigen, ebenfalls erhöht bei Entzündungen + Tumoren (=> unspezifisch)
Falls normal: HCT unwahrscheinlich

Transferrinsättigung: Normal 15-45%, >45% hohe Treffsicherheit, 97,9-100% der C282Y Homozygoten
Erhöht => Genotypisierung

Transferrinsättigung > 45% + C282Y Homozygot / C282Y + H63D Compound Heterozygot
Weitere seltene Mutationen

Definition: C282Y Homozygotie, erhöhter Eisenspeicher mit / ohne Symptome

MRT T2 gewichtet, Leberbiopsie

(ABBILDUNG DIAGNOSEPATHWAY VORLESUNG)

Therapie: Induktionstherapie, zu Beginn alle 2 Wochen wenn Symptome, Organschäden oder Ferritin > 1000
Erhaltungstherapie alle 3-6 Moante
Ziele: Ferritin < 50, Transferrinsättigung < 50%
=> Phlebotomie (Aderlass)

=> Verbesserung DM, Insulinbedarf, Schwäche, Hautpigmentierung, LEberfibrose
Verschlechterung der Arthropathie

Diät (kein Alkohol), Chelatbildner (Desferrioxamin, bindet Eisen, Ausscheidung va Urin), Erythrozytenapharese, Lebertransplantation

Protonenpumpeninhibitoren: Hemmung Eisenaufnahme

Ausblick: Transferrin, Hepcidin Analoga, Hepcidin Antagonisten

+ Therapie der Organmanifestationen ?

Close window

18. Den Begriff er seltenen Erkrankungen (orphan disease) definieren und ausgewählte Erkrankungen zuordnen

Seltene Krankheit / orphan disease entspricht einer KH, die so selten auftritt, dass sie in einer Praxis eines Allgemeinmediziners in der Regel höchstens einmal / Jahr auftritt

Kriterien EU: Prävalenz kleiner 5/10000, weniger als 228000 Patienten

Beispiele: ALS, Chorea Huntington, Marfan, Osteogenesis imperfecta, idiopathische pulmonalarterielle Hypertonie

Close window

19. Auswirkungen verschiedener Mutationstypen (missense-, nonsense-, frameshift- und splice-site-Mutationen) auf das Genprodukt (RNA- und Proteinebene) erläutern

Missense: Austausch eines Basenpaares

Nonsense: Austausch eines Basenpaares => Stoppcodon
Deletion (eines Tripletts)
Frameshift durch Deletion einer einzelnen Base
Splice-Site: Fehlendes Splicing?

Korrekte Faltung, stabil -> Abnorme Faltung, instabil: Missense -> Deletion -> Frameshift -> Nonsense
=> Abnormer Funktiosngewinn, dominant negativer Effekt, Haploinsuffizienz, Kompletter Funktionsverlust

=> Hohe Heterogenität, auch Missensemutationen können schlimme Effekte haben, können aber auch unauffällig sein

Close window

20. Am Beispiel der Hämochromatose, der Phenylketonurie und der Porphyrie die Variabilität des Phänotyps in Beziehung zur zugrunde liegenden genetischen Veränderung setzen

PKU: Klassisch (>1mM), Variant (1-0,6), Nicht PKU Hyperphenylalaninämie (0,6-0,15)

Heterogenität: 5% unbehandelter Betroffene nicht retardiert

Varbiable Expressivität ~ Proteinfaltung /-abbau, Ernährung, Tetrahydrobiopterinmetabolismus…, Blut Hirn Schranke, genetische Suszeptibilität

Proteinexpression + Aktivität ~ Mutationsstelle
=> Y414C halbe Enzymaktivität => Variante PKU / Nicht PKU

Porphyrie: Variabel erhöhte Ausscheidung von Porphobilinogen bei Attacke
=> Attacke durch Stress (Medikamente, Alkohol, Drogen, Fasten) => Geringe Belastbarkeit des Stoffwechselschrittes

Mutation in PBGD führen zu 50% Aktivitätsverlust => Halpoinsuffizienz (Porphobilinogendeaminase)
Hohe Mutationsheterogenität

=> Beginn mit <20J, akute Bauchschmerzen alle paar Monate / Jahre, kein Fieber, Verwirrtheitszustände, Lähmungen, Polyneuropathie, Dauer ca 1 W, Erhöhtes Risiko Leberzellkarzinom, Auslöser: Alkoholgenuss, Medikamente, Infekte, Hypoglykämie, Vererbung autosomal dominant, Gen PBGD => Haploinsuffizienz / Funktionsverlust, Penetranz ca 20%

Hämochromatose:
Penetranz!
5% aller Deutschen tragen homozygote Mutationsvariante => Ausbruch nur bei deutlich geringerem Teil!
~ Lebensstil, Alkoholgenuss, Ernährung, Menstruation, Blutungen / Traumata …

Close window

21. Am Beispiel der Porphyrie den Einfluss exogener Faktoren auf die Ausprägung des Phänotyps beschreiben

Akute intermittierende Porphyrie: Beginn mit <20J, Akute Bauchschmerzen alle paar Moante / Jahre ohne Fieber, Verwirrtheitszustände, Lähmungen, Polyneuropathien, Dauer ca 1 Woche, Auslöser: Alkoholgenuss, Medikamente, Infekte, Hypoglykämie

Erbgang Autosomal Dominant, Vorkommen 3:100000

Porphobilinogendeaminase Defizienz als Ursache
=> Variabel erhöhte Ausscheidung von Porphobilinogen bei Attacke
=> Asympotmatisch ca 30x über normal, symptomatisch in Remission ca 110x, Akute Attacke ca 150x erhöhter PBG Urinspiegel

=> Vermehrter Energiebedarf beim Fasten -> PGC => Aktivierung des Stoffwechselweges
Medikamente, Drogen, Alkohol -> P450 Cytochrom => Abbau reduziert
=> Belastung des Stoffwechselweges bei Stress => Akuter Anfall

=> Therapie durch Infusion von Glucose und Hämin (Normosang)

=> Intensiver dauerhafter Bauchschmerz, Erbrechen, Verstopfung
Herzrasen, Blutdruckkrisen, Muskelschwäche, Lähmungserscheinungen
Angstzustände, Verwirrtheit, Reizbarkeit, Depression, Delirium

Close window

22. Wesentliche genetische Risikofaktoren für die Entstehung einer venösen Thromboembolie benennen und zuordnen

Genetik => Disposition

=> Va Mutationen im Antithrombotischen System: Antithrombin, Protein S + C
=> Heriditärer Inhibitormangel => Sehr hohes Risiko!! (20-10x)
Selten Mutationen im Thrombotischen System (Gain of Function, F V oder F II)

Thrombophilie: Faktor V Leiden, APC Resistenz: Faktor 5 lässt sich nach einer Arg -> Gln Punktmutation nicht mehr vom APC/ PS Komplex deaktivieren  => 5x (homo), 1x (Heterozygot)

Prothrombin 20210G>A => Faktor II lässt sich nicht deaktivieren
=> Mutation in 3‘ untranslantierter Region erhöht mRNA Stabilität => Prothrombinsynthese steigt

Beides relativ hochfrequenzte Varianten (FV Leiden 5%, letzteres 2%)
Moderate thrombophile Diathese: Relatives Risiko für VTE bei isolierter Heterozygotie ~ 5

Homocystein (homozygote tMTHFR, moderate Hyperhomoxysteinämie / Cystathionin beta Synthase Defizienz, extreme Hyperhomocysteinämie)
=> Endotheliale Dysfunktion => Tissue Factor Expression (Aktivierung über FVII), Thrombomodulinexpression sinkt => Aktiviertes Protein C System gestört
Hämostatische Aktivitätssteigerung (Faktor V, Fibrinogen…)
Verminderung der fibrinolytischen Aktivität
=> Atherosklerose / Atherothrombose > venöse Thromboembolie

Close window

23. Immunologische, metabolische und exogene Risikofaktoren für das Auftreten venöser Thromboembolien benennen und zuordnen

=> Exposition:

Großer chirurgischer Eingriff, Trauma, Venöser Katheter, Immobilität > 3t, Orale Kotnrazeption, Schwangerschaft, Wochenbett
ALTER!

Virchow Trias: Strömungsstörung, Hyperkoagulabilität, Gefäßwandstörung

Antiphospholipid AK: Lupus Antikoagulanz, Anti Cardiolipin AK, Anti beta2 Glykoprotein I AK,…
Risikosteigerung: LA > APA (ELISA), Multiple Testsysteme > einzelne, Anti beta 2 GPI > andere APA (ELISA)
Pathogenetsicher Mechanismus nicht eindeutig charakterisisert => Wirkung potentiell über zelluläre Aktivierung, Störung des endothelialen aktivierten Protein C Systems
=> Erhöhtes Risiko für VTE (Erstereignis + Rezidive), Art Thromboembolien, Aborte
Relevantes Rezidivrisiko auch unter oraler Antikoagulation: Nicht geeignet für niedrigen Ziel INR

Ursache: Antikörper gegen FII, Protein C/S, beta2G1
=> Membranbindung, DImerisierung => Epitope werden erkannt, die vorher nicht sichtbar waren => AK Bildung => Immunreaktion, Entzündung
=> Erhöhte Thrombinproduktion => Thromboseneigung, Emboliegefahr
=> Kortisongabe, Influximab
=> Verbrauch von Gerinnungsfaktoren + TZ

Metabolisch: Diabetes! => Gefäßschäden, Atherosklerose
Adipositas, Fettstoffwechselstörung, Rauchen,…
Folsäurestoffwechselstörungen: Homocysteinerhöhung => Erhöhte Gerinnbarkeit am Endothel
FS: Ablagerung von FS im Endothel => Aktivierte Gerinnungskaskade

Immunologisch: Jede Art von Entzündung kann Thromben erzeugen
=> Sepsis, Autoimmunerkrankung, Entzündungen
Antiphospholipidsyndrom
Entzündungen, Vaskulitiden

Life Style: Alkohol (protektiv), Adipositas, Rauchen, Reisen (va Immobilität > 4h)

Close window

24. Ein pathogenetisches Modell aus der Wechselwirkung von genetischen, immunologischen, metabolischen und exogenen Faktoren am Beispiel einer venösen Thromboembolie herleiten

Dynamisches Modell:

VTE Potential gegen Alter, Linearer Verlauf beginnt bei 0 + Erkrankungsschwelle

=> Disposition: Verschiebung der Gerade nach oben! Startpunkt ~ Schwere der Disposition (FV Leiden, Protein C Mangel Hetero/ Homozygot)

Exposition, zB orale Kontrazeption: steigert Kurvenschwelle für die Zeit, in der die Exposition stattfindet
=> Zusätzliches Trauma => Zusätzliche Schwellenerhöhung => Krankheitsauslösender Faktor evtl

Exposition vs Disposition!

Close window

25. Das Prinzip der Verwendung von Restriktionsendonukleasen zum Mutationsnachweis erklären

Restriktionsenzyme / Restriktionsendonukleasen sind kleine Proteine, die spezielle DNA Sequenzen erkennen und dort gezielt schneiden

=> Wenn man die Mutation kennt und es eine passende Endonuklease gibt, kann man diese einsetzen
=> Schneiden Wildtyp DNA oder Mutierte DNA
=> Gelelektrophorese:
Beispiel schneiden Wildtyp DNA =>
Zwei Balken (2x 1 DNA Hälfte, 2x 2. DNA Hälfte) => Heterozygot Wildtyp
Drei Balken (Vom Wildtypstrand 2 Hälften, vom Mutierten Strand das ganze DNA Abschnitt) => Heterozygot  (Compound eventuell, nicht ausschließbar)
Ein Balken (Zwei Mal mutierter DNA Strang, ungeschnitten => Homozygot Mutation

=> DNA Analysen werden mittels Restriktionsenyzm in ein bestimmtes Fragmentmuster überführt und kann mithilfe der Gelelektrophorese aufgetrennt und analysiert werden
=> va Typ II REN: Höchste Effizienz

Close window

26. Am Beispiel von autosomal rezessiven Erkrankungen Wiederholungsrisiken berechnen

Beide Eltern heterozygot für die gleiche Mutation

=> 25% Gesund, 50% Genträger, 25% betroffen
=> Wenn gesunder Patient nach Heterozygotie fragt, Krankheit ausgeschlossen => 66% Genträger, 33% gesund!

Beide Eltern Homozygot:
100% Betroffenheit

Ein Elternteil Heterozygot
50% gesund, 50% Genträger

Compound Heterozygotie: Mutation auf jeweils anderen Genen
Heterozygot Eltern:
25% gesund, 25% Heterozygot Gen1, 25% Heterozygot Gen 2, 25% Compound Heterozygot

Eltern jeweils Homozygot:
100 % Compound Heterozygot

Close window

1. Ärztliche Pflichten bei der Aufklärung von Patienten über therapeutische Möglichkeiten, Durchführung von Maßnahmen und mögliche Risiken gemäß Merkblatt der Berliner Ärztekammer erläutern

Patientenaufklärung: Mündliche / schriftliche Information des Patienten über beabsichtigte diagnostische / therapeutische Maßnahmen durch den behandelnden Arzt

Muss aus rechtlichen Gründen schriftlich dokumentiert werden, durch den Behandler / Operateur selbst erfolgen (nicht durch jeden Arzt möglich?), im ausreichenden zeitlichen Abstand zur OP erfolgen, ausreichend über die möglichen Risiken + Nebenwirkungen der beabsichtigten Maßnahme aufklären, über mögliche Alternativen aufklären, in angemessener Umgebung stattfinden

=> Aufklärung über Therapie, ärztlichen Eingriff, Risiken
Umfang der Aufklärung ~ Situation (Akut / Ambulant), Patient
Zeitpunkt: Ausreichend Zeit
Minderjährige / nicht einwilligungsfähige Personen: Eltern / Vormund
Wirtschaftliche Aufklärung

Evtl Skript mal durchlesen

Close window

2. Aus möglichen Blutungsursachen grundlegende therapeutische Ansätze zur Behandlung von angeborenen und erworbenen Gerinnungsstörungen ableiten

Blutungsursachen: Chirurgische Blutung

Hämostatische Blutung (Angeboren / Erworben)
=> Störung des hämostatischen Milieus, Störungen der primären Hämostase (Vaskulopathien, Thrombozytopathien / -penien, Von Willenbrand Syndrom), Störung der sekundären Hämostase (Hämophilie A/B), Störungen der Gerinnselstabilität (Hyperfibrinolyse)

Störung primäre Hämostase: Petechien, Schleimhautblutungen, Hämatome, Menorrhagien, Sofortblutungen
=> Thrombozytenzahl, Funktion, vWS Diagnostik
Sekundär: Hämatome, Gelenk / Muskeleinblutungen, Spätblutungen
=> aPTT, TPZ, Fibrinogen, Faktorenbestimmung

Therapiemöglichkeiten
Erythrozytenkonzentrate, Thrombozytenkonzentrate, Blutplasma (GFP, FFP, Lyoplasma)
Einzelfaktorenkonzentrate (PPSB (II, VII, IX, X), Fibrinogen (I), FVII, VIII, IX, XI, XIII,
KEINE Präparate für V + X
Antifibrinolytika: Tranexamsäure

Hinweis auf chirurgische Blutung, Gerinnugnsanamnese, Hämostatisches Milieu optimieren, Globalparameter der Gerinnung bestimmen,
Wenn unauffällig: Diagnostik der blinden Flecken

Close window

3. Am Beispiel des von-Willebrand-Faktors die unterschiedliche Bedeutung der Bestimmung von Antigen und von funktionellen Untersuchungen für die drei Typen des vWS darstellen

Typen:

Mangelvarianten: Typ 1 (Variabel Vermindert, Autosomal dominant) 70-80%
Typ 3: Stark vermindert, autosomal rezessiv <1%
=> vWF: Ag und Funktionen gleichsinnig vermindert

Dysvariante: Typ 2: Unterschiedliche Funktionsstörungen 20%
=> Funktion stärker vermindert als vWF Ag Verminderung

vWS: Prävalenz < 1:1000
=> Reduzierter vWF Komplex + Blutungssymptome: Mindestens 2 verschiedene Symptome / 1 Symptom mit Transfusion / 1 Symptom rezidivierend
=> Angeboren, FA positiv (erworben auch möglich)
Funktion: Stabilisation FVIII, Interaktion Endothel und Thrombozyten (Aktivierung)

Labordiagnostik: Quantitativ: vWF Antigen, FVIII coagulatorisch
Funktionstests: vWF Restocetin Cofaktor Aktivität, vWF Kollagen Bindungsaktivität

PFA Testprinzip: Membran + Öffnung + Kollagen -> Blutfluss => Zeit bis zum Schluss der Öffnung
=> Funktioniert nur unter Normalbedingungen (Normale Thrombozytenzahl
Thrombozytenzahl < 100/nl, Hkt < 30%
=> Angeborene + Erworbene Thrombozytopathien, vWS, Organbezogene Thrombozytopathien
Thrombozytenfunktionshemmer / ASS

Ristocetin Cofactor Aktivität: Ristocetin legt Bindungsdomänen vom vWF frei => Thrombozytenbindung + Aktivierung
=> Agglutination => Abnehmende Trübung

=> Titerbestimmung: Verdünnungsreihe (1:20, 1:40, 1:80…)
=> Abnehmende Trübung bis zu bestimmten Punkt => Halbquantitativer Nachweis
=> Physiologisch > 50%
Heute: Quantitativer Nachweis ~ Eichkurve

= => Erkennen, ob es ein Quantitatives oder qualitatives Problem ist => Ursache (Typ 1, 2, 3)

Close window

4. Ursache, typische Symptome und Labortests für Störungen der primären und sekundären Hämostase benennen

Störung der primären Hämostase: Vaskulopathien, Thrombozytopenien / -pathien, vWS

=> Häufig Petechien, Schleimhautblutungen, Hämatome, Menorrhagien, selten Gelenk-/Muskelblutungen, Sofortblutungen Post OP
=> Thrombozytenzahl, Thrombozytenfunktion, vWS Diagnostik

Störungen der sekundären Hämostase: Hämophilie A/B
=> Keine Petechien, ganz selten Schleimhautblutungen, häufig Hämatome, Menorrhagien möglich, häufig Gelenk-/ Muskelblutungen, Spätblutungen Post OP
=> aPTT, TPZ, Fibrinogen, Faktorenbestimmung