M17

Reduktion des Zuflusses: Vermeidung / Restriktion von Nahrungsstoffen, aus denen das Substrat S des betroffenen Stoffwechselweges gebildet werden kann (zB AS / Monosaccharide)

Pharmakologische Hemmung von Enzymen in Stoffwechselwegen, die das Ausgangssubstrat S unmittelbar bilden
=> Verbessert nicht die Bildung der Endprodukte, verhindert aber die Anhäufung von pot. Toxischen Intermediaten

Diät: Gute Wirkung bei Galaktosömie, Homocystinurie, Heriditäre Fructose Intoleranz, PKU, Maple Sirup Urin Krankheit

Stimulation des defekten Enzyms durch Kofaktoren: Erhöhung der Reaktionsrate durch Erhöhung der Konzentration des Cofaktors -> Erhöht Bildung des Endprodukts und verringert Anhäufung von pot toxischen Intermediaten
+ Kofaktoren stabilisieren ua Proteinfaltung!

Enzymersatz: Behandlung lysosomaler Enzymdefekte, Einschleusen intakten Enzyms über rezeptorvermittelte Endozytose

Substitution (Produkt)

Gentherapie ~

Screening auf PKU seit 1963

Getrockneter Bluttropfen mit Bakterien Hemmtest => Mikrobiologischer Hemmtest: Bakterienwachstum nur bei hohen PA Konzentrationen

=> Etabliert in Berlin im Jahr 1967/71, initial Analyse per Guthrie Test, heute Analyse mittels Tandem Massenspektrometrie, Blutentnahme am 3. Lebenstag, Analysevolumen 3µl Trockenblut (Gesamtvolumen 0,4ml Trockenblut)
Auffälliger Befund: Sofortige stationäre Aufnahme zur Konfirmationsdiagnostik + Therapieeinleitung

Klassische PKU 1:9000, Hyperphenylalaninämie 1:11000, BH4 Mangel 1:700000

Entwicklung der Patienten seit Screening: Normale Intelligenz, IQ 92-104, zT noch Konzentrationsschwierigkeiten, Aufmerksamkeitsdefizite, neurologsiche Auffälligkeiten
Vor Screening: Geburt unauffällig, Entwicklungsverzögerung, geistige Behinderung, Mikrozephalie, Kramphanfälle, Hyperaktivität, Autoaggression, Dermatitis, Helle Haut + Haare

=> Je früher der Therapiebeginn desto besser!
Screening zum Erkennen latenter, schwer verlaufender Krankheiten und zur möglichst frühen Verlaufsmodifikation

Autoimmunität: Reaktion des adaptiven IS gegenüber Selbstantigene mit path Folgen

5% der Bevölkerung
=> Antikörper, T + B Zellaktivierung + Zytotoxizität, Chronische Entzündung
Auto AK und autoreaktive Lymphozyten führen nicht immer zu einer Autoimmunkrankheit!

Balance von Aktivierung und Kontrolle der Immunantwort!
Aktivierung Effektor T Zellen (Normalfall Antwort gegenüber Pathogene, Inflammatorische Erkrankung, Reaktionen gegen Selbst) gegen Toleranz, Regulatorische T Zellen (Keine Immunantwort gegen Selbst, kontrollierte Antwort gegenüber Pathogenen)
=> Kontrolle der Autoimmunität: Kontrollmechanismen verhindern unter normalen Umständen das Vorkommen / Aktion autoreaktiver B / T Zellen und damit path Autoimmunität
im gesunden System besteht gegenüber Autoantigenen eine zentrale +/ periphere Toleranz

Toleranzmechanismen: Zentral, Peripher

Pathogenese der Autoimmunität

Suszeptibilitätsgene + Epigenetik -> Verlust der Selbsttoleranz -> Persistanz funktionell selbstreaktiver LZ -> Umweltfaktoren (Infektionen, Gewebeschädigung) -> Aktivierung von selbstreaktiven LZ -> Immunantwort gegen Eigengewebe (Autoimmunerkrankung)

Auslöser /Faktoren: Versagen der zentralen Toleranz, Deregulierte MHC Expression im Thymus, veränderte Zytokinbalance, Langlebigkeit reaktiver T Zellen (kein AICD), Unterbrechung der klonalen Anergie (Kostimulatin in Peripherie, lokale Aktivierung physiologisch autoreaktiver Zellen)
vs Verlust von regulatorischen Zellen

=> Regulatorischer Bypass, T Heler Bypass

RA: Aktive Inflammation: TH17 >>>>> T Reg

Freisetzung von Selbstantigenen nach Gewebezerstörung, Demaskierung kryptischer Selbstantigene / Modifikation von Peptiden,
Kreuzreaktivität (Molekulares Mimikry) + Infektionen (Regulationsdefekte durch zB überschießende Effektormechanismen bei Virusinfektion, polyklonale Aktivierung, Gewebsschaden)
=> Danger!

Immunologische Fehlregulation: Abnormales Selbstantigen, Kreuzreaktion fremder Antigene, Medikamente, Viren, Idiotyp / Protein

Genpolymorphismus
Genetische Assoziationen: Komplexe polygenetische Charakteristika,
Polymophismen mit verschiedenen Erkrankungen assoziiert

HLA Assoziation (zB bei IDDM)
SLE: 20-50 Gene assoziiert
PPTN22 bei SLE, GD, MS, RA
HLA DRB bei SLE, GD, MS, RA
=> Eine Mutation in einem Gen führt nur sehr selten zur Entstehung von AIE

Exogene Faktoren: Infektionen
Molekulare Mimikry: Ähnlichkeit in der Sequenz oder Struktur zwischen Selbst- und Fremdpeptid ausreichend um selbstreaktive T + B Zellen zu aktivieren
=> EBV => RA shared DRB1 T Zell Epitop => Assoziation mit MS + RA

Geschlechtsspezifische Prävalenz

Mikrobiom + Autoreaktivität => Gesundes Mikrobiom wirkt protektiv, Endothelschädigung / Mikrobiomschädigung mit Autoimmunität assoziiert

Organspezifisch: DMI, Goodpastur, MS, Graves, Hashimoto Thyroiditis, Myasthenia Gravis, Vitiligo, Addison

Systemisch: RA, Sklerodermie, SLE, Polymyositis, Sjörgens Syndrom

Organspezifisch: Antigene in geringen Konzentrationen, AK und Läsionen organspezifisch, Familiäre Neigung zu organspezifischen Erkrankungen, LZ Invasion und Parenchymzerstörung durch zellvermittelte Überreaktion + AK, klinische und serologische Überlappung zwischen Thyreoditis, Gastritis + Adrenalitis, Tendenz zu Tumorerkrankungen des Organs

Systemisch: Antigene in höheren Konzentrationen zugänglich, AK + Läsionen nicht organspezifisch, familiäre BG Erkrankungen, Schädigung durch Ablagerung von Antigen AK Komplexen, Überlappung SLE, RA und andere Bindegewebskrankheiten, Tendenz zur Entstehung lymphoretikulärer Neoplasien

Gemeinsamkeiten: Zirkulierende AK mit Reaktivität gegenüber normalen Körperbestandteilen, Erhöhter Serum Ig, höhere Inzidenz bei Frauen, Erkrankung verläuft meist Schubweise (Exazerbation und Remission wechseln) + progressiv (Schübe nicht vorhersehbar)
Assoziation mit HLA, Spontane Erkrankungen in Tiermodellen genetisch programmiert, Auto AK haben diagnostischen Wert

Typ II: Zytotoxische Hypersensitivität (ADCC Vermittelt, C Aktivierung, Agonistische / Antagonistische AK) => Autoimmunhämolystische Anämie, Goodpastur, Basedow, M Gravis
III: Immunkomplexvermittelte Hypersensitivität, Aktivierung von FcR+ Zellen und C durch Immunkomplexe => SLE, RA
IV: Hypersensitivität vom verzögerten Typ: Aktivierung von Makrophagen, Zyto T Zellen => IDDM, MS, RA

Autoantikörper als Hauptursache: Schadenspotential: Autoreaktive B Zelle -> Auto AK
=> Rezeptoraktivierung / Blockade (Basedow, Gravis), Zytolyse (AI Thrombopenie / Hämolyse, Goodpasture), AK Abhängige Zelluläre Zytotoxizität (ADCC), Zellaktivierung über Immunkomplexe (Kryoglobulinämie, SLE)

M Gravis: Antagonistisch (Acetylcholinrezeptor Muskuläre Endplatte), Basedow Agonistisch TSH Rezeptor => Hyperthyreose

III: SLE: Apoptotsiche Zelle mit Nucleosomen Blobs -> Detektive Clearance -> Nucleosomenexzess -> Dysregulierte Autoimmunantwort -> Aktiviert Histonspezifische T Zelle -> Anti DNA spezifische B Zelle -> Synthese von Anti DNA -> Nucleosom Immunkomplex -> Glomerulusbindung -> Endorganschaden

Immunkomplex vermittelte Erkrankungen: Systemisch, Neutrophile GZ binden Immunkomplexe, Ag AK werden bei jeder Immunreaktion gebildet und verursachen dann KH, wenn sie in zu großem Maß gebildetet werden, Schädigung in Blutgefäßen + Nierenglomeruli

IV: Autoreaktive Zelle als Hauptursache
Autoreaktive Th / Tc Zelle -> Zellkontakt, Zytokine => Chronische Entzündung, Lyse / Zellschädigung, Sekundär Auto AK
CD8+ Tc Zellen zerstören HLA Klasse I positiver Zielzellen (viral / mikrobiell infiziert) => Gefahr sekundärer Gewebezersötung => IDDM, MS

SCID: Kombinierte T + B Zell Immundefekte, Gendefekte CD3, RAG…
CD4 Lymphopenie, intrazelluläre Infekte, Hypomorphe SCID Defekte…
Immundefekte mit AK Mangel, va PID, va bakterielle AW Infekte, molekular sehr heterogen
Hyper IgE Syndrom: Ekzem, kutane Infekte; STAT3
GATA 2 Defekt: Granulo/ Lymphopenie
Transkriptionsfaktor in Leukopoese
MBL Komplement Defekt: AW Infekte, Herpes, 5%

Primäre Immundefekte 1/100(0), hohe Heterogenität, manche nur Anfälligkeit für bestimmte Erreger, Diagnosestellung oft erst bei Erwachsenen
=> va Antikörpermangel

Hauptmanifestation: Infektion, Pathologische Immunreaktion

Immunglobuline + Granulozyten => Schleimhautinfekte
T Zellen / NK Zellen: Intrazelluläre opportunistische Infekte (Herpes, Toxoplasma, atyp Mycobakterien, Pilze)

GATA 2 Mutation: Neutropenie, Panlymphopenie => Erhöhtes Risiko für AML / Hauttumoren, Infekte HPV + HSV, Lymphödeme, Zytopenie
STAT 3 Mutation: Hyper IgE: Verminderte Il17 T Zellen (Candida, Staph Aureus), Vermindertes IL21 => Vermehrtes IgE
=> Ekzeme, kutane Infekte (Hautabszesse/ Staphylokokken), Pneumonie, Gesichtsdysmorphie, Warzen, Herpesinfektionen,
STAT 1 Mutation: Verminderte TH IL17 T Zellen => Chronische mukokutane Candidose (Infektion Mukosa + Haut, zT Autoimmunität der endokrinen Organe + Vitiligo) (Candida Infektionen Mucosa + Haut)
Antikörpermangelsyndrom (CVID): Heterogenes KH Bild: Erstmanifestion im Erwachsenenalter, Störungen der B Zell Differenzierung (Keine / verminderte Memory B Zellen / Plasmazellen), Infekte, häufige Atemwegsinfekte, Autoimmunität (Zytopenien, Alopecia Universalis 2%)
=> AK Mangel, Atemwegsinfekte, Autoimmunität

Leitsymptom: Path Infektanfälligkeit

ELVIS: Erreger, Lokalisation, Verlauf, Intensität, Summe
GARFIELD: Granulome, Autoimmunität, Rezidivierendes Fieber, Ekzematöse Hautveränderungen, Lymphoproliferation, Darmentzündungen

Hämochromatose: Häufige angeborene Erkrankung des Eisenstoffwechsels, die durch eine gesteigerte intestinale Eisenabsorption und Eisenablagerungen in verschiedenen Geweben gekennzeichnet ist

=> Verteilung vorallem nordwestlich (C282Y Homozygotie)

Anamnese, Klinische Untersuchung: Leber, Gelenke, Haut, Hoden, ZNS, Herz

Haut: Hyperpigmentation: Frühzeichen, bis zu 90% der Pat, Melanin + Eisenablagerungen in der Basalschicht der Epidermis + Schweißdrüsen, in erster Linie in sonnenexponierten Arealen, Farbe Bronze -> Grau, Haarverlust möglich

Gelenke: Athropathie: 25-50% der Pat, Prädilektionsstelle 2. + 3. Metacarpophalangealgelenk, oft andere Gelenkmanifestationen (prox Interphalangealgelenk, Handgelenk, Ellenbogen, Schulter, Hüfte), Schmerzen, Steifigkeit, leichte Entzündung, symmetrisch, akute Arthritiden mgl

Endokrines System: DM: > 70% mit Zirrhose: Verminderte Insulinsekretion durch Eisenakkumulation in beta Zellen, Insulinresistenz
Hypogonadismus: Eisenüberlagerung im Hypothalamus, Hypophyse, Gonaden
=> Männer: Libidoverlust, Impotenz, Frauen Amenorrhoe
Schilddrüsenüber /+ unterfunktion

Herz: Eisenablagerungen: Kardiomyopathie (Restriktiv + Dilatativ), Arrhythmien (Sick Sinus Syndrom, Vorhofflimmern), Gefahr plötzlicher Hertod bei ausgeprägter Eisenüberladung

Leber: Primäres Organ der Eisenspeicherung, oft befallen, oft asymptomatisch, Hepatomegalie, milde TA Erhöhung, 40-100% signifikante Eisenüberladung, 10-25% Fibrose, 4-6% Zirrhose
~ Dauer Eisenüberladung, Höhe Ferritin, weitere RF (Virushepatitis, Alkohol, NASH)
=> Klinische Leberzirrhosezeichen, Komplikationen
(Gelbe Skleren, Trommelschlägelfinger, Palmarerythem, Spider Naevi, Gynäkomastie, Aszitis, Lack Zunge, Kachexie, Elektrolytstörungen, Hepatische Enzephalopathie, Hepatorenales Syndrom, Hepatischozelluläres Karzinom, Hepatopulmonales Syndrom, Ösophagusvarizen)