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Sprache Deutsch
Stufe Universität
Erstellt / Aktualisiert 26.10.2016 / 16.11.2016
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31. Genetische Faktoren als Einflussgröße auf Laborbefunde am Beispiel des HbA1c benennen und zuordnen

=> Hämoglobinopathien (HbF, HbS, HbC)

Anämien

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32. Messmethoden für die Messung glykierter Hämoglobine (HPLC, Affinitätschromotographie, Immunoassays, Kapillarelektrophorese) beschreiben

Glykiertes Hb:

Glucose -> Schiff Base Aldimin (labil) -> Ketoamin (stabil) -> Pyranoseform

HbA1c: Glucose / N Terminales Valin von beta UE

EDTA Blut

HPLC mit Kationenaustauschersäule:
Blutprobe -> Wasch + Hämolyselösung
-> Salzlösung niedriger Konzentration -> Salzkonzentration hoher Konzentration
Randständige immobilisierte negative Ladungen => Hämoglobin lagert sich aufgrund positiver Ladungen an
Na+ verdrängt Hb
=> HbA1c zuerst, da es weniger positive Ladungen besitzt, da die Amminogruppen glykiert sind (der beta UE)
=> Detektor 415nm => Erkennt nur Hb Proteine
=> Chromatogramm

Affinitätschromatographie: Bindet nur glykiertes HbA1c, Messung Chromatographie

Elektrophorese: Trennung ~ Ladung, Nachweis von HbA1 = Störung durch HbF, nicht HbS/C

Chromatographie:
Niederdruck IAC (Minisäulen): Nachweis von HbA1 oder HbA1c => Störung durch HbF + HbS/C
Hochdruck IAC (HPLC): Nachweis von HbA1c: Nicht gestört durch HbF, HbS / C
Affinität: Gesamtes Glyco Hb: Nicht gestört durch HbF, gestört durch HbS/C

Immunoassays: Antigene => HbA1c, nicht gestört durch HbF, gestört durch HbS/C

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1. Am Beispiel der Genom-Hybridisierung (Array CGH) die Indikationen und die Interpretation von Genomweiten Analyseverfahren beschreiben

 

Komplizierte Differentialdiagnose, Komplexe Phänotypen, Seltene Erkrankungen
Diagnose => Prognose, Förderung, Wiederholungsrisiko, Selbsthilfegruppen, Therapieansätze

Chromosomenanzahl / größere strukturelle Aberrationen: Konventionelles Karyogramm
Copy Number Variation: > 1kb (1000 Basen) => Array CGH

Häufigste Ursache: Einzelne Basenvariation (SNV) => Next Generation Sequencing
Große Defekte Seltener, kleine Häufiger

Array CGH: Komperative Genom Hybridisierung
=> Referenz DNA Rot Floureszierend, Patienten DNA Grün
=> Gabe auf Array, Konkurrenz
=> 50/50 (Gleich viel DNA) => Gelb
Duplikation => Mehr Patienten DNA => Grün
Deletion => Mehr Referenz DNA => Rot

Benigne / Maligne?

CNV: Größe (Basen, Gene), Vererbung, Genbetroffenheit
Korrelation gesunde / kranke Menschen
=> DECIPHER (Pathogene Fälle), DCG (CNV)
=> Genome Browser

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2. Am Beispiel von Copy Number Variations den Unterschied zwischen Polymorphismus und Mutation beschreiben

 

CNV > 1kB
=> Varianten

Polymorphismus: >1% Häufigkeit in Population, eher benigne
Mutation: <1% Häufigkeit in Population, Eher Pathogen

Genome Browser: Wie viele DECIPHER Fälle kommen auf DCG Fälle?
Passen die Symptome?

Nicht jede CNV ist pathogen!

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3. Anamnestische Angaben und körperliche Untersuchungsbefunde () bei Patienten mit DM pathophysiologisch und differentialdiagnostisch () einordnen

 

(Polyurie, Polydipsie, Müdigkeit, Gewichtsverlust, Heisshunger, Schwitzen, Unruhe, Polyneuropathie, diab Fußsyndrom, Retinopathie, AP)
(Hyper- + Hypoglykämie, Angiopathie)

Hyperglykämiezeichen:
Müdigkeit, Schlappheit, Konzentrationsschwäche, Polyurie + Polydipsie, Wadenkrämpfe + Muskelschwäche, Gewichtszunahme, Pruritus (trockene Haut, Pilzinfektion), Wundheilungsstörung…
Ursachen: Zufuhr zu vieler KH, Insulinmangel (zu geringe Insulininjektion, mangelnde Medikamentencompliance), mangelnde Bewegung, fieberhafte Infekte, Medikamente (Glucokortikoide, Diuretika), Stress + Schmerzen, Unterbrechung Insulinzufuhr bei Insulinpumpentherapie…

Hypoglykämie:
Schweißausbruch, Zittern, Tachykardie, Angst, Heißhunger, Parästhesien in den Lippen, Armen + Beinen, Denkstörungen (Verwirrtheit, Unkonzentriertheit), Wahrnehmungsstörung (Doppelsehen), Bewegungsstörung (Sprachstörung), emotionale Störung (Aggressivität), nächtliche Albträume, Bewusstlosigkeit…
Ursachen: Zu wenig KH aufgenommen (selten, Homöostase), Medikamentenüberdosierung, Medikamente die Hypoglykämien verursachen, mehr Bewegung als üblich, vergessen zum Sport extra BE zu essen, GI Beschwerden (Durchfall, Erbrechen), Alkhohol

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4. Akute Krankheits- und Behandlungssituationen (Hypo- und Hyperglykämie, Ketoazidose) in Anamnese und körperlicher Untersuchung bei Patienten mit DM erkennen und im Sinne einer Notfallversorgung darauf reagieren

 

Akute Komplikation: Diab. Ketoazidose, hyperglykämische hyperosmolare (nicht ketotische) Dehydratationssyndrom (hyperosmolares Koma)

Diab Ketoazidose: va DM1, Erstmanifestation, aber va bei bekanntem DM,
va Erbrechen + Übelkeit, abdominelle Schmerzen (Pankreatitis, akutes Abdomen), Glucosurie, Volumenmangel, Tachykardie, Kussmaul Atmung, fruchtiger Acetongeruch
Lethargie, zentralnervöse Störung => Koma,
Auslöser? Infektionszeichen, Gewebsischämie

HHDS DM2, va ältere Patienten
=> Polyurie, Gewichtsverlust, verminderte orale Nahrungs- und Flüssigkeitsaufnahme
=> Verwirrtheitszustand => Lethargie, Koma
KU: Massive Dehydratation + Hyperosmolarität (Hypotonie, Tachykardie, Bewusstseinsstörung)
Oft Folge Myokardinfakt, Schlaganfall, Sepsis, Pneumonie / schwere Infektion
Entkräftete Krankheitszustände (Demenz, Schlaganfall), unzureichende Flüssigkeitsaufnahme

Therapie: Stationär / intensivmedizinisch
Diagnosesicherung, Bestimmung BZ, Serumelektrolyte, Nierenfunktion, U Stix, BGA
=> Flüssigkeits- und Elektrolytsubstitution (va Kalium), iv Insulintherapie
Weiterführende Diagnostik auslösender Faktoren (EKG, Röntgen Thorax, Blutkultur)
Regelmäßige BZ Kontrolle, BGA,
Überwachung RR, Puls, Atmung, Bewusstsein, Flüssigkeitsbilanz

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5. Auf Grundlage der Ergebnisse von Anamnese und körperlicher Untersuchung bei Patienten mit DM eine Arbeitsdiagnose erläutern

 

DM 1/2, medikamenteninduziert, genetische Defekte

~ Zur Hyperglykämie führende pathologische Prozesse
Pathologische Veränderung eine Phase der gestörten Glucosetoleranz

DM1: Fast vollständiger Insulinmangel
DM2: Heterogene Erkrankungen mit unterschiedlich starker Insulinresistenz, gestörter Insulinsekretion + vermehrter Glucoseproduktion
=> Genetische + metabolische Störungen der Insulinsekretion / -wirkung => Hyperglykämie

Insuolinabhängiger DM vs Insulinunabhängiger DM

Medikamentös induzierter DM, genetische Defekte der Insulinsekretion + -wirkung, metabolischer Veränderungen (die die Insulinsekretionbeeinträchtigen), mitochondriale Störungen + zahlreiche weitere Störungen mit gestörter Glucosetoleranz

Maturity Onset Diabetes oft he Youth (MODY): Autosomal dominant, frühe Manifestation der Hyperglykämie (vor dem 25. LJ) + gestörte Insulinsekretion

Mutationen des Insulinrezeptors -> Gruppe seltener Erkrankungen mit ausgeprägter Insulinresistenz

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6. Auf Grundlage einer Arbeitsdiagnose eine weiterführende Diagnostik () bei Patienten mit DM planen

 

(Labor, Anthropometrie, Gefäßdiagnostik)

Laboruntersuchung: Diagnostische Kritierien des DM
Routineparameter, Begleiterkrankungen (Mikroalbuminurie, Dyslipidämie, Schilddrüsenerkrankungen)

Hohes KV Risiko: Asymptomatische KHK mit geeigneten Belastungsuntersuchungen ausschließen
Bestimmung Seruminsulin + C Peptid nur in Ausnahmefällen sinnvoll zur Klassifikation
Inselzellantikörper (ICA), GAD65-AK + Insulin AK => Hinweise zur Klassifikation des DM bei nicht eindeutigen klinischen Merkmalen

Gefäßdiagnostik: Makrovaskuläre Komplikationen ?

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7. Die Ergebnisse von Anamnese, körperlicher Untersuchung und weiterführender Diagnostik bei DM1 + 2 einordnen und bewerten

 

Anamnese + KU => Verdachtsdiagnose
Weiterführende Diagnostik: Nüchternglucose, postprandiale Glucose, OGTT, HbA1c), Bestimmung KV Risikofaktoren (Fettstoffwechsel, RR)
Evalutation diabetischer Folgekomplikationen

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8. Den Verlauf, den Organmanifestationsgrad und das Fortschreiten von DM 1+2 Erkrankungen einschätzen

 

Folgeerkrankungen betreffen multiple Organsysteme
Vaskuläre Komplikationen
Mikrovaskuläre Komplikationen (Retinopathie, Nephropathie, Neuropathie)
Makrovaskuläre Komplikationen (KHk, pAVK, Apoplex)
Folgeerkrankungen ~ Dauer + Ausmaß der BZ Erhöhung + bestehende Komorbiditäten
Begleit- + Folgeerkrankungen beeinträchtigen Wohlbefinden der Patienten -> Verringerte LQ + Lebenserwartung
Sorgfältige anamnestische Datenerhebung + fokussierte KU auf Komplikationen essentiell, va da diese häufig asymptomatisch Verlaufen
=> Diagnostik diabetischer Komplikationen wichtig (Augenhintergrundspiegelung, Testung Vibrationsempfinden, Bestimmung Albuminurie)

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9. Den Ablauf einer auf immunvermittelte Erkrankungen fokussierten Anamnese und körperlichen Untersuchung beschreiben und richtungsweisende Symptome und Befunde grundlegend pathophysiologisch und differentialdiagnostisch einordnen
+ 13. Die bei rheumatoider Arthritis Erkrankung relevanten Angaben in Anamnese und Befunde bei der körperlichen Unterscuhung benennen und zuordnen
=> Anamnese
 

Anamnese:
Trauma: Verletzngen, Beruf / Freizeit
Degenerative Gelenkschäden (Arthrose): Einmalig, Belastung, Familie
Stoffwechselstörung: Harnsäure, Gicht (va Großzehengrundgelenk), Schilddrüsenfunktion, Eisenstoffwechsel
Infektion: Husten, Schnupfen, Otitis, Diarrhoe, Vesikulitits, Hautinfekte / Insektenstiche
Paraneoplasie: Tumorerkrankungen, familiäre Belastung, Vorsorgeuntersuchung
Chronisch entzündliche rheumatische Erkrankungen: Familär
=> Ausschluss bekannter Ursachen für Gelenkbeschwerden

RA: Ätiologie ungeklärt, Ausschluss ätiologisch geklärter Erkrankungen
Unklare Entzündungszustände
Kriterien: ACR EULAR: Klinisch (Gelenke, Symptomdauer), Serologie, Akute Phase Reaktantien
=> Score > 6 oder erosive Röntgenveränderung

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Körperliche Untersuchung RA



Untersuchung: Allgemeine Untersuchung, spezielle Untersuchung der Gelenke, extraartikuläre Organmanifestationen
Untersuchungsmerkmale: Schmerzhaftigkeit, Schwellung (diffuses Gewebeödem), Gelenkerguss (fluktuierende Schwullungen), Krepitation (bewegungsabhängiges Knirschen), Fehlstellung, Bewegungsumfang, Kraft
Inspektion: Calor, Rubor, Dolor, Tumor, Functio Laesa
Dorsale Knöchelpölsterchen => Arthritis

Bewegungsumfang || Neutral 0 Methode

Palpation Fingerendgelenke (Druckschmerz, Fluktation, Schwellung, Krepitation)
Fingerendgelenke
Fingergrundgelenke: Leichter Zug am Finger, Bildung Gegenlager unter Gelenk
MCP Gelenke: Gänsslen Handgriff, Tasten der Schwellung zwischen zwei MCP Gelenken
Daumensattelgelenk: Fixieren Handgelenk + Daumen, Zug- und Druckbelastung entlang des 1. Strahls
Handgelenk: Sulcus zwischen Handwurzel und Radius
Aufhebung Knöchelrelief
Entzündung der Palmarsehnen (Daumen auf Hohlhand, Patient öffnet und schließt Faust: Knotige Verdickungen, Reiben + Schnappen)
Knöchelrelief

N Medianus / Carpaltunnel: Phalen Zeichen, Tinel Test: Parästhesien, Schmerzausstrahlung
Faustschluss Kraftmessung

Functio Laesa: Kraftlosigkeit, Muskelatrophie (Mm Interrossei), Streck- / Beugedefizit, Fehlstellung (Deviation, Überstreckung, Subluxation / Luxation), Versteifung
=> Muskelatrophie, Schwanenhals, Z Daumen, Ulnardeviationen
Teleskopfinger, Arthrtitis mutilans

Ellenbogengelenk: Dorsal (Brusa Olecrani)
Schultergelenk: CAVE: Rotatorenmanschette, Bicepssehne => Bewegungsumfang
Kniegelenk: Bursa Suprapatellaris (Ventral), Bursa Präpatellaris (Ventral), Dorsale Bursa, Baker Zyste => Kniegelenkserguss, Bursitis Präpatellaris

Extraartikuläre Manifestationen
Organ mit kollagenen Strukturen: (Epi)skleritis
Rheumaknoten auch in der Lunge
=> Starke systemische Ausbreitung: Vaskulitis / Filterorgane
=> Akrale Durchblutungsstörung, Nephritis, Lungenfibrose

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10. Die Prinzipien der weiterführenden Diagnostik (Organ- und Systemdiagnostik, Immundiagnostik) bei Patienten mit immunvermittelten Erkrankungen herleiten
=> Diagnostik der RA

 

Anamnese, KU

Bildgebung: Röntgen: Ossäre Veränderungen (Knochenzerstörung /-anbau), Gelenkspaltveränderungen (Knorpelverlust)
MRT: Ossäre und Weichteilveränderungen (va Knorpel), entzündliche Veränderungen ohne Strukturdefekte
2 Phasen Skelettszintigraphie: Durchblutung, Anreicherung, Knochenstoffwechsel
Sonographie: Weichteilstrukturen + Gelenkergüsse
Rheuma Scan: Durchblutung + gesteigerte Gefäßpermeabilität

Röntgen: Gelenkerosionen
Wichtung: Axodentalgelenk! Röntgen => CAVE: Atemstillstand bei KM Kompression
Arthrosonographie: Synovitis, Erweiterter Gelenkspalt, Flüssigkeit, Rheumaknoten
Doppler: Starker Blutfluss

Arthroskopie: Synovitis => Proliferative Vermehrung => Pannus => Penetration + Zerstörung des Knochengewebes am Knorpel
=> Histologisch, Immunzellinfiltrate, Synovitische Knorpeldestruktionen

Labor: Entzündungsparameter: Blutsenkungsgeschwindigkeit (Fibrinogen -> Zell Agglomeration -> Sedimentation)
CRP
Differentialblutbild: Neutrophilie, Thrombophilie, Lymphozytophilie
Eiweißelektrophorese: Anstieg des Gamma Gipfels (Immunglobuline)

Immunologie: Rheumafaktoren (IgM)
Antikörper gegen citrullinierte Peptide (ACPA)

Krankheitsverlauf:
Gesunde Population -> Undifferenzierte Arthritis (50%, Reversibel) -> über Autoimmunität -> Chronisch destruktive Polyatritis (30%, <5% reversibel): Langsame / schnelle Progression
Bis zur undifferenzierten Arthritis: Window of Opportunity => Early Intensive Therapy
=> Biomarker

=> Autoantikörper bereits Jahre vor der Symptomatik im Blut bestimmbar

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11. Die Pathogenese einer rheumatoiden Arthritis beschreiben

 

Gelenkentzündung: Vermehrte Durchblutung durch Gefäßweitstellung
Anlocken von Entzündungszellen über Chemokine -> Erhöhung der Gefäßdurchlässigkeit, Einströmen von Wasser und Schwellung / Erguss, Immunreaktion zwischen Entzündungszellen durch Botenstoffen, enzymatische Prozesse mit Gewebeeinschmelzung zur Beseitigung von „Fremdstrukturen“ (Erreger, Autoantigene), Anschließend Versuch der Wiederherstellung

Gene: HLA, Sex, Ethnic Factors
Prävalenz: 0,3-1%, Gender Ratio: 0,3 (F>M), Sibling Prävalenz 4%, Monozygote Konkordanz 12%, MZ/DZ 3
Wichtigste genetische Region: HLA DR B1 (Shared Epitope)

Antigen -> B Zelle -> T Zelle -> IL2, 17 -> Makrophagen -> TNF alpha, IL1, 6, 18
-> Synoviale Fibroblasten + Osteoclasten -> Proteasen -> Gelenkdestruktion

Ungleichgewicht regulatorische T Zellen + Autoaggressive T Zellen

Gelenke: Entzündungsausbreitung ~ Ausdehnung der Gelenkhöhle / Sehnenscheide

Mehr zur Pathogenese hoffentlich in den Lernzielen des Seminar 1 Woche 3

Ätiologie unbekannt, Autoimmunerkrankung
IS: Phagozyten, AK gegen körpereigenes Gewebe (Gelenkknorpel), genetische Disposition (MHC / HLA Merkmale)

Entstehung von AKPA:
Granulozyten -> PAD + Calcium während Zelltod
-> Target Protein -> Citrullinated Proteins -> Präsentation, Aktivierung T Zellen -> B Zellen -> AK (AKPA) -> IS Aktivierung -> Zytokine -> Granulozytenaktivierung

HLA als am stärksten mit RA assoziierter genetischer Marker  (OR < 5)
=> Prävalenz ca 75% bei Rheuma, 0,5-1% in der Allgemeinbevölkerung
ABER: Konkordanz < 15%

Prognostische Faktoren: Ungünstig: Genetische Vorbelastung (HLA DR4/ shared epitope), Rheumafaktoren + ACPA positiv, Rauchen, frühe + rasch fortschreitende Destruktion der Gelenke

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12. Verlauf, einschließlich Organmanifestationen, Komplikationen und Geschlechterunterschieder einer rheumatoiden Arthritis beschreiben

 

Prävalenz 1%, F 3x > M, familiäre Häufung
va Frauen zwischen 55-64LJ, M 55-65

Krankheitsveraluf:

Biomarker / Autoimmunität ->
Gesunde Population -> Undifferenzierte Arthritis (50% reversibel) zu 30% -> Chronisch destruktive Polyarthritis (<5% reversibel) -> Langsame / schnelle Progression
=> Window of Opportunity bis zur Undifferenzierten Arthritis (Frühes intensive Therapie)

=> Antikörper lange vor Symptomen feststellbar (ACPA bis zu 14 Jahre vorher)

=> Gelenkentzündungen
Extraartikulär: Organ mit kollagenen Strukturen ((Epi)skleritis)
Rheumaknoten nicht nur in der Haut (Lunge…)

Starke systemische Ausbreitung: Vaskulitis / Befall von Filterorganen (Akrale Durchblutungsstörung, Nephritis)

Initialphase: Abgeschlagenheit, Subferile Temperaturen, Nachtschweiß, Myalgien
Arthritis: Peipher, Rheumaknoten, Karpaltunnel, Sulcus Ulnaris Syndrom, Baker Zyste
Extraartikulär: Perikarditis, Klappenveränderungen, granulomatäse Myokarditis, Pleuritis, Pleuraerguss, Rheumaknoten, Bronchiolitis, COPD, Leberenzyme evtl erhöht, selten Glomerulonephritis, Konjunctivitis, Skleritis, Vaskulitis + Polyneuropathie

Prognostische Faktoren: Ungünstig: Genetische Vorbelastung (HLA DR4/ shared epitope), Rheumafaktoren + ACPA positiv, Rauchen, frühe + rasch fortschreitende Destruktion der Gelenke

Klinische AKtivitäts und Verlaufsbeurteilung: Desease Activity Score 28
~ Anzahl druckschmerzhafter Gelenke, Anzahl geschwollener Gelenke, Blutsenkungsgeschwindigkeit, Visuelle Analogskala
=> Aktueller Score + Verbesserung unter Therapie
DAS 28 < 2,6 => Remission 

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13. Die medizinische Diagnostik, Therapie und Betreuung bei Patienten mit RA erläutern

 

=> Systemische medikamentöse Therapie, Physikalische / Ergotherapie, Gelenkinjektionen, Operative Therapie, Beratung + Schulung

Medikamentös:
Nichtsteroidale Antiphlogistika (Cyclooxygenasehemmer)
Steroide (Prednisolon)
Basistherapeutika (DMARD): Methotrexat, Leflunomid
Biologika (AK gegen Zytokine): Anti TNF Biologica, CTLA4 Ig hemmt Interaktion zwischen Mo und T Zellen, Anti CD20AK (zerstört B Zellen, aber nicht Plasmazellen)

Analgetika / NSAR: Verbessern Schmerz und Entzüdung
Glukokortikoide, Basistherapie + Biologika verbessern zusätzlich Destruktion

Stufentherapie:
Sofort bei Beschwerdebeginn symptomatische Therapie (NSAR, Coxibe)
Innerhalb der ersten Wochen: Basistherapeutikum (zB MTX) + Glucokortikoide (rasch senken, NW)
Nach spätestens 3-4W: Kombination zB mit Leflunomid
Nach ca 6-8M Biologika (Anti TNF alpha)

Spezifische Therapie mit Biologika: TNF, IL1, 6, B7, CD20

Lokale Infektion: Nur sinnvoll bei oligoartikukären Problemen

=> Hit Hard and early!

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14. Exogene () und genetische () Suszeptibilitätsfaktoren für Autoimmunerkrankungen benennen und beschreiben
​=> Genetik

 

(Induktion durch Infektion, Rauchen) (HLA)

Aktivierung Effektor T Zellen vs Toleranz / Regulatorische T Zellen
Autoimmunität: Reaktion des adaptiven IS gegenüber Selbstantigene mit pathologischen Folgen
=> Fehlregulation in zentraler + peripherer Toleranz
Periphere Toleranz: Anergie, Deletion, Suppression, Activation induced cell death, Regulatorische T Zellen

Suszeptibilitätsgene + Epigenetik -> Verlust Selbsttoleranz -> Persistenz von funktionell selbstreaktiven Lymphozyten -> Umweltfaktoren (Infektionen, Gewebeschädigung) -> Aktivierung von selbstreaktiven Lymphozyten -> Immunantworten gegen Eigengewebe

Genetik: Geschlechtsspezifische Prävalenz, Zwillingsstudien
Meiste Autoimmunerkrankungen: Komplexe polygenetische Charakteristika (GWAS)
Polymorphismen mit unterschiedlichen Erkrankungen assoziiert (Kontrolle allg Mechanismus für Toleranz und Immunregulation)
Andere genetische Verbindungen erkrankungsspezifisch (Einfluss auf finale Organschäden (zB PAD bei ACPA+ RA oder Tg/ TSH R bei Thyrioditis))

Häufige Assoziation mit HLA Allelen => Veränderte Ag Präsentation im Thymus / Peripherie
Mutationsbedingte Störungen der Regulation (AIRE = APECD, Foxp3 = IPEX, FasL = ALPS; NOD2, CD25, CTLA4, PTPN22)
=> Organunabhängige Gemeinsamenkeiten in Genetik und Pathologie (PTPN22, HLA-DRB, TNFAIP3 bei SLE, GD, MS, RA)

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Umweltfaktoren AIE



Umwelt: Trigger (Medikamente / Schadstoffe, Erreger, Rauchen, UV Strahlung)
Medikamente: Aktivierung TLR, Modifikation Autoantigene, Enzyminduktion
Erreger: Aktivierunt TLR, Expression modifizierender Enzyme, molekulares Mimikry
Rauchen: Aktivierung TLR, Enzyminduktion, erhöhte Empfändlichkeit gegenüber Infektionen
UV Strahlung: Zelluntergang, Freisetzung Selbstantigene (DNA Protein Komplexe), B Zell Aktivierung

Bildung neuer Selbstantigene durch posttranslationale Modifikation
=> Erreger, Medikamente, Rauchen -> Entzündung induziert PTM -> Apoptotische / nekrotische Zellen präsentieren Selbstantigene -> Verändertes Selbstantigen Prozessiert -> Autoimmun Primimg -> Autoantikörper -> Epitope Spreading, Gewebeentzündung + Krankheit
=> Citrullination, Carbamylation

Infektion: Selbsttoleranz, Aktiviation von APC, Molekulares Mimikro

Endogene Faktoren
Adipositas -> Leptinvermittelte Aktivierung des angeborenen + adaptiven IS
=> Adipozyten + Makrophagen produzeiren Zytokine (IL6), die proinflammatorische T Zellen fördern

Übersicht Auslöser: Mutationen / Polymorphismen, Versagen zentraler Toleranz (positiv / negativ), Unterbrechung klonaler Anergie (Kostimulation in Peripherie), Langlebigkeit reaktiver T Zellen (kein AICD), Verlust regulatorischer Zellen (Veränderte Balance), Infektion / Kreuzreaktivität (Molekulares Mimikro), Freisetzung von Selbstantigenen nach Gewebezerstörung (DNA), Modifikation der Selbstantigene (Erreger, Entzündung, Umwelt), Deregulierte MHC Expression (verringerte Expression im Thymus verhindert negative Selektion)

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15. Am Beispiel der Arthritis und der Autoimmunthyreoiditis die pathogenetische Bedeutung immunologischer Dysregulationen im Autoimmunprozess darstellen
+ 16. Am Beispiel der Arthritis und der Autoimmunthryreoiditis die unterschiedlichen Pathomechanismen blockierender, Rezeptor-aktivierender und Komplement-aktivierender Antikörper erläutern

=> Thyreoditis

Autoimmunthyreoiditits:
TSH Rezeptor, Thyreoperoxidase, Thyreoglobulin
=> Hypothalamisch hypophysäre Steuerung

Wirkung Schilddrüsenhormone: Steigerung Grundumsatz + Gesamtstoffwechsel, Förderung Wachstum + Entwicklung, NS: Apathie / Reizbarkeit, Muskulatur, Calciumstoffwechsel, hemmt Proteinbiosynthese, hemmt Glucocortikoidsynthese, erhöht Katecholaminempfindlichkeit

Autoimmunthyreoiditis:
70%: Suszeptibilitätsgene: Verlust Selbsttoleranz, Persistenz von funktionell selbstreaktiven Lymphozyten
=> Umweltfaktoren (Infektion, Gewebeschädigung, Epigenetik, 30%) => Aktivierung selbstreaktiver LZ, Thyreo spezifische Antikörper => Immunantwort gegen Eigengewebe

Umwelt: Rauchen, Alkohol, Selen / Vit D Defizienz, Jodüberschuss, Stress, Infektion (Yersinia Enterocolitica, HCV), Drogen
Gene: TSHR, TG, HLA, CTLA4, PTPN22, CD40, FCRL3, IL2Ra, FOXP3
Existenziell: Weiblich, Parity, XCI

Graves: TSHR, CD40, 25
Hashimoto: 12q, BTG1, Thyreoglobulin, TSH R
Zusammen: HLA, CTLA4, PTPN22, Tg, ARID5B

Hashimoto Thyreoditis:Thyrozytverletzung durch Gene / Umwelt -> Abnormale Epitope, APC -> Präsentation -> B + T Zell Aktivierung -> Apoptose
=> Antikörper als Folge der Entzündung / Diagnotisch
Anti TSH R => Blockiert Rezeptor

Graves: Stimulierende AK gegen TSH Rezeptor
MHC II -> T Zelle -> Zytokine -> B Zelle -> TSH R AK -> TSH Rezeptor -> T4/3
=> Antikörper pathogenetisch, Aktiviert TSH R
Orbitopathie: Entzündung periorbitales BG, vermehrte Abdipogenese, erhöhte GAG Produktion von Fibroblasten, postentzündliche Fibrose der okulären Muskeln
 

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RA Pathomechanismus S1



RA: Pathomechanismus:
Suszeptibilitätsgene (HLA DRB1 (SE Epitope), PTPN22, PAD14, CTLA4) => Verlust Selbsttoleranz, Persistenz funktionell selbstreaktiver LZ
=> Alterung, Umweltfaktoren (Infektion, Gewebeschädigung), Epigenetik (DNA Methylierung => Apoptoseresistente FLS, mi RNA), Stress, Rauchen, Infektion (EBV, ParvoB19)
=> Aktivierung selbstreaktiver LZ, Auto AK => Immunantworten gegen Eigengewebe (Auto AK gegen Fc Fragmente, Auto AK gegen citrullinierte Peptide)

Umwelteinflüsse: Städtische Umgebung, Rauchen, Siliziumoxid (va M)
Neurohumoral: va F, komplikationsreiche SS, Besserung von Apoplex / Nervenläsion
Infektion: EBV / Parovirus B19, Proteobakterien, Mycoplasmen
=> Umweltfaktoren va bei ACPA positiver RA

Genetisch: HLA; PTPN22, STAT4, TRAF1, PRKCQ, CD40, CTLA4, TNFAIP3, TNFRSF14, PIP4K2C

Aktivierung APC durch exogene + Auto Antigene -> CD4+ T Zellen + Th17 T Zellen infiltrieren Synovialmembran -> HLA bindet RA typische Peptide -> Expansion antigenspezifischer T Zellen in Gelenk und Lymphknoten -> B Zellaktivierung, Aktivierung angeborenes IS
=> Zerstörung Knochen + Knorpel

Trigger -> ACPA -> Second Hit -> RA

Inflammation: Synovialzellen + Infiltrierende Leukos => RANKL
Verschobenes Gleichgewicht zwischen Knochenauf- und Abbau

=> Komplementaktivierende AK?
=> Als Krankheitsfolge, nicht primär pathogen => Diagnostisch

Pathomechanismus von Autoantikörpern:
Agonistisch: Aktivierung eines Rezeptors (zB TSH bei Graves)
Antagonistisch: Neutralisierung der Rezeptorfunktion (zB Ach bei Myasthenia Gravis)
Lytisch: Über Fc Rezeptor vermittelte Zelllyse (Autoimmune Hämolytische Anämie)
Komplementvermittelte Zelllyse (Autoimmunthrombozytopenie, ADCC durch NK Zellen bei Typ 1 DM)
Ausbildung von Immunkomplexen: Bindung an Fc und Komplementrezeptoren auf Makrophagen, zB RA + SLE

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17. Aus den molekularen Pathomechanismen diagnostische und therapeutische Konzepte für Autoimmunerkrankungen ableiten

 

Hashimoto Thyreoiditis: Antriebsarmut, Verlangsamung, Kälteempfindlichkeit, trockene Haut, Ödeme (Myxödem), Obstipation, Hypercholerinämie, brüchiges Haar, heisere / raue Stimme, Gewichtszunahme, Fertilitätsstörungen

Therapie: Substitution von T4 (Levothyroxin) => Ziel: Einstellung TSH Spiegel auf unteren Normalbereich
Kombinationstherapie von T4 und T3? Selensubstitution?

Graves: Struma, Unruhe, Hypertonie, Gewichtsverlust, erhöhte Temperatur, Schwitzen, Durchfälle, Muskelschmerzen, Osteoporose, gestörte Glucosetoleranz, Fettleber, Zyklusstörungen, Orbitopathie

Therapie: Thyreostatika (Perchlorate, Thiamazol), Operation, Radiojod 131

Diagnostik:
Lokalbefund: Struma Grad I / II / III, diffus / nodulär => Anamnese, Tastbefund, Sonographie, Röntgen (CT / MR), Atemfunktionstest, Zytologie
Funktion: Eu-, Hyper-, Hypothyreose: Klinischer Befund, Labor (TSH, fT3, fT4)
Immunphänomene: Endokrine Orbidopathie, prätibilaes Myxödem, andere (Arthritis) => Ophthalmologische Diagnostik, Schildrüsenspezifische AK (TPO, Tg, TSHR (TRAK))

Diagnostik RA: Systemische Entzündungsaktivität: Blutsenkung, CRP, Serumeiweißelektrophorese
Blutbild
Spezifische immunologische Diagnostik: Rheumafaktoren (RF, Spezifität 62%, Sensitivität 79%)
Anti CP Antikörper (IgG, Spezifität 97%, Sensitivität 40-80%)
Komplement (CH50, C3, 4), Immunkomplexe, Antinukleäre AK, Kryoglobuline

Prognostische Marker: Generalisierter Beginn in vielen Gelenken, systemische Beteiligung, CRP + BSG erhöht, Rheumafaktore + Anti CP AK positiv, HLA DR4 shared epitope positiv

Therapie: Steroide, NSAR, SSZ, MTX, DMARD Kombination, Biologika
Physikalisch: Kryo-, Bewegungs-, Massagetherapie
Ernährung: Omega 3 FS, Osteoporoseprophylaxe

Pathogenese Orientiert: Biologica
=> Verschobene Balance IS
=> Anti TNF apha, IL1Ra, Anti IL 6R => Hemmung proinflammatorischer Zytokine
Anti CD20: Hemmung B Zellen
Anti CTLA4: Hemmung T Zell Aktivierung
Anti RANKL: Verhindert Knochenapoptose

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18. Wichtige molekulare Mechanismen erklären, die zu einer Zellschädigung infolge erhöhter Lipidakkumulation beitragen ()

 

(Mikrosomale beta Oxidation freier FS, FFS induzierte partielle Entkopplung der Atmungskette, Lipidperoxidation von Membranlipiden, Synthese des proapoptotischen Sphingolipids Ceramid, nicht enzymatische Lipidierung von Signalproteinen)

Entkopplung der Atmungskette + oxidativer Phosphorylierung durch freie FS
=> Aktivierung UCP => Passiver Protonenrückfluss => Entkopplung
UCP => Uncoupling Proteine || Thermogenin
Mechanismus: Allosterischer Aktivator? Kofaktor? FFA transportieren Protonen? FFA + CDP induzieren aktive / inaktive Konfirmation?

Überangebot freier FS -> Bildung ROS -> Oxidativer Zellstress
FFS -> Mitochondriale beta Oxidation -> Zitratzyklus -> NADH2 -> Atmungskette -> ROS
Mikrosomale omega Oxidation -> H2O2 -> NADH2 -> Atmungskette
Palmitat -> Serin-Palmitoyl-Transferase -> Sphingosin -> Cermid -> Apoptose / iNOS -> ROS

ROS Bildung durch Omega Oxidation freier FS
Mitochondriale beta Foxidation: Acyl CoA Dehydrogenase: FAD -> FASH2
Peroxisosmale beta Oxidation: Acyl CoA Oxidase -> H2O2

Superoxiddismutase, Katalase und Glutathionperoxidase schützen Zelle vor ROS

DM, Infektionen, chronische Inflammation, Medikamente, Rauchen, Ozon, UV, mitochondriale Atmungskette, freie FS -> ROS
Superoxiddismutase -> H2O2
Katalase -> H2O
Glutathionperoxidase -> H2O + NADPH2

Lipidperoxidation: Oxidative Degradation von Lipiden durch ROS (Kettenreaktion) => va oxLDL

Ceramide (Sphingolipide): Sphingosin + Amid + FS => Enzymregulation, Zellwachstum, Apoptose

Lipidierung: ungewollte Enzymmodifikation / Proteinmodifikation

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19. Am Beispiel der durch ER Stress aktivierten Kinase PERK und der Redoxregulation des Transkriptionsfaktors NFkB erklären, wie es zu einer erhöhten Synthese und Freisetzung der proinflammatorischen Zytokine IL1, 6 und TNF alpha kommt

 

NFkB zentraler Transkriptionsfaktor der zellulären Stressresponse

Aktivierende Stimuli (ROS, Bakterien, Toxine, UV Strahlung) => IkB Kinase -> Phosphorylierung von IkBalpha -> Dissozation von p50 + p65 -> Translokation -> Veränderte Zellexpression -> Entzündungs- / Immunproteine

NFkB wird durch ROS aktiviert
=> Inflammatorisches Zytokin, IKK -> TF SH Freisetzung
H2O2 -> Disulfidbrückenbildung => TF Disulfid hat höhere Promotoraffinität

Aktivierung NFkB durch Hemmung der Translation von IkB
Freie FS steigen -> ROS => Proteinfehlfaltung => ER Stress => PERK (Proteinkinase like endoplasmatisches Retikulum Stress Aktivierte Kinase:
elF2alpha -> elF2alpha Pi
=> Hemmt Translation IkB mRNA => Fehlende Bindung p50+p65 => Translokation, NFkB Induktion

gesättigte FFS aktivieren NFkB über TLR4 Signalweg

Freie FS (Gesättigt!), LPS -> TLR4 -> NFkB

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20. Erklären, warum die erhöhte Lipidakkumuation in den Hepatozyten zu einer Aktivierung von hepatischen Stellatzellen und zu einem pathologischen Umbau von Geweberegionen der Leber führen kann

 

Zunahme Fettgewebe -> Verstärkte Ausschüttung proinflammatorischer Zytokine durch Adipozyten und Makrophagen
=> Rekrutierung + Aktivierung von Makrophagen durch CC Chemokin Ligand 2
Erhöhte Ausschüttung proinflammatorischer Zytokine
Aktivierung von Stellatzellen (Itozellen) und deren Reprogrammierung von einer Retinolspeichernden zu einer Kollagenproduzierenden Zelle

Fettgewebe => Wachstum => Zellstress => Zytokine

Ausgewogenes Verhältnis der Synthese von Proteasen, Antiproteasen und Bindegewebsproteinen sichert Homöostase der EZM
Kollagenbindung des Integrinrezeptors aktiviert Synthese von MMps und TIMPS
TIMPS binden an MMPs kompetetiv zu Kollagen / Elastin
MMps binden und schneiden nur an hoch affinen Bindungsstellen des modifizierten Kollagens / Elastins (Modifiziertes Kollagen / Elastin durch Schädigung, Alterung)

Relativer Überschuss an Proteasen -> Verlust EZM => Zusätzliche Bildung von MMPs (Leukos, Tumorzellen) übersteigt Synthesekapazität an TIMPs + Kollagen, TIMPS können MMPs nicht mehr sättigen => MMPs schneiden wahllos auch an niedrigaffinen Bindungsstellen des Kollagens / Elastins
=> Sukzessiver EZM Abbau

Aktivierung Matrixproteasen erfolgt in Kaskade:
Pro Cathepsin B, L durch Cathepsin D zu Cathepsin B, L => Pro uPA -> uPA
uPA (Gehemmt durch PAI1,2): Plasmonogen -> Plasmin
Plasmin (gehemmt durch alpha 2 Antiplasmin + Makroglobulin): Pro MMPs -> MMPs
MMPs (gehemmt durch TIMP 1, 2, 3, alpha Makroglobulin) -> EZM Proteine (Kollagene)
Elastase / latente Neutrophilelastase (gehemmt durch alpha 1 Antitrypsin): Aktiviert MMPs, greift Elastin an

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21. Erklären, welche nicht invasiven diagnostischen Methoden für die frühzeitige Diagnose einer nichtentzündlichen Leberverfettung zur Verfügung steht

 

Fettleber: Akkumuliertes Fett in der Leber: Prävalenz 20-30%, bei BMI > 30 65-75%
NASH: Fett + Inflammation + Scarring: Prävalenz 2-3%, bei BMI > 30 15-20%
Cirrhose: Narbengewebe ersetzt Lebergewebe: Prävalenz <1%

Labor:
GPT, GOT oft niedrig (Gewebeuntergang), De Ritis Quotient (GOT / GOT) oft > 1 (Nekrose Typ), Abnahme von CHE + Albumin, Transferrinsättigung ia <50% (Ausnahme: Hämochromatose), Genetik: HFE (Hämochromatosescreening bei hohen Ferritinwerten)

Andere genetische Faktoren bei Zirrhose: mTTP, SOD2, TNF, TGFbeta, PNPLA3, Adiponectin
Nekrosemarker: GOT (Cytosol, Mitochondrien), GPT (nur Zytosol), GLDH (nur Mitochondrien)
Metabolische Insuffizienz: Cholinesterase (Plasmaprotein), Albumin, INR / Quick
Cholestase: AP, Gamma GT, Gesamtbilirubin, direktes / indirektes Bilirubin, Lipase

Sonographie

Verdacht: Anamnese (Alkohol, Ernährung, Medikamente, Völlegefühl / Druck im Oberbauch, DM, Gewicht)
Untersuchung: evtl Hepatomegalie

Blutuntersuchung: Gamma GT, GPT, GOT, Ferritin, Albumin, Gerinnung
Sonographie Oberbauch: Wichtigste Untersuchung: Deutlich heller (Dichteres Fettgewebe, stärkere Reflektion)

Notfalls: Leberbiopsie

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Metabolisches Syndrom

 

Lipidstoffwechsel – Genetik -> Inflammation
=> Erhöhte Fett + Kohlenhydratzufuhr, Metabolisches Syndrom, Familiär Kombinieret Hyperlipidämie
=> Lipidstoffwechselstörung: Dyslipidämische Trias: VLDL TG erhöht, sd LDL erhöht, HDL erniedrigt
Chronische Inflammation
=> Systemische Insulinresistenz, Arteriosklerose, Fettleber
=> Exogen / Genetik (Apo A5, ApoC3, LPL) => Fettstoffwechselproteine
LPL: VLDL -> IDL
LCAT: Nascnet HDL -> HDL
HL: LDL -> Small Dense LDL
ASP: Hemmt Adipozyten

=> Metabolisches Syndrom: Nüchtern BZ > 100, TG > 150, HDL < 40/50(M/F), RR > 130/85, Taillenumfang > 102/88(M/F)
Expansionsmodell: Surplus Nahrungsaufnahme -> TG Speicher steigt -> Speichergrenze überschritten (Critical visceral adipose tissue threshold)
=> Verstärkte Zytokinexpression => Insulinresistenz
Leptinbildung: Verringert Nahrungsaufnahme (leider Adaption im Gehirn)
=> Konzentration von Glucose und FFS muss in engen Grenzen konstant gehalten werden
Glucotoxizität + Lipotoxizität

Metabolisches Syndrom: Initial Angiogenesefaktoren, dennoch Hypoxie => Nekrosen => MCP1 induzierte Makrophagenaktivierung
=> Zytokinsekretion => Chronische Inflammation => Lipidakkumuation auch in Nicht Adypozyten
=> Proinflammatorische Lipide (FFA, oxLDL, lykierte Lipoproteine, Ceramide)
Zytokine, Adipokine + FFA => Insulinresistenz: Lokal -> Systemisch

Interaktion Adipozyt + Makrophagen

Zytokine (Proteine, die Zellwachstum und Differenzierung autokrin beeinflussen) vs Adipokrine (Zytokine, die nur von Adipozyten sezerniert werden)

Rekrutiertung von Makrophagen in WAT, Leber und Gefäßendothel

sd LDL (oxidiertes LDL) als Promotor der Atherogenese

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1. Auswirkungen von Gendefekten (zB Common Variable Immunodeficiency, CVID, Severe Combined Immunodeficiency, SCID) auf die Zusammensetzung und Funktion der Immunzellen herleiten

 

SCID: Kombinierte T- und B-Zell Immundefekte:
T- B+: zB Common gamma Chain, X linked => T Zellen, NK Zellen stark vermindert, Signaltransduktion von Zytokinen fehlt
=> Schwere Infekte (bakt. Opport. / virale)

T- B-: Rag1/2, Autosomal rezessiv => Schwere Infekte (bakt opport / viral)
Adenosindesaminase (ADA) Mangel, Autosomal rezessiv => T- und B- Zelldefekte aufgrund toxischer Metabolite => Skelettveränderungen, neurologische Symptome

Immundefekte mit vorherrschendem AK Mangel
A Gamma Globulinämie (Starke Reduktion aller Isotypen): Btk Gen => X Linked => Stark eingeschränkte B Zellreifung => Schwere bakterielle Infektionen
CVIDS: Starke Reduktion mindestens 2 Isotypen: ICOS, TACI, CD19, Autosomal rezessiv => Keine Gedächtnis B Zellen / B Lymphopenie => Bakterielle Infektionen
Hyper IgM Syndrom (Vermindertes IgG, normales / erhöhtes IgM), CD40, Autosomal rezessiv => B Zellen normal / erhöht, kein Isotypswitch => Bakterielle Infektionen

Kombinierte Immundefekte mit assoziierten / syndromalen Erkrankungen (WASP Gen -> Wiskott Aldrich Syndrom, Mikrodeletion 22q11.2 -> DiGeorge)
Störungen der Immunregulation (SH2D1A -> X Chromosomales lymphoproliferatives Syndrom, FoxP3 -> IPED = Immundysregulation, Polyendokrinopathie, Enteropathie, X Chromosomal)
Defekte der Phagozyten (GP91 Phox (Elektronentransport) => Defekt im Respiratory Burst, zB septische Granulomatose, IFN-gamma R2 -> Mendelian Susceptibility to Mycobacterial Disease)
Defekte der angeborenen Immunität (TLR3 -> TLR3 Defizienz)
Autoinflammation (Cryoporin -> CAPS (Muckle-Wells, CINCA, FCAS)
Komplementdefekte (MBL -> MBL Defekt, C1qA-C -> C1q Defizienz)
Phänokopien (TNFRSF6 -> Autoimmun lymphoproliferatives Syndrom ALPS, Autoantikörper gegen IFNg -> Immundefekt mit Beginn im Erwachsenenalter, Autoantikörper gegen GM-CSF -> ALveolarproteinose)

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2. Die Anwendungsmöglichkeiten einer durchflusszytometrsichen Analyse bei der Diagnostik von Immundefekten erläutern

 

Durchführung: EDTA Vollblut mit Antikörpergemische vermischen / vortexen, Inkubieren (15min dunkel), Vortexen, BD Lyse Fixierungslösung (Störfaktor Erythrozyten zerstören), Inkubieren, Hinzufügen PBS (Phosphatpuffer), Zentrifugieren 5 min bei 4° bei 300g, Überstand bis auf 50µl absaugen, Vortexen, 1ml PBS / FCS hinzufügen, Zentrifugieren, Überstand absaugen, Vortexen, 100µl PBS / FCS hinzugeben, Messen

=> AK mit Floureszenzfarbstoff (FITC, APC, PerCP) => Maschine, Durchfluss einzelner Zellen => Laser => Anregen Farbstoff => Floureszenz => Detektion => Verrechnung der Zellzahl

Warnzeichen erhöhter Infektanfälligkeit => Hinweis Immundefekt
Vier + Infektionen / Jahr, die mit AB behandlet wurden (Bronchitis, Otitis, Sinusitis, Pneumonie), Rezidivierende Infektionen / lange AB Therapie, 2+ schwere Bakterielle Infektionen (Osteomyelitis, Meningitis, Sepsis, Entzündung Unterhautgewebe), 2+ im Röntgen nachgewiesene Pneumonien in 3 Jahren, Infektion mit ungewöhnlicher Lokalisation / ungewöhnlicher Erreger, bekannter Immundefekt in Familie

Pathologische Infektanfälligkeit: ELVIS: Opp Erreger, ungewöhnliche Lokalisation, protrahierter Verlauf, Intensität schwerer Infektionen, Summe der Infektionen
Immunregulation: GARFIELD: Granulome, Autoimmunität, rez Fieber, ekzematöse Hauterkrankungen, Lymphoproliferation, chronische Darmerkrankung
Gewichtsverlust + Diarrhoe, Auffällige FA (Konsanguinität, Immundefekt, path Infektanfälligkeit), auffällige Laborbefunde

=> Mindestens ein Hinweis

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Diagnostik Immundefizienz



12 Warnzeichen für primäre Immudnefekte: Positive FA, 8+ eitrige Otitiden/a, 2+ schwere Sinusitiden/a, 2+ Pneumonien /a, AB > 2M ohne Effekt, Impfkomplikationen bei Lebendimpfungen (va BCG + Polio nach Sabin), Gedeihstörung im Säuglingsalter + - Diarrhoe, rez tiefe Haut / Organsbzesse, 2+ virale Infektionen (Meningitis, Osteomyelitis, septische Arthritis, Emphyem, Sepsis), Peristierende Candidainfektionen an Haut / Schleimhaut jenseits des 1. LJ, chronische Graft vs Host Reaktion (unklare Erytheme bei kleinen Säuglingen), Rez systemische Infektionen mit atypischen Mycobakterien

>8 Minorinfektionen (grippale Infekte, Tonsillitis, akute Gastroenteritis, akute Infekte der oberen Atemwege) / a bis zum Kleinkindalter +
Schweregrad teilweise schwer / Major Infektionen (Pneumonie, Sepsis, Osteomyelitis, septische Arthritis, Empyem, tiefe Viszeralabszesse), Verlauf chronisch + rezidivierend, Residuen, Rezidive mit selben Erregern, Opportunistische Infektionen

Diagnostisches Vorgehen bei Pat mit Verdacht auf Immundefekt:
Hinweis auf path Infektanfälligkeit => Ausschluss sekundärerer Immundefekte (Allergien (Rhinitis, Asthma), HIV Infektion, Chronische Erkrankungen (DM, Lungenerkrankungen, Tumor), Mangelzustände (Eisen, Vit D), Einnahme Immunsuppressiva
=> Ananmnese: FA + Stammbaum (Infektanfälligkeit, unklare Todesfälle, AIE, Tumore), Infektionsanamnese (Atemwegsinfekte (DD AK Mangelsyndrom, MBL Mangel), Herpes, Warzen (DD T- + NK Zelldefekte), Sepsis (DD Neutropenien, AK Mangelsyndrom), Abszesse (DD Phagozytendefekt), Erregeranamnese: Breites Spektrum (SCID), Bekapselte Bakterien (HIB, Pneumokokken => spez AK Mangelsyndrome), Staphylokokkus (DD CGD, HIES), Viren (DD T- und NK Zell Defekt), Mykoplasmen / intrazelluläre Bakterien (DD T- Zelldefekte, STAT1…)

Labor: IgG, A, M, IgG Subklassen (Elektrophorese), Spez AK, Differentialblutbild
Leukozytenzusammensetzung und -funktion (zB Durchflusszytometrie)

Durchflusszytometrie: Quantifizierung, Phänotypisierung (Aktivierungszustand), Monitorisierung (Therapie), Zellfunktion (Defekte)

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3. Pathologische Laborbefunde bei Immundefekten gegenüber vorgegebnen alters- und geschlechtsabhängigen Referenzbereichen abgrenzen

 

Labor:
Klinische Chemie / Serologie
Immunglobuline erhöht / erniedrigt
IgM (Hyper IgM Syndrom)
IgG (CVID; AK Mangelsyndrom)
IgG1
IgG2 (Infektionen mit bekapselten Erregern (Pneumokokken))
IgG3
IgG4 (Infektionen mit bekapselten Erregern (Pneumokokken)
IgA (selektiver IgA Mangel)
Entzündungsparameter (CRP)

Differentialblutbild:
Neutropenie (CVID)
Lymphozytopenie (SCID, CVID, Adenosindesaminase Mangel, DiGeorge, idiopathische CD4+ Lymphozytopenie)

Leukozytenzusammensetzung- + Funktion
T LZ: T Lymphozytopenie (CD4+ und oder CD8+), SCID, CVID, idiopathische CD4+ Lymphozytopenie, DiGeorge, FoxP3+ regulatorische T Zellen: IPEX
B LZ: B Lymphozytopenie (bei manchen CVIDs)
B Zellreifung (A Gammaglobulinämie)
B Zellaktivierung (IgM+, IgG+, IgA+ Gedächtnis B Zellen, zB Hyper IgM Syndrom, manche CVIDs)
NK LZ: Bestimmte SCID Formen
Granulozyten / Makrophagen: Phagozytose / Oxidativer Burst (CGD)

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4. Wesentliche Techniken () der Autoimmundiagnostik kennen und benennen

 

(indirekte Immunfloureszenz, Immunoblot, ELISA)

Indirekte Immunfloureszenz:
Objektträger mit Zellinie HEp-2 (Präsentiert über 95% aller menschlichen Proteine)
=> Fixiert, Lysierte Zellmembran
=> Serumprobe mit Autoantikörpern
=> Auftragen => Autoantikörper binden an entsprechende Strukturen
=> FITC markierter Antikörper gegen humanes Fc => Bindet Autoantikörper => Floureszenzsignal

=> Alternativ auf Gewebeschnitte (Leber, Magen, Niere) einer Maus bei Verdacht

Immunoblot / Western Blot: Nachweis von Proteinen durch Übertragen auf Trägermembran
Auftrennen Proteine im elektrischen Feld entlang ihrer Größe, Übertragen auf Membran => Proteinbanden auf Membran
=> primär Antikörper (Auto AK) -> Sekundär floureszenzmarkiert

ELISA: Nachweis bestimmter Moleküle in Körperflüssigkeiten
Teströhrchen / Mikrotitertestplatten mit AK gegen bestimmte Antigene
Probenzugabe => Antigen bindet spezifischen AK
Sekundärer floureszenz markierter AK

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5. Ausgewählte, wesentliche Parameter der rheumatologischen Autoimmundiagnostik () kennen und typische Krankheitsbilder des rheumatologischen Formenkreises (RA, Sklerodermie, SLE) zuordnen

 

(ANA, ENA, Anti ds DNA, Rheumafaktor, Anti citrullinierte Protein AK, Anti-Phospholipidantikörper)

ANA: Antinukleäre Antikörper (Floureszenz homogen Zellkern): ua ds DNA, ss DNA, Histon AK
bei: RA, Lupus Erythematodes (SLE, Medikamenten induziert)
auch: Autoimmunhepatitis, CREST, Dermatomyositis, MCTD, Primär biliäre Zirrhose, Progressive systemische Sklerose, Sjörgen Syndrom

ENA: Antinukleäre AK, die nicht DNA / Histone sind (nRNP, Sm, SSA, SSB, Scl70, Jo1, PCNA, Pm-Scl, Fibrallin, RNS Polymerase, NOR 90, Laminin, Zentromerpolypeptide)
(Autoantikörper gegen extrahierbare nukleäre Antigene)
=> Häufig bei Kollagenosen: Dermatomyositis, SLE, Polymyositis, Prog systemische Sklerose, Sharp Syndrom, Sklerodermie, Sjörgen Syndrom
SLE: Anti RO 20-60%, Anti La 15-40%, Anti Sm 10-30%, Anti U1 RNP 10%, Sm, SSA
Sklerodermie: Anti Scl70 50-70%

ds DNA AK: ANA, typischerweise bei SLE
Antigen ds DNA des Zellkerns, idR auch denaturierte ssDNA, Epitop innerhalb NS Kette, selten gegen Konfirmationsepitope der dsDNA
=> 90% bei SLE, Korrelation Krankheitsaktivität, renale Manifestationen

Rheumafaktor: AK gegen Fc menschlichen IgGs, IgM, IgA
bei RA (70%), SLE, Mischkollagenosen, Sjögren, Dermatomyositis, Sklerodermie, Sicca

CCP / ACPA (Anti Citrullinierte Protein AK): AK gegen cyklische citrullinierte Peptide
Synovialflüssigkeit: Argininreste von Proteinen durch PAD deiminiert => Citrullinierung
=> Hohe Sensitivität + Spezifität für RA, nahezu 100% => Schweregradeinteilung, Therapieplanung, Frühmarker

Antiphospholipid AK: AK bei Autoimmunerkrankungen gegen Phospholipide
=> Kollagenosen (SLE), Rheumatische Erkrankungen, Bösartige Tumore, Infektionen, NW
Antiphospholipidsyndrom
=> Thrombosen, Embolien